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TOPIRAMATO WINTHROP
Topiramato Winthrop 25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 25 mg di topiramato.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 28,405 mg di lattosio.
Topiramato Winthrop 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 50 mg di topiramato.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 56,810 mg di lattosio.
Topiramato Winthrop 100 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 100 mg di topiramato.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 113,62 mg di lattosio.
Topiramato Winthrop 200 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 200 mg di topiramato.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 227,24 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film rotonde, biconvesse con i margini smussati.
Topiramato Winthrop 25 mg compresse rivestite con film
Le compresse bianche hanno impresso TP su un lato e 25 sull’altro lato.
Topiramato Winthrop 50 mg compresse rivestite con film
Le compresse giallo chiaro hanno impresso TP su un lato e 50 sull’altro lato.
Topiramato Winthrop 100 mg compresse rivestite con film
Le compresse giallo scuro hanno impresso TP su un lato e 100 sull’altro lato.
Topiramato Winthrop 200 mg compresse rivestite con film
Le compresse rosse hanno impresso TP su un lato e 200 sull’altro lato.
Adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni: terapia aggiuntiva per pazienti epilettici con crisi tonico-cloniche parziali e/o generalizzate.
Adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 12 anni: monoterapia per pazienti epilettici con crisi tonico-cloniche parziali e/o generalizzate.
Adulti: trattamento di seconda linea nella profilassi dell’emicrania.
L’utilità del topiramato nel trattamento della fase acuta dell’emicrania non è stata studiata.
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Si raccomanda un raggiungimento graduale della dose efficace, per evitare effetti indesiderati dose-dipendenti.
Non è necessario monitorare i livelli plasmatici del topiramato per ottimizzarne il trattamento.
Quando viene interrotta la somministrazione di altri medicinali antiepilettici per sostituirli con un regime di trattamento con il solo topiramato, è necessario prendere in considerazione i possibili effetti sul controllo degli attacchi epilettici. Se la sicurezza del paziente non richiede una rapida interruzione degli altri trattamenti concomitanti contro l’epilessia, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento antiepilettico concomitante pari ad un terzo del dosaggio ogni due settimane.
Durante la sospensione dell’assunzione di principi attivi aventi attività di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicata, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della posologia del topiramato.
Per le dosi non praticabili con questo medicinale, sono disponibili altri dosaggi di questo stesso medicinale e altre forme farmaceutiche e altri prodotti.
Modo di somministrazione:
Le compresse non devono essere divise/rotte.
Il topiramato può essere somministrato durante i pasti o lontano dai pasti, con una quantità sufficiente di liquido.
Epilessia
Terapia aggiuntiva per l’epilessia:
Per gli adulti e gli adolescenti di età superiore ai 12 anni
Indicativamente, la posologia deve iniziare con una quantità di topiramato compresa fra 25 mg e 50 mg, da somministrarsi alla sera per una settimana. La dose giornaliera totale dovrà essere successivamente aumentata con incrementi di 25 mg - 50 mg, a intervalli settimanali o quindicinali, da suddividere in due somministrazioni. La dose deve essere controllata tramite monitoraggio clinico per eventuali adeguamenti.
La dose minima efficace somministrata negli studi clinici come terapia aggiuntiva è stata di 200 mg al giorno. Di conseguenza, questa è stata assunta come la dose minima efficace. La dose giornaliera usuale è compresa fra 200 mg e 400 mg, suddivisa in due somministrazioni. In alcuni pazienti, un buon controllo degli attacchi epilettici si ottiene con un’unica dose giornaliera. Alcuni pazienti potranno avere necessità di una dose giornaliera massima pari a 800 mg.
Bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni
La dose giornaliera totale di topiramato raccomandata come terapia aggiuntiva è compresa fra 5 e 9 mg/kg/giorno circa, suddivisa in due somministrazioni. La titolazione dovrà iniziare per la prima settimana con 25 mg ogni sera (o meno, ad es. 0,5-1 mg/kg/giorno). Il dosaggio dovrà essere aumentato, a intervalli di 1 o 2 settimane, con incrementi di circa 1 mg/kg/giorno (somministrati in due dosi), per ottenere una risposta clinica ottimale. La titolazione della dose si baserà sull’esito clinico.
Sono state studiate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg/giorno, generalmente ben tollerate.
