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TRIMINULET COMPRESSE RIVESTITE
Ogni compressa rivestita di colore beige contiene: gestodene 0,050 mg, etinilestradiolo 0,03 mg;
ogni compressa rivestita di colore marrone scuro contiene: gestodene 0,070 mg, etinilestradiolo 0,04 mg;
ogni compressa rivestita di colore bianco contiene: gestodene 0,100 mg; etinilestradiolo 0,03 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite per uso orale.
Prevenzione del concepimento.
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MODALITÀ DI ASSUNZIONE
La confezione-calendario di TRIMINULET contiene tre tipi di compresse di colore diverso:
- sei compresse di colore beige numerate da 1 a 6
- cinque compresse di colore marrone scuro numerate da 7 a 11
- dieci compresse di colore bianco da 12 a 21.
Deve essere presa una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi iniziando dalla compressa contrassegnata dal numero “1”, seguita da una sospensione dell’assunzione di 7 giorni. Continuare, quindi, a prendere una compressa al giorno seguendo l'ordine numerico come indicato dalle frecce, fino al termine della confezione (compressa 21).
È indispensabile che le compresse vengano assunte nella successione esatta indicata dalla numerazione e dalle frecce.
Le compresse vanno ingerite senza masticare, ogni giorno, possibilmente sempre alla stessa ora, preferibilmente dopo il pasto serale.
Dopo aver preso tutte le 21 compresse, si deve sospendere l’assunzione per 7 giorni.
Un sanguinamento da interruzione di solito inizia 2 o 3 giorni dopo l'ultima compressa e può non essere terminato prima che la successiva confezione venga iniziata.
Ogni successiva confezione viene iniziata il giorno dopo l'intervallo libero da compresse.
Questo significa che la seconda confezione di TRIMINULET verrà iniziata esattamente nello stesso giorno della settimana in cui era stata iniziata la prima confezione, quattro settimane prima.
MODALITÀ’ DI INIZIO DEL TRATTAMENTO
Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel mese precedente
L’assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). E’ possibile iniziare anche tra il 2° e 5° giorno del ciclo ma, in questo caso, durante il primo ciclo si raccomanda di impiegare anche un metodo contraccettivo non ormonale di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle compresse.
Passaggio da un altro contraccettivo orale di tipo combinato
La prima compressa di TRIMINULET deve essere assunta preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva del precedente contraccettivo, o al più tardi, il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o il giorno dopo l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo orale.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (minipillola, iniezione, impianto)
È possibile cambiare in qualunque momento se si proviene dalla minipillola, e l’assunzione di TRIMINULET deve cominciare il giorno successivo. Nel caso di un impianto l’assunzione di TRIMINULET deve cominciare nello stesso giorno nel quale l'impianto viene rimosso o, nel caso di un iniettabile, nel giorno in cui dovrebbe essere praticata la successiva iniezione. In tutti questi casi la donna deve essere avvertita di usare anche un metodo contraccettivo non ormonale per i primi sette giorni d'assunzione delle compresse.
Dopo un aborto al primo trimestre
È possibile iniziare il trattamento con TRIMINULET immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive.
Dopo un parto o un aborto al secondo trimestre
Poiché il periodo immediatamente successivo al parto è associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, l’assunzione di contraccettivi orali combinati (COC) non deve cominciare prima del 21°-28° giorno dopo il parto nelle madri che non allattano o dopo un aborto al secondo trimestre. La donna deve essere avvertita di utilizzare anche un metodo contraccettivo non ormonale di supporto nei primi sette giorni d'assunzione delle compresse. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione del contraccettivo orale combinato, si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la comparsa della prima mestruazione. (vedere la sez. 4.4 “Tromboembolismo” e 4.6).
ASSUNZIONE IRREGOLARE DELLE COMPRESSE
La protezione contraccettiva può diminuire se si dimentica di assumere le compresse in particolare se la dimenticanza si verifica durante i primi giorni del ciclo di trattamento.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza e le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta .
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non è più assicurata. Di conseguenza nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti.
