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TOPOTECAN ACTAVIS 4 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni flaconcino contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato).
Dopo la ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan.
Eccipiente: ogni flaconcino contiene 2,07 mg di sodio (0,09 mmol).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere liofilizzata gialla.
Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC) recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).
Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).
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Modo di somministrazione
L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).
Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).
Posologia
Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.
Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili pari a ≥ 1,5 x 109 /l, una conta delle piastrine pari a ≥ 100 x 109 /l e un livello di emoglobina di ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).
Carcinoma del polmone a piccole cellule
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m²di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo.
Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 109/l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109/l, e il tasso di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).
La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G-CSF) o la riduzione del dosaggio per mantenere la conta dei neutrofili.
Se si opta per la riduzione del dosaggio in pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/die fino a raggiungere la dose di 1,25 mg/m²/die (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m²/die, se necessario).
Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l.
Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m², sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.
Carcinoma della cervice uterina
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m²/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m²/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia.
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non sia superiore o uguale a 1,5 x 109/l, la conta delle piastrine non sia superiore o uguale a 100 x 109/l e il valore di emoglobina non sia superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione se necessaria).
La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G-CSF) o la riduzione del dosaggio per mantenere la conta dei neutrofili.
Se si opta per la riduzione del dosaggio in pazienti che presentano una grave neutropenia (conta neutrofili minore di 0,5 x 109/l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta del 20% a 0,60 mg/m²/die per i cicli successivi (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m²/die, se necessario).
Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l.
Posologia in pazienti con compromissione della funzione renale
Monoterapia (carcinoma del polmone a piccole cellule)
Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m²/die per cinque giorni consecutivi.
Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina)
Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino.
Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.
Popolazione pediatrica
A causa della limitata esperienza nei bambini, non può essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di bambini con Topotecan Actavis (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Topotecan è controindicato nei pazienti che:
- abbiano una storia di grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- stiano allattando (vedere paragrafo 4.6)
- presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine ≤ 100 x 109/l.
La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).
In comune con altri medicinali citotossici, il topotecan può causare grave mielosoppressione.
Nei pazienti trattati con topotecan è stata riportata mielosoppressione che porta a sepsi, la quale è potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8).
La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.
Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).
I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di (ILD) (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.
Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente, quando viene prescritto topotecan ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.
Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS >1) presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
È importante valutare il performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un performance status 3.
Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti.
In un numero limitato di pazienti con compromissione della funzione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stata somministrato topotecan per via endovenosa la dose di 1,5 mg/m²per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.
Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, è quindi essenzialmente “privo di sodio”.
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Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.
Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, è richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.
Quando topotecan (0,75 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m²/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12%, n=9) e della Cmax (23%, n=11) al giorno 5. È improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner è trattato con topotecan.
Donne potenzialmente fertili
Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne che potenzialmente possono avere una gravidanza, di evitare la gravidanza stessa durante la terapia con topotecan.
Gravidanza
Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.
Fertilità
Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.
Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.
Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan.
È necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.
I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.
Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), inclusi i casi isolati e non noti (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comuni: | Neutropenia febbrile |
| Neutropenia (vedere Patologie gastrointestinali sotto) |
| Trombocitopenia |
| Anemia |
| Leucopenia |
| Comuni: | Pancitopenia |
| Non noti: | Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Rari: | Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali) |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comuni: | Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi) |
| Costipazione |
| Dolore addominale¹ |
| Mucosite |
| ¹È stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4). |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comuni: | Alopecia |
| Comuni: | Prurito |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comuni: | Anoressia (che può essere grave) |
| Infezioni e infestazioni |
| Molto comuni: | Infezioni |
| Comuni: | Sepsi² |
| ²Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comuni: | Piressia |
| Astenia |
| Affaticamento |
| Comuni: | Malessere |
| Molto rari: | Stravaso ematico³ |
| ³Lo stravaso ematico è stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica. |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Comuni: | Reazione di ipersensibilità, incluso rash. |
| Rari: | Reazioni anafilattiche |
| Angioedema |
| Orticaria |
| Patologie epatobiliari |
| Comuni: | Iperbilirubinemia |
L’incidenza degli eventi avversi sopra citati può essere più elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4).
Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.
Ematologici
Neutropenia: grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l), è stata osservata durante il primo ciclo nel 55% dei pazienti e con durata ≥ sette giorni nel 20% dei pazienti e globalmente nel 77% dei pazienti (39% dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23% dei pazienti (6% dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l’11% (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine inferiore a 25 x 109/l) nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109/l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli).Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15°giorno e la durata mediana è risultata di cinque giorni.
La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.
Anemia: da moderata a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52% dei pazienti (21% dei cicli).
Non-ematologici
Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), stipsi (9%) e mucosite (14%). L'incidenza di nausea (grado 3 e 4), vomito, diarrea e mucosite di grado severo è stata rispettivamente del 4, 3, 2 e 1%.
È stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4% dei pazienti.
Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti e di astenia nel 16% dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 3 e 3%.
Nel 30% dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale.
Altri effetti gravi indesiderati, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%).
Sono state riportate raramente reazioni da ipersensibilità, incluso eruzioni cutanee, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4% dei pazienti e prurito nel 1,5% dei pazienti.
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Non è noto un antidoto in caso di sovradosaggio di topotecan. Le principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite.
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX17
L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento.
Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.
CPPC recidivante
Uno studio di fase III (478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n = 71) con BSC da solo (n = 70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale più BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95% I.C.; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC è stata di 25,9 settimane (95% I.C. 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95% I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p = 0,0104).
I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.
Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC).
Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con topotecan per via orale o endovenosa
| | Studio 065 | Studio 396 |
| Topotecan via orale | Topotecan via endovenosa | Topotecan via orale | Topotecan via endovenosa |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) |
| Sopravvivenza mediana (settimane) | 32,3 | 25,1 | 33,0 | 35,0 |
| (95% IC) | (26,3; 40,9) | (21,1; 33,0) | (29,1; 42,4) | (31,0; 37,1) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) |
| Percentuale di risposte (%) | 23,1 | 14,8 | 18,3 | 21,9 |
| (95% IC) | (11,6; 34,5) | (5,3; 24,3) | (12,2; 24,4) | (15,3; 28,5) |
| Differenza nelle percentuali di risposta (95% IC) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) |
| Tempo mediano alla progressione (settimane) | 14,9 | 13,1 | 11,9 | 14,6 |
| (95% IC) | (8,3; 21,3) | (11,6; 18,3) | (9,7; 14,1) | (13,3; 18,9) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) |
N = numero totale di pazienti trattati.
IC = intervallo di confidenza.
In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa a ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3% per topotecan in confronto a 18,3% per il gruppo CAV.
Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e 12,3 settimane rispettivamente). La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente. L’ Hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95% I.C.: 0,78-1,40).
La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2%. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95% IC: 27,6; 33,4).
In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0%.
Carcinoma della cervice uterina
In uno studio di fase III randomizzato di confronto condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n = 147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n = 146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriate. Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p = 0,033).
Tabella 2 Risultati dello studio GOG-0179
| Popolazione ITT |
| | Cisplatino 50 mg/m² d.1 q21 d. | Cisplatino 50 mg/m² d.1 + Topotecan 0,75 mg/ m² dx3 q21 |
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 146) | (n = 147) |
| Mediana (95% IC) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,76 (0,59-0,98) |
| Log rank p-value | 0,033 |
| | | |
| Pazienti senza precedente chemioterapia con cisplatino |
| | Cisplatino | Topotecan/Cisplatino |
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 46) | (n = 44) |
| Mediana (95% IC) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,51 (0,31; 0,82) |
| | | |
| Pazienti con precedente chemioterapia con cisplatino |
| | Cisplatino | Topotecan/Cisplatino |
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 72) | (n = 69) |
| Mediana (95% IC) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,85 (0,59; 1,21) |
Nei pazienti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95% I.C.: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95% I.C.: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n = 102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95% I.C.: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95% I.C.: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).
Bambini
Topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza.
In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, range di età: da infantile fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/m² somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia.
Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1%); sessantacinque (60%) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46%) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppresione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m²/die con G-CSF e 1,4 mg/m²/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).
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In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m²mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma è basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.
L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato.
Il metabolismo rappresenta meno del 10% dell’eliminazione di topotecan. È stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immodificato è stata meno del 10% sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan.
Il recupero complessivo di materiale correlato al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato del 71 e del 76% della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51% è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3% è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18% mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,7%. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7% (range 4-9%) del totale del materiale correlato al medicinale raccolto nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0%.
Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E, CYP3A o CYP4A nè tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.
La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m²in confronto a 21,3 l/h/m² (n = 9) (vedere paragrafo 4.5).
La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.
La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67% rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14%. Nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34% del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.
In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Bambini
La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m²e 2,4 mg/m²in bambini (da 2 a 12 anni di età, n = 18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n = 9), affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m²e 5,2 mg/m²in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.
Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo.
È stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.
Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.
La potenziale carcinogenicità del topotecan non è stata studiata.
Mannitolo (E421)
Acido tartarico (E334)
Sodio idrossido
Acido cloridrico (E507)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcini
2 anni.
Soluzioni ricostituite e diluite
La stabilità chimica e fisica del concentrato è stata dimostrata per 24 ore a 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce e per 24 ore da 2 a 8°C, protetto dalla luce.
La stabilità chimica e fisica della soluzione ottenuta dopo diluizione del concentrato in 9 mg/ml di soluzione per iniezione di sodio cloruro (0,9%) o in 50 mg/ml di soluzione per infusione di glucosio (5%) è stata dimostrata per 4 ore alla temperatura di 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce. I campioni concentrati furono conservati per 12 ore e 24 ore rispettivamente a 25 ± 2°C dopo ricostituzione, e quindi diluiti.
Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore da 2 a 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione sia stata condotta in condizioni asettiche convalidate e controllate.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro incolore di tipo I (8 ml) con tappo grigio in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio con chiusure a scatto in plastica.
Confezioni:
1 flaconcino contenente 4 mg di topotecan.
I flaconcini di Topotecan Actavis 4 mg devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il concentrato chiaro è di colore giallo chiaro e fornisce 1 mg di topotecan ogni ml. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 mcg /ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito o con 9 mg/ml di sodio cloruro (0,9%) soluzione per infusione o con 50 mg/ml di glucosio (5%) soluzione per infusione.
Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente:
1. La ricostituzione della medicina deve essere eseguita da personale istruito.
2. La preparazione deve essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche.
3. È necessario indossare indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina.
4. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il farmaco venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Nel caso ciò avvenga lavarli con grandi quantità di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per ricevere consulenza.
5. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantità di acqua. Dopo che si sono tolti i guanti lavarsi sempre le mani.
6. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.
7. Si devono osservare precauzioni ed attenzione particolari nell'eliminare gli elementi (siringhe, aghi etc.) usati per la ricostituzione e/o la diluizione di farmaci citotossici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantità di acqua.
Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islanda
Topotecan Actavis 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso-flaconcino(vetro)” 1 flaconcino: EU/1/10/633/02 - AIC n. 039395025/E
Data della prima autorizzazione: 24 Luglio 2009
Luglio 2011