Monoterapia
Per gli adulti e gli adolescenti di età superiore ai 12 anni
Indicativamente, la posologia deve iniziare con una quantità di topiramato di 25 mg, da somministrarsi alla sera per una settimana. La dose dovrà essere successivamente aumentata a intervalli di 1 o 2 settimane, con incrementi di 25 o 50 mg/giorno, suddivisi in due somministrazioni. Per il paziente che non tolleri questo regime di titolazione, dovranno essere considerati incrementi ridotti o più distanziati nel tempo. La dose deve essere controllata tramite monitoraggio clinico per eventuali adeguamenti.
La dose terapeutica inizialmente raccomandata per gli adulti in caso di trattamento con il solo topiramato è di 100 mg/giorno, e la dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg.
Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli individui adulti, anziani compresi, in assenza di disturbi renali pre-esistenti (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi per l’emicrania negli adulti
La titolazione dovrà iniziare con 25 mg, da somministrarsi alla sera per una settimana. La dose dovrà essere successivamente aumentata con incrementi di 25 mg/giorno, somministrati a intervalli di 1 settimana. Per il paziente che non tolleri questo regime di titolazione, dovranno essere considerati intervalli più lunghi fra i singoli adeguamenti della dose.
La dose giornaliera totale di topiramato raccomandata per il trattamento profilattico dell’emicrania è di 100 mg/giorno, suddivisa in due somministrazioni. Dosi maggiori non hanno comportato un aumento dei benefici. Alcuni pazienti potranno ricevere benefici con una dose giornaliera totale di 50 mg/giorno. La dose e il suo adeguamento dovranno essere guidati dall’esito clinico.
Ulteriori informazioni
Pazienti con funzionalità epatica e/o renale alterata
Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente (clearance della creatinina di 30-69 ml/min) e gravemente (clearance della creatinina <30 ml/min) alterata, si raccomanda di iniziare con una dose giornaliera dimezzata rispetto a quella usuale, e di aumentare la dose con incrementi ridotti e a velocità minore del normale. Come accade con tutti i pazienti, il programma di regolazione della dose deve essere controllato tramite monitoraggio clinico, tenendo presente che, nei pazienti con funzionalità renale alterata, potrebbe essere necessario più tempo prima di raggiungere lo stato stazionario in seguito a una variazione della dose. Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, potranno essere necessari dai 10 ai 15 giorni prima di raggiungere la concentrazione allo stato stazionario, rispetto ai 4-8 giorni necessari per i pazienti con funzionalità renale normale.
Il topiramato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica alterata, perchè questa condizione può ridurne l’escrezione.
Pazienti in emodialisi:
Poichè attraverso l’emodialisi una parte di topiramato viene secreta nel plasma, nei giorni dell’emodialisi dovrà essere somministrata una dose aggiuntiva di topiramato pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose aggiuntiva deve essere suddivisa in due dosi all’inizio e alla fine della procedura di emodialisi. La dose aggiuntiva potrà variare in base al tipo di dialisi e al tipo di attrezzatura utilizzata. Come avviene con gli altri pazienti, la regolazione della dose viene effettuata sulla base del risultato clinico (ad esempio, controllo degli attacchi epilettici, assenza di effetti indesiderati).
Interruzione
I medicinali antiepilettici, incluso il topiramato, devono essere sospesi gradualmente, in maniera tale da ridurre al minimo la possibilità di una maggiore frequenza degli attacchi epilettici. Negli studi clinici, le dosi sono state ridotte di 50 - 100 mg/giorno a intervalli settimanali.
Ipersensibilità al topiramato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Profilassi per il trattamento dell’emicrania: gravidanza e donne potenzialmente in età fertile se non viene usato un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).
Alterazione della funzionalità renale
La via di eliminazione principale del topiramato e dei suoi metaboliti è attraverso i reni. Particolare attenzione deve essere riservata ai pazienti con alterazione moderata o grave della funzionalità renale. In seguito a un’eliminazione ridotta potrà verificarsi un accumulo del principio attivo, e potrà essere necessario un tempo maggiore prima di ottenere lo stato stazionario. La regolazione della dose dovrà essere effettuata in maniera più graduale del solito (vedere paragrafo 4.2).
Idratazione
Un’idratazione adeguata è importante durante la somministrazione del topiramato. L’idratazione riduce infatti il rischio di calcoli renali (vedere in seguito). Il trattamento con topiramato può ridurre la sudorazione, soprattutto nei bambini. Attività quali l’esercizio fisico o l’esposizione alle alte temperature durante l’uso di topiramato possono aumentare il rischio di effetti indesiderati associati al calore (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi
Il farmaco associato a un maggiore rischio di formazione di calcoli renali e segni e sintomi ad essi associati, quali coliche renali e dolori renali o della parte bassa della schiena, specialmente nei pazienti predisposti alla nefrolitiasi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono la formazione pregressa di calcoli, un’anamnesi familiare di nefrolitiasi e l’ipercalciuria. Nessuno di questi fattori può preludere in maniera certa alla formazione di calcoli durante il trattamento con topiramato. Il topiramato, quando utilizzato in maniera concomitante con altri agenti che predispongono alla nefrolitiasi (acetazolammide, triamterene e vitamina C > 2 g/giorno), può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante la somministrazione del topiramato, le sostanze come quelle appena citate e i regimi dietetici chetogeni devono essere evitati, perchè questi fattori possono creare un ambiente fisiologico favorevole alla formazione di calcoli renali.