Prima settimana
L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza , anche se questo significa assumere due compresse in un giorno contemporaneamente. Le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta. Inoltre, nei successivi 7 giorni deve essere utilizzato un metodo contraccettivo non ormonale (es. preservativo) Se durante la settimana precedente, si sono avuti rapporti sessuali, si deve prendere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più ravvicinato è l’intervallo libero da pillola, maggiore è il rischio di una gravidanza.
Seconda settimana
L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza , anche se questo significa assumere due compresse in un giorno contemporaneamente. Le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta . Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo, a condizione che, nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, le compresse siano state assunte correttamente; tuttavia, in caso contrario o se la compressa dimenticata è più di una, si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
Terza settimana
Considerata l’imminenza dell’intervallo libero da pillola, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione della pillola si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni non vi è pertanto necessità di usare metodi contraccettivi aggiuntivi purché nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state prese correttamente. In caso contrario si deve raccomandare di seguire la prima delle due opzioni e di usare anche precauzioni aggiuntive nei successivi 7 giorni.
1. L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza, anche se questo significa assumere due compresse in un giorno contemporaneamente. Le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta. La confezione successiva deve essere iniziata subito dopo aver terminato la precedente, cioè senza osservare intervallo libero da pillola tra le due confezioni. In questo caso è improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima della fine della seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o emorragia da rottura.
2. Si può anche raccomandare di sospendere l’assunzione delle compresse della confezione in corso. Si deve allora osservare un intervallo libero da pillola che duri fino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate compresse, e poi proseguire con una nuova confezione.
Qualora siano state dimenticate compresse e, nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenti emorragia da sospensione, bisogna considerare l’eventualità di una gravidanza in atto.
RACCOMANDAZIONI IN CASO DI VOMITO E/O DIARREA
Se entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa si verifica vomito e/o diarrea, l’assorbimento può non essere completo. In questo caso si prendano in considerazione, se necessario, le raccomandazioni illustrate nella sezione “ASSUNZIONE IRREGOLARE”. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si deve prendere una o più compresse extra da una nuova confezione.
I contraccettivi orali di tipo combinato non devono essere usati nei seguenti casi:.
ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
accidenti tromboembolici arteriosi o patologia tromboembolica arteriosa in anamnesi (in particolare infarto miocardico, accidente cerebrovascolare);
accidenti tromboembolici venosi o patologia tromboembolica venosa in anamnesi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), con o senza fattori scatenanti;
prodromi, in atto o pregressi, di una trombosi (per esempio, attacco ischemico transitorio, angina pectoris);
disturbi cardiovascolari: ipertensione, storia di ipertensione, malattie correlate all’ipertensione o malattie renali, patologia coronarica, valvulopatia, disturbi del ritmo che possono originare trombi;
trombofilia ereditaria o acquisita
cefalea con sintomi focali neurologici, come ad esempio aura
diabete complicato da micro- o macroangiopatia;
patologia oftalmica di origine vascolare;
grave malattia epatica, in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati alla norma;
tumori epatici, in atto o pregressi, benigni o maligni;
patologie maligne, accertate o sospette, degli organi genitali (carcinoma dell’endometrio) o delle mammelle, se ormono-dipendenti;
ittero colestatico gravidico o ittero ad un precedente utilizzo di contraccettivi orali combinati;
emorragia vaginale di natura non accertata;
gravidanza accertata o sospetta;
associazione con Ritonavir.
La presenza di uno di più fattori di rischio di trombosi venosa o arteriosa può costituire una controindicazione all’uso (vedere sez.4.4).
Qualora durante l’impiego del contraccettivo orale compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni, l’assunzione del preparato deve essere immediatamente interrotta.
PRECAUZIONI D'IMPIEGO
ESAME MEDICO
Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di un contraccettivo orale combinato si deve raccogliere una completa anamnesi medica e si deve effettuare un esame fisico, secondo quanto indicato alle voci “Controindicazioni” (sez. 4.3) e “Avvertenze” (sezione 4.4); l’esame deve essere ripetuto, durante l’impiego dei contraccettivi orali combinati, almeno una volta l’anno. E’ importante anche che sia effettuata periodicamente una valutazione medica perché controindicazioni (per esempio un attacco ischemico transitorio, ecc.) o fattori di rischio (per esempio un’anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa) possono comparire per la prima volta durante l’impiego di un contraccettivo orale combinato. La frequenza ed il tipo di queste valutazioni debbono essere adattati individualmente alla paziente ma debbono in genere rivolgere particolare attenzione alla pressione arteriosa, alle mammelle, all’addome e alla pelvi, compresi citologia cervicale e i relativi esami di laboratorio.
Le donne debbono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono nei confronti dell’infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale.
AVVERTENZE
Il fumo di sigarette aumenta il rischio di gravi effetti collaterali cardiovascolari associati all’utilizzo di contraccettivi orali combinati. Tale rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette fumate (15 o più sigarette al giorno), ed è più marcato nelle donne con più di 35 anni d'età. Le donne che utilizzano contraccettivi orali combinati devono essere fermamente avvertite di non fumare.
TRIMINULET contiene lattosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
TRIMINULET contiene saccarosio e non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di sucrasi-isomaltasi.
DISTURBI TROMBOEMBOLICI ED ALTRI PROBLEMI CARDIOVASCOLARI
Infarto miocardico
Un aumentato rischio di infarto miocardico è stato associato all’utilizzo dei contraccettivi orali combinati. Il rischio è primariamente presente nelle fumatrici o nelle donne con altri fattori di rischio per malattia coronarica come ipertensione, ipercolesterolemia, obesità patologica, diabete e nelle donne fumatrici. Il rischio è molto basso sotto i 30 anni di età.
Rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa
Prima di prescrivere contraccettivi orali combinati, è necessario effettuare una ricerca sistematica sulla presenza di fattori di rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa e prendere in considerazione le controindicazioni e le precauzioni per l'uso.
La terapia deve essere interrotta se si presentano sintomi premonitori di imminenti complicazioni: cefalee intense insolite, disturbi visivi, pressione arteriosa elevata, segni clinici di flebite ed embolia polmonare.
Limitare il più possibile l’esposizione a estrogeni e progestinici è in accordo con i principi di Buona Prassi Terapeutica. Per qualsiasi combinazione estro-progestinica, il regime di dosaggio prescritto deve essere quello che contiene la quantità minima di estrogeno e progestinico compatibile con un basso grado di insuccesso e con i bisogni individuali della paziente. Alle donne che utilizzano per la prima volta contraccettivi orali combinati dovrebbero essere prescritte preparazioni che contengono meno di 50 mg di estrogeno.
Rischio di tromboembolismo venoso (TEV)
L’uso di qualsiasi contraccettivo orale di tipo combinato comporta un aumento del rischio di trombo embolia venosa rispetto al non uso. L’eccesso di rischio è massimo durante il primo anno di assunzione in una donna che inizi ad assumere un contraccettivo orale combinato per la prima volta. Questo rischio aumentato è comunque inferiore rispetto al rischio di eventi trombotici e di tromboembolia venosa associati con la gravidanza che è stimato in 60 casi per 100.000 gravidanze. La tromboembolia venosa risulta fatale nell’1-2% dei casi.
In diversi studi epidemiologici è stato osservato che donne che utilizzano contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo, per lo più al dosaggio di 30 mcg, ed un progestinico come gestodene hanno un aumentato rischio di eventi trombotici e di tromboembolia venosa rispetto alle donne che usano contraccettivi orali di tipo combinato contenenti meno di 50 mcg di etinilestradiolo e il progestinico levonorgestrel. Dati provenienti da alcuni studi addizionali non hanno mostrato questo aumentato rischio.