Funzionalità epatica alterata
Il topiramato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica alterata, perchè questa condizione può ridurre la clearance del topiramato.
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Il glaucoma secondario ad angolo chiuso e la miopia acuta sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto topiramato (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento comprende l’interruzione del topiramato il più rapidamente possibile, su parere del medico, oltre a misure appropriate volte a ridurre la pressione intraoculare.
Acidosi metabolica
Al trattamento con topiramato è associata l’acidosi metabolica ipercloremica (cioè diminuzione dei livelli di bicarbonato nel siero al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione del bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In generale, la riduzione del bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se esso può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Questo tipo di riduzione si verifica frequentemente, ma è normalmente di entità ridotta o moderata (con diminuzione media di 4 mmol/l rispetto a una dose di 100 mg/giorno o più negli adulti e 6 mg/kg/giorno circa nei bambini). In rare occasioni, alcuni pazienti hanno subito riduzioni dei valori inferiori a 10 mmol/l. Condizioni o trattamenti che predispongono all’acidosi (quali malattie renali, disturbi respiratori gravi, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, diete chetogene o certi principi attivi) potranno peggiorare gli effetti di riduzione del bicarbonato già indotti dal topiramato.
L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
Nei bambini, un’acidosi metabolica cronica può tradursi in osteomalacia (rachitismo) e può ridurre il tasso di crescita. L’effetto del topiramato sulla crescita e i postumi a carico delle ossa non sono stati studiati in maniera sistematica né nei bambini né negli adulti.
Si raccomanda di misurare i livelli di bicarbonato nel siero durante il trattamento con topiramato, in particolare nei pazienti con condizioni o trattamenti che predispongono all’acidosi metabolica. Se l’acidosi metabolica si sviluppa e persiste, dovrà essere considerata una riduzione della dose di topiramato o la sua interruzione (con una graduale riduzione della dose).
Cambiamenti d’umore/depressione
Durante il trattamento con topiramato è stato osservato un aumento dell’incidenza dei cambiamenti d’umore e della depressione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per identificare e analizzare eventuali segni di depressione e, se necessario, per ricevere un adeguato trattamento.
Suicidio/ideazione suicida o peggioramento del quadro clinico
Nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidari . Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con topiramato.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Profilassi per l’emicrania negli adulti
I pazienti che si stanno sottoponendo a trattamenti prolungati con topiramato per la profilassi dell’emicrania devono pesarsi regolarmente e monitorare le proprie eventuali perdite di peso. Se si verificano perdite di peso clinicamente significative, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Perdita di peso
Nei pazienti che subiscono perdite di peso durante il trattamento deve essere considerata una assunzione supplementare di alimenti.
Lattosio
Questo medicinale contiene, tra i propri eccipienti, il lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Il contenitore contiene essiccante che non deve essere ingerito.
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Effetto del topiramato su altri medicinali antiepilettici
La combinazione del topiramato con carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone o lamotrigina non ha alcun effetto, o ha solo un effetto limitato, sulle concentrazioni plasmatiche di topiramato allo stato stazionario. In singoli pazienti, il trattamento con topiramato e fenitoina può avere come conseguenza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto, nei pazienti con sintomi di tossicità da fenitoina devono essere monitorate le concentrazioni plasmatiche di fenitoina .
Effetti di altri medicinali antiepilettici sul topiramato
Durante il trattamento concomitante con fenitoina o carbamazepina, la concentrazione plasmatica di topiramato diminuisce, probabilmente per via dell’induzione metabolica. L’aggiunta di fenitoina o carbamazepina al trattamento con topiramato, o la loro eliminazione dal trattamento, potrà richiedere un adeguamento della dose di topiramato. La dose dovrà essere regolata per definire l’effetto clinico.
L’aggiunta o l’eliminazione dell’acido valproico o della lamotrigina non comporta variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica del topiramato. Raramente sono stati riportati casi di encefalopatia, con o senza iperammoniemia, nei pazienti trattati con topiramato con assunzione concomitante di valproato o di un altro medicinale antiepilettico.
Interazioni con altri medicinali
Digossina: l’AUC (l’area sotto la curva) per una dose singola di digossina diminuisce del 12% in caso di somministrazione concomitante di topiramato. Se un paziente viene trattato simultaneamente con digossina e topiramato, i livelli di digossina nel siero devono essere monitorati attentamente. I livelli di digossina nel siero devono essere monitorati anche dopo l’interruzione del trattamento con topiramato.
Contraccettivi: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, il trattamento con il solo topiramato ad una dose compresa fra 50 mg/giorno e 200 mg/giorno non ha avuto effetti sull’esposizione (AUC) ai contraccettivi orali combinati (contenenti 1 mg di noretisterone più 35 mcg di etinilestradiolo). Tuttavia, in un altro studio, l’esposizione all’etinilestradiolo diminuiva in maniera significativa con dosi di topiramato di 200, 400 e 800 mg/giorno (rispettivamente del 18%, 21% e 30%), se somministrato come trattamento aggiuntivo nei pazienti trattati con acido valproico, mentre l’esposizione al noretisterone non veniva influenzata. La rilevanza clinica delle variazioni osservate non è nota. È bene considerare il rischio di una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi anche in assenza di metrorragia e l’aumento di emorragie intermestruali nelle pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeni in concomitanza con topiramato.
Alle pazienti che assumono contraccettivi orali deve essere chiesto di riferire eventuali variazioni del ciclo mestruale. Alle pazienti che assumono contraccettivi orali contenenti estrogeni deve essere consigliato di utilizzare un metodo di contraccezione alternativo di tipo non ormonale.
Idroclorotiazide (HCT): l’HCT aumenta l’esposizione al topiramato del 30% circa. L’importanza clinica di questa variazione non è nota; tuttavia, l’aggiunta di HCT al trattamento con topiramato può rendere necessario un adeguamento della dose di quest’ultimo. Il profilo farmacocinetico dell’HCT non è influenzato in maniera significativa dalla somministrazione concomitante del topiramato. Risultati clinici di laboratorio hanno dimostrato una riduzione del potassio sierico in seguito alla somministrazione di topiramato o HCT, che era maggiore se l’HCT e il topiramato venivano somministrati congiuntamente.
I livelli di litio nel siero dovranno essere controllati se la sua somministrazione avviene in concomitanza al topiramato; questo perchè, a seconda della dose di topiramato, i livelli sierici di litio potrebbero ridursi o aumentare.
Studi di interazione farmacocinetica in pazienti con diabete mellito di tipo II hanno dimostrato una riduzione del 25% dell’AUC della glibenclamide dopo l’aggiunta di topiramato (150 mg/giorno) al trattamento con glibenclamide (5 mg/giorno). Anche l’esposizione sistemica ai metaboliti attivi della glibenclamide veniva ridotta. Il profilo farmacocinetico del topiramato allo stato stazionario non risultava alterato. Se il topiramato viene aggiunto ad un trattamento con glibenclamide o, viceversa, la glibenclamide viene aggiunta ad una terapia in corso con solo topiramato, deve essere eseguito un attento monitoraggio, per assicurare un adeguato controllo dei livelli del diabete mellito.
Studi di interazione farmacocinetica hanno indicato che il topiramato influenza il profilo farmacocinetico della flunarizina e del diltiazem, oltre al profilo farmacocinetico dei metaboliti del diltiazem. Il diltiazem aumenta i livelli plasmatici del topiramato.
Metformina: uno studio sulle interazioni farmacologiche eseguito su volontari sani ha valutato il profilo farmacocinetico nel plasma allo stato stazionario della metformina, somministrata da sola e con topiramato (metformina: 500 mg, due volte al giorno; topiramato: 100 mg, due volte al giorno). Il risultato di questo studio indicava che i valori medi di Cmax e AUC 0-12h della metformina aumentavano rispettivamente del 18% e del 25%, mentre il valore CL/F medio diminuiva del 20% quando la metformina veniva somministrata in concomitanza al topiramato. La rilevanza clinica dell’effetto del topiramato sul profilo farmacocinetico della metformina non è chiaro. La clearance orale del topiramato pare ridursi in caso di somministrazione concomitante di metformina. Il grado di variazione della clearance non è noto. La rilevanza clinica dell’effetto della metformina sul profilo farmacocinetico del topiramato non è chiaro. Quando il topiramato viene aggiunto o eliminato da un trattamento con metformina, bisognerà prestare la massima attenzione al monitoraggio del paziente per assicurarne un adeguato controllo del diabete.