Per prodotti contenenti 30 mcg di etinilestradiolo in combinazione con desogestrel o gestodene in confronto a quelli contenenti meno di 50 mcg di etinilestradiolo e levonorgestrel, è stato stimato che il rischio relativo complessivo di eventi tromboembolici venosi è compreso tra 1,5 e 2,0. L’incidenza di eventi trombotici e di tromboembolia venosa per contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel e meno di 50 mcg di etinilestradiolo è di circa 20 casi per 100.000 anni-donna di utilizzo. Per TRIMINULET l’incidenza è di circa 30-40 casi per 100.000 anni-donna di utilizzo, vale a dire 10-20 casi aggiuntivi ogni 100.000 anni-donna di utilizzo. L’impatto del rischio relativo sul numero di casi aggiuntivi ,sarebbe massimo nel corso del primo anno in cui una donna utilizzi per la prima volta un contraccettivo orale combinato. Durante il primo anno di assunzione il rischio di eventi trombotici e di tromboembolia venosa è massimo per tutti i contraccettivi orali combinati.
Tutte queste informazioni devono essere prese in considerazione al momento di prescrivere questo contraccettivo orale combinato.Nel valutare la scelta del metodo contraccettivo, si deve tenere conto di tutte le informazioni sopra riportate.
Molto raramente, nelle donne che assumono un contraccettivo orale combinato è stata riportata trombosi a carico di altri distretti vascolari, ad esempio arteria o vena epatica, mesenterica, renale o retinica. Non vi è consenso sul fatto che la comparsa di questi eventi sia associata all’impiego di contraccettivi orali combinati.
Sintomi di trombosi venosa o arteriosa possono comprendere: dolore e/o gonfiore ad una gamba; improvviso forte dolore al petto, che si irradi o meno al braccio sinistro; improvvisa mancanza di respiro; tosse che inizia improvvisamente; mal di testa inusuale, forte, prolungato; improvvisa perdita parziale o completa della visione; diplopia; difficoltà di parola o afasia; vertigini; collasso con o senza crisi epilettica focale; debolezza o marcato intorpidimento che colpisca improvvisamente un lato o una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto.
Il rischio di tromboembolia (venosa e/o arteriosa) aumenta con:
- età;
- abitudine al fumo;
- obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
- dislipoproteinemia;
- ipertensione;
- vizio valvolare cardiaco;
- fibrillazione atriale;
- immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici, qualunque operazione alle gambe o grave trauma. In queste circostanze è raccomandabile sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato (in caso di chirurgia elettiva, almeno 4 settimane prima dell’intervento) e riprenderla non prima che siano trascorse 2 settimane dalla rimobilizzazione completa.
- un parto recente o un aborto al secondo trimestre, poiché il periodo immediatamente successivo al parto è associato ad un accresciuto rischio di tromboembolia, i contraccettivi orali combinati devono essere incominciati non prima di 28 giorni dopo un parto o un aborto al secondo trimestre.
Trombosi e tromboembolia arteriosa
L'utilizzo dei contraccettivi orali combinati aumenta il rischio di episodi trombotici e tromboembolici arteriosi.
Gli episodi riportati comprendono l'infarto del miocardio ed eventi cerebrovascolari (ictus ischemico ed emorragico, attacco ischemico transitorio). Per informazioni sulla trombosi vascolare della retina vedere il paragrafo "Lesioni Oculari".
Il rischio di eventi arteriosi trombotici e tromboembolici è ulteriormente accresciuto nelle donne con fattori di rischio di base.
Bisogna prestare attenzione quando si prescrivono contraccettivi orali combinati a donne con fattori di rischio per episodi trombotici e tromboembolici.
Non vi è consenso sul possibile ruolo di vene varicose e tromboflebite superficiale nella tromboembolia venosa.
Si deve tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolia durante il puerperio (per informazioni vedere sez. 4.6).
Altre condizioni mediche che sono state associate ad eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, malattia infiammatoria cronica dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di un contraccettivo orale combinato (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere motivo per interrompere immediatamente l’assunzione del contraccettivo orale combinato.
Fattori biochimici che possono essere indicativi di predisposizione ereditaria o acquisita a trombosi venosa o arteriosa comprendono resistenza alla Proteina C Attivata, iperomocisteinemia, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).