Interazioni con alcol o sostanze deprimenti il SNC: gli effetti sul sistema nervoso centrale potranno aumentare in caso di assunzione concomitante di alcolici. Si raccomanda di non utilizzare il topiramato in associazione ad alcolici o ad altre sostanze deprimenti il SNC.
Pioglitazone: il profilo farmacocinetico allo stato stazionario del topiramato non è risultato significativamente influenzato dall’assunzione concomitante di pioglitazone. Il topiramato produce una riduzione del 15% dell’esposizione al pioglitazone e una riduzione rispettivamente del 16% e del 60% dell’esposizione ai metaboliti attivi (ma meno potenti) idrossi e cheto del pioglitazone. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Quando il topiramato viene aggiunto al trattamento con pioglitazone o il pioglitazone viene aggiunto o eliminato dal trattamento con topiramato, si dovrà prestare la massima attenzione al monitoraggio del paziente per assicurare un controllo adeguato del diabete.
Altri studi farmacocinetici sulle interazioni farmacologiche: il topiramato non modifica l’esposizione alla amitriptilina. Tuttavia, il topiramato aumenta del 20% l’esposizione al metabolita attivo dell’amitriptilina, la nortriptilina. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
Il topiramato non modifica l’esposizione all’aloperidolo. Tuttavia, esso aumenta del 31% l’esposizione al metabolita attivo ridotto dell’aloperidolo. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene.
Il topiramato non influenza il profilo farmacocinetico del sumatriptan (orale o sottocutaneo).
Possibili interazioni non studiate
Il topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può influenzare altre sostanze attive metabolizzate attraverso questo enzima, quali diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil e omeprazolo. Tuttavia, questo aspetto non è stato studiato.
L’ingestione simultanea di inibitori dell’anidrasi carbonica (quali sultiame, zonisamide) e topiramato non è stata studiata nelle sperimentazioni cliniche. La combinazione di questi principi attivi potrebbe aumentare gli effetti indesiderati dovuti all’inibizione dell’anidrasi carbonica.
Gravidanza
In seguito all’uso di alcuni medicinali antiepilettici durante il primo trimestre di gravidanza è stato osservato un aumento della frequenza di malformazioni (malformazioni craniofacciali e malformazioni delle estremità distali e insufficienza cardiaca).
Il trattamento concomitante sembra aumentare il rischio di malformazioni; di conseguenza è importante somministrare il trattamento in monoterapia quando possibile.
È stato dimostrato che il topiramato ha effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.
Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. Alle donne in età fertile va raccomandata l’adozione di un metodo adeguato di contraccezione.
La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una paziente pianifica una gravidanza.
La brusca sospensione della terapia antiepilettica deve essere evitata per il pericolo di una ripresa degli attacchi epilettici che potrebbe avere serie conseguenze sia per la madre che per il bambino.
Indicazione nel trattamento dell’epilessia
Non ci sono studi sull’uso del topiramato in gravidanza. Comunque, il topiramato deve essere usato in gravidanza solo se il possibile beneficio supera il potenziale rischio per il feto.
Dall’esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di ipospadia nei bambini di sesso maschile esposti durante la gravidanza al topiramato, anche in associazione con altri farmaci antiepilettici; tuttavia, non è stata definita una correlazione causale diretta con il topiramato.
Tuttavia, se la profilassi degli attacchi epilettici è influenzata o interrotta, questo potrebbe determinare un consistente rischio sia per la madre che per il feto, probabilmente più grave che non il rischio di malformazioni. Di conseguenza, un antiepilettico può essere prescritto durante la gravidanza solo tenendo in considerazione quanto sopra riportato.
Indicazione nella profilassi dell’emicrania
Profilassi dell’emicrania: durante la gravidanza, l’insorgenza di attacchi epilettici costituisce un rischio notevole sia per la madre che per il feto. La prevenzione degli attacchi epilettici con topiramato, dato che il medicinale è somministrato secondo corretta indicazione, sopperisce al rischio di malformazioni. Invece, la prevenzione degli attacchi di emicrania non compensa tale rischio. Di conseguenza, il topiramato per l’indicazione della profilassi dell’emicrania è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente in età fertile se non viene usato un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Il topiramato è escreto nel latte materno. In casi isolati è stato osservato che il rapporto tra plasma e latte è di 1:1. Di consequenza, l’importanza dell’allattamento deve essere considerata tenendo conto dell’importanza del medicinale per la madre. Il topiramato non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
Il topiramato ha una grande influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri, disturbi visivi e altri sintomi analoghi. Questi effetti indesiderati potrebbero essere potenzialmente pericolosi nei pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, soprattutto sino a quando non sia stata stabilita la risposta individuale al farmaco.