Nel considerare il rapporto rischio/beneficio, il medico deve tenere presente che l’adeguato trattamento di una condizione clinica può ridurre il rischio associato di trombosi, e che il rischio associato a gravidanza è più elevato di quello associato all’impiego di contraccettivi orali combinati.
TUMORI
Carcinoma degli organi riproduttivi e della mammella
In alcuni studi epidemiologici è stato riportato, nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati, un aumentato rischio di cancro della cervice (neoplasia cervicale intraepiteliale e cancro cervicale invasivo); tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quali papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo (RR = 1.24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un cancro della mammella e che l’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è evento raro, il numero di casi in più di cancro mammario diagnosticati nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio di cancro mammario che si corre durante l’intera vita di una donna. Questi studi non forniscono alcuna prova di questo rapporto causale. Il rischio aumentato osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro mammario nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale.
In caso di sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato, sono indicate adeguate misure diagnostiche.
Neoplasia epatica
Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.
ALTRE CONDIZIONI
Malattia cerebrovascolare
È stato dimostrato che i contraccettivi orali combinati aumentano il rischio di episodi cerebrovascolari (ictus trombotico ed emorragico). Il rischio è maggiore tra le donne con più di 35 anni di età ipertese e anche fumatrici.
È stato visto che l’ipertensione è un fattore di rischio, sia per le donne che utilizzano contraccettivi sia per quelle che non ne fanno uso, per entrambi i tipi di ictus, mentre il fumo sembra aumenti il rischio di ictus emorragico
Funzionalità epatica
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato.
Le donne con storia di colestasi correlata ai contraccettivi orali combinati o donne con colestasi durante la gravidanza hanno maggiore probabilità di sviluppare questa condizione con l’utilizzo dei contraccettivi orali combinati.
Se queste assumono un contraccettivo orale combinato devono essere attentamente monitorate e se la condizione si ripresenta, il contraccettivo orale combinato deve essere interrotto
Lesioni oculari
Durante l'utilizzo di contraccettivi orali combinati sono stati riportati casi di trombosi alla retina. Se si verifica una non spiegabile parziale o completa perdita della vista, l’insorgenza di proptosi o diplopia, papilledema o lesioni vascolari della retina, l’uso del contraccettivo orale combinato deve essere interrotto e deve essere valutata immediatamente la causa.
Emicrania/Cefalea
La comparsa o l'esacerbazione di emicrania o lo sviluppo di cefalea con la caratteristica che è ricorrente, persistente e di grave entità, costituiscono situazioni che richiedono l'interruzione del contraccettivo orale combinato e la valutazione della causa.
Le donne con emicrania (in modo particolare emicrania con aura) che assumono i contraccettivi orali combinati possono essere ad aumentato rischio di ictus (Vedere paragrafo 4.3).
Effetti sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati
Un’intolleranza al glucosio è stata registrata in pazienti che utilizzano contraccettivi orali combinati.
Benché i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati. Tuttavia durante l’assunzione del contraccettivo orale combinato le pazienti diabetiche o con una intolleranza al glucosio debbono essere attentamente seguite.
Una piccola percentuale di donne durante l’assunzione di un contraccettivo orale combinato avrà delle modifiche dei valori dei lipidi. Un metodo contraccettivo non ormonale deve essere preso in considerazione nelle donne con dislipidemie non controllate. Un’ipertrigliceridemia persistente si può verificare in una piccola proporzione di donne che usano un contraccettivo orale combinato. L’aumento dei trigliceridi plasmatici può portare a pancreatite ed altre complicazioni.
Gli estrogeni aumentano le lipoproteine plasmatiche ad alta densità (HDL colesterolo), mentre con molti agenti progestinici è stato riportato una diminuzione del colesterolo HDL.
Alcuni progestinici possono elevare le concentrazioni delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e possono rendere il controllo delle iperlipidemie più difficile.