Il profilo degli effetti indesiderati del topiramato si basa sui dati degli studi clinici effettuati che hanno coinvolto 1800 pazienti.
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1000, <1/100)
Raro (≥1/10.000, <1/1000)
| Sistemi, apparati | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Capogiri, affaticamento, sonnolenza, nervosismo, cefalea, nausea | Dolore scheletrico, reazioni allergiche, insonnia | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Perdita di peso | Acidosi metabolica | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia, emorragia nasale, porpora, leucopenia, trombocitopenia | | Neutropenia |
| Disturbi psichiatrici | Difficoltà a ricordare, anoressia, confusione e rallentamento psicomotorio, depressione, scarsa capacità di concentrazione, ansietà | Apatia, astenia, euforia, labilità emotiva, agitazione, problemi cognitivi, riduzione della libido, aggressività, psicosi o sintomi psicotici | Allucinazioni, disturbi della personalità, pensieri suicidi, tentativi suicidi | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | | Costipazione, dolore addominale | Diarrea, vomito e secchezza della bocca | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Perdita di capelli | Follicolite e prurito | |
| Patologie renali e urinarie | | Incontinenza urinaria, nefrolitiasi | | |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, parestesia, disordini del linguaggio, afasia | Tremore, coordinazione anomala, portamento anomalo, nistagmo, alterazione del gusto | Ipocinesia, letargia | |
| Patologie epatobiliari | | | | Livelli degli enzimi epatici aumentati |
| Patologie dell’occhio | Visione doppia, visione anomala | | | Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso, dolore agli occhi |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Disturbi mestruali, impotenza | | |
Nei pazienti trattati con topiramato come terapia concomitante, è stato riportato, su base annuale, 1 caso di trombocitopenia su 100 pazienti. Tra questi, la maggioranza erano stati trattati per più di 6 mesi e presentavano più di un fattore di rischio. Non è stato possibile stabilire una relazione causale con il topiramato.
Dato che il topiramato è stato somministrato più frequentemente in concomitanza con altri antiepilettici, è difficile stabilire quali medicinali, se ci sono, sono associati alla comparsa degli efffetti indesiderati.
Dal punto di vista qualitativo, il tipo di effetti indesiderati osservati negli studi clinici con il trattamento in monoterapia è stato generalmente simile a quello osservato durante gli studi clinici con trattamenti concomitanti. Con l’eccezione della parestesia e dell’affaticamento, questi effetti indesiderati sono stati riscontrati con una frequenza simile o più bassa negli studi clinici con trattamenti in monoterapia. Negli studi clinici in doppio cieco, gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti che si verificavano con una frequenza maggiore o uguale al 10% nei pazienti adulti trattati con topiramato includevano: parestesia, cefalea, affaticamento, capogiri, sonnolenza, perdita di peso, nausea e anoressia.
Da quando è presente sul mercato, in pazienti in trattamento con topiramato (inclusi i pazienti senza una storia di epilessia) sono stati riscontrati alcuni casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici, acidosi metabolica e casi isolati di epatite e di insufficienza epatica, in aggiunta a capogiri in seguito alla sospensione del topiramato. I risultati degli studi clinici indicano che il topiramato è stato associato ad una riduzione media del 4 mmol/l dei livelli sierici di bicarbonato (vedere paragrafo 4.4). In seguito all’uso di topiramato sono stati riscontrati casi rari di oligoidrosi con correlati sintomi di febbre e senso di soffocamento. La maggioranza di questi casi si è verificata nei bambini. Gli effetti indesiderati correlati al suicidio sono stati riscontrati con frequenza non comune (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riscontrati casi isolati di presenza di bolle sulla cute e reazioni a carico delle mucose (comprendenti eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica). La maggioranza di questi casi si è verificata in pazienti che assumevano anche altri medicinali associati alla comparsa di bolle cutanee e reazioni a carico delle mucose.
In pazienti trattati con topiramato, raramente sono stati riscontrati casi di miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.4). I sintomi includono l’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva e/o dolore agli occhi, normalmente entro un mese dopo l’inizio del trattamento con topiramato. Sia i pazienti in età pediatrica che gli adulti sono stati interessati da questo effetto indesiderato.
In seguito alla commercializzazione, sono stati riscontrati casi molto rari di cecità transitoria. Tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con il trattamento.
In studi clinici in doppio cieco sull’emicrania, l’incidenza degli effetti indesiderati dose-dipendenti è stata, in genere, più bassa di quella osservata negli studi clinici sull’epilessia in quanto le dosi utilizzate erano inferiori.
Bambini di 6 anni o di età superiore
In aggiunta agli effetti indesiderati sopra riportati, negli studi clinici sui bambini di 6 anni di età o di età superiore sono stati riscontrati i seguenti effetti indesiderati: ipercinesia, comportamento anomalo, ipersalivazione.
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Segni e sintomi
Sono stati riportati casi di sovradosaggio da topiramato. I segni e i sintomi compredevano cefalea, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, deficit delle capacità mentali, letargia, coordinazione anomala, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiri, depressione e convulsioni.
Le conseguenze cliniche non si presentavano gravi nella maggior parte dei casi, ma sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio contemporaneo con più farmaci, incluso il topiramato.
Il sovradosaggio da topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4) e ipokaliemia.
Un paziente che aveva ingerito una dose di topiramato stimata tra i 96 ed i 110 g è stato ricoverato in stato di coma, durato per 20 - 24 ore, seguito da completo recupero dopo 3-4 giorni.
Trattamento
Il trattamento deve essere di supporto. Il principio attivo non assorbito deve essere eliminato dal tratto gastrointestinale attraverso lavanda gastrica o carbone attivo, se è considerato necessario da un punto di vista clinico. È stato dimostrato che l’emodialisi è un metodo efficace per eliminare il topiramato dall’organismo. Il paziente deve essere ben idratato.
Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici, preparazioni antiemicrania.
Codice ATC: N03AX11
Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. Sono state identificate tre proprietà farmacologiche del topiramato che possono contribuire all’attività anticonvulsivante del farmaco.
Il topiramato riduce la frequenza alla quale si generano i potenziali d’azione quando i neuroni sono sottoposti a depolarizzazione protratta; ciò è indicativo di un blocco dipendente dallo stato dei canali del sodio sensibili alle variazioni di potenziale.
Il topiramato potenzia notevolmente l’attività del GABA su alcuni recettori GABA-ergici. Il topiramato antagonizza debolmente l’attività eccitatoria del glutammato nel sottotipo kainato/AMPA dei recettori del glutammato ma non ha effetto apparente sull’attività dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo di recettori NMDA.
Inoltre, il topiramato inibisce alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Si ritiene che questo effetto non sia un componente significativo dell’attività antiepilettica del topiramato.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata dimostrata mediante due studi clinici paralleli multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I risultati raggruppati degli studi clinici eseguiti con le dosi di topiramato di 50 (N = 233), 100 (N = 244) e 200 mg/giorno (N = 228) indicavano una percentuale media di riduzione nell’endpoint primario per l’efficacia, la frequenza media dei periodi mensili di emicrania, rispettivamente del 35%, 51% e 49%, in confronto al 21% nel gruppo trattato con placebo (N = 229). Le dosi di topiramato di 100 e 200 mg/giorno sono risultate statisticamente superiori al placebo, invece la dose di 50 mg/giorno non è stata significativamente differente dal placebo.
Tra i pazienti trattati con 100 mg di topiramato/giorno, il 27% raggiungeva almeno il 75% di riduzione nella frequenza dell’emicrania (placebo 11%) e il 52% una riduzione almeno del 50% (placebo 23%).
In un terzo studio a gruppi paralleli, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco è stato dimostrato che la frequenza mensile dell’emicrania (endpoint primario) diminuisce dello -0,8 periodi/mese quando paragonata ai valori basali del placebo. La riduzione era di -1,6 periodi/mese con 100 mg/giorno di topiramato e di -1,1 periodi/mese con 200 mg di topiramato/giorno. Queste differenze non sono risultate statisticamente significative.
In uno studio clinico supplementare, basato sull’analisi dell’efficacia primaria, non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra la dose usuale di 200 mg di topiramato e di placebo (modifica della frequenza mensile dei periodi di emicrania rispetto al livello iniziale).
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Assorbimento
Il topiramato è rapidamente assorbito. In seguito all’ingestione orale di 400 mg, la Cmax è raggiunta approssimativamente dopo 2 ore. Il topiramato ha una farmacocinetica lineare con un incremento dose-dependente delle concentrazioni plasmatiche ento l’intervallo testato delle dosi di 200 - 800 mg/giorno.
Non ci sono dati disponibili relativi alla somministrazione endovenosa. Sulla base del recupero della radiottività dalle urine, l’assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato con 14C è stato almeno dell’81%. Sulla base dei dati ottenuti dalle urine, è possibile stimare che la biodisponibilità sia approssimativamente del 50%. Il cibo non ha effetti clinici significativi sul topiramato. La variabilità nella cinetica è del 25 - 35%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) nei volontari sani, rilevata in seguito a dosi ripetute di 100 mg due volte al giorno, era approssimativamente di 7 mg/ml.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione era 0,55 - 0,8 l/kg. Il volume di distribuzione è influenzato dal sesso, in quanto il volume di distribuzione nelle donne è approssimativamente il 50% di quello degli uomini. Il topiramato si lega agli eritrociti, ma il legame è molto probabilmente saturato a 3 - 10 mg/ml. La frequenza del legame alle proteine plasmatiche 13 - 17%. Non ci sono dati disponibili relativi alla distribuzione nel liquido cerebrospinale.
Metabolismo
Nei volontari sani il topiramato è moderatamente metabolizzato (approssimativamente il 20%). In seguito alla somministrazione simultanea degli antiepilettici con un noto effetto inducente enzimatico, il metabolismo può aumentare fino al 50%. Nell’uomo sono stati isolati sei metaboliti, caratterizzati ed identificati nel plasma, urine e feci.
Eliminazione
La clearance renale è approssimativamente di 18 ml/min. Questo è molto meno dell’atteso, ed indica un riassorbimento tubulare del topiramato. In generale, la clearance plasmatica è approssimativamente di 20 - 30 ml/min in seguito a somministrazione orale. La via principale di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti sono i reni.
In seguito alla somministrazione ripetuta di 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, l’emivita media è approssimativamente di 21 ore. I pazienti con una funzione renale normale possono impiegare 4 - 8 giorni per raggiungere lo stato stazionario, viceversa i pazienti con una insufficienza renale da moderata a severa possono richiedere 10 - 15 giorni di trattamento. Le clearance plasmatica e renale del topiramato sono diminuite nei pazienti con funzionalità renale alterata.
Speciali gruppi di pazienti
Insufficienza renale
Rispetto alla funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 70 ml/min), la clearance del topiramato era inferiore del 42% nei pazienti con moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 30 - 69 ml/min) e inferiore del 54% nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). In alcuni pazienti con grave insufficienza renale, la riduzione della clearance potrebbe essere maggiore. In generale, ai pazienti con insufficienza renale moderata o grave si raccomanda metà della dose abituale giornaliera.
Insufficienza epatica
La clearance plasmatica del topiramato è ridotta del 20 - 30% nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Negli studi di tossicità generale, la tossicità indotta dal topiramato è stata caratterizzata e gli organi bersaglio sono stati stomaco, reni, vescica e sangue (anemia). La tossicità è stata rilevata in casi di esposizione sistemica di animali a livelli inferiori a quelli attesi nei pazienti che ricevevano il trattamento raccomandato. La significatività clinica di questi rilievi non è nota, ma essi non possono essere scartati.
Gli studi di tossicità riproduttiva hanno evidenziato che il topiramato è teratogeno nelle specie studiate (topi, ratti e conigli), a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli attesi nei pazienti che ricevono il trattamento raccomandato. Il rischio negli uomini non è noto, ma non può essere scartato.
In vitro è stata dimostrata l’inibizione moderata di un canale del potassio rapido , questo suggerisce un potenziale rischio di un QT prolungato ad alte dosi in presenza di altri fattori aritmogenici.
Nucleo della compressa:
• Lattosio monoidrato
• Amido pregelatinizzato (per es. amido di patata)
• Cellulosa microcristallina
• Croscarmellosa sodica
• Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
25 mg:
• Ipromellosa
• Titanio diossido (E171)
• Macrogol 6000
50 mg:
• Opadry giallo 03F52057 (ipromellosa, macrogol 8000, titanio diossido E171, ferro ossido giallo E172)
100 mg:
• Opadry giallo 03F52056 (ipromellosa, macrogol 8000, titanio diossido E171, ferro ossido giallo E172)
200 mg:
• Opadry rosa 03F54045 (ipromellosa, macrogol 8000, titanio diossido E171, ferro ossido rosso E172)
Non pertinente.
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Tenere il contenitore ben chiuso.
Topiramato Winthrop compresse rivestite con film sono disponibili in blister aluminio/aluminio in confezioni da 14, 20, 28, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film o in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) fornito in astucci di cartone in confezioni da 14, 60, 200 compresse rivestite con film.
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Determinazione n. 1401 del 19 ottobre 2009 - Supplemento ordinario n. 205 alla Gazzetta Ufficiale n. 262 del 10 novembre 2009
Settembre 2009