L'effetto risultante di un contraccettivo orale combinato dipende dal bilanciamento ottenuto tra le dosi di estrogeno e di progestinico nonché, dalla natura e dalla quantità totale di progestinici utilizzati nel contraccettivo. Il contenuto in entrambi gli ormoni deve essere tenuto in considerazione nella scelta del contraccettivo orale combinato.
Le donne che sono in trattamento per le iperlipidemie devono essere seguite attentamente se scelgono di utilizzare i contraccettivi orali combinati.
Livelli dei Folati
I livelli sierici dei folati possono essere diminuiti dalla terapia contraccettiva orale combinata. Questo potrebbe avere un'importanza clinica se la donna inizierà una gravidanza poco tempo dopo l’interruzione del contraccettivo orale combinato.
Ritenzione dei liquidi.
I contraccettivi orali combinati devono essere prescritti con cautela alle donne le cui condizioni mediche potrebbero essere aggravate dalla ritenzione dei liquidi.
Pressione sanguigna
L’uso dei contraccettivi orali è controindicato in donne con storia di ipertensione o con malattie correlate all’ipertensione o malattie renali (vedere sez. 4.3).
Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Non è stata stabilita una relazione tra impiego di contraccettivi orali combinati ed ipertensione. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si verifica ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione.
Patologie dell’intestino
Associati all’impiego di contraccettivo orale combinato sono stati riportati morbo di Crohn e colite ulcerosa.
Disturbi della sfera emotiva
Le donne che durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati, diventano significativamente depresse devono interrompere il trattamento ed utilizzare un metodo contraccettivo alternativo per determinare se tale sintomo è farmaco-correlato. Donne con storia di depressione e che assumuno contraccettivi orali devono essere tenute sotto stretto controllo e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione grave.
Sanguinamenti irregolari
Durante l’assunzione di qualunque contraccettivo orale combinato possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa 3 cicli di trattamento.
Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e, per escludere malignità o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento.
In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo quanto descritto al sez. 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il contraccettivo orale combinato non è stato assunto correttamente o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare a prendere il contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza.
Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico; le pazienti con tendenza al cloasma debbono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.
Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia non vi è prova conclusiva per quanto attiene la correlazione tra dette condizioni ed i contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.
RIDUZIONE O PERDITA DELL’EFFICACIA
L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può diminuire in caso si dimentichi di assumere compresse (vedere sez. 4.2. “Assunzione irregolare”), in caso di vomito e/o diarrea (vedere sez. 4.2. “Raccomandazioni in caso di vomito e/o diarrea) o di assunzione contemporanea di altri medicinali (vedere sez. 4.5).
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (vedere Sez. 4.5).
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L’interazione con altri farmaci che determina un aumento della clearance degli ormoni sessuali può portare ad emorragia da rottura o ridurre l’efficacia del contraccettivo orale.
Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche del medicinale:
Associazioni controindicate
- Ritonavir: rischio di riduzione dell'efficacia del metodo contraccettivo a causa della riduzione dei livelli plasmatici di estrogeno.
Associazioni sconsigliate
- Induttori enzimatici: anticonvulsivanti (fenobarbitale, fenitoina, primidone, carbamazepina), rifabutina, rifampicina, griseofulvina: rischio di riduzione dell'efficacia della contraccezione a causa di un aumentato metabolismo epatico durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento.
- Modafinil: rischio di riduzione dell'efficacia contraccettiva durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento.
Associazioni da valutare
- Alcuni agenti antibiotici (per esempio ampicillina, tetraciclina): rischio di riduzione nell'efficacia contraccettiva per riduzione della circolazione enteroepatica degli estrogeni.
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche del medicinale:
- Atorvastatina.
Gli inibitori competitivi per la solfatazione nella parete gastrointestinale, come l'acido ascorbico (vitamina C) e il paracetamolo (acetaminofene).
Sostanze che inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450 3A4 come l'indinavir e il fluconazolo.
La troleandomicina può aumentare il rischio della colestasi intraepatica durante la somministrazione contemporanea dei contraccettivi orali combinati.
L'etinilestradiolo può interferire con il metabolismo di altri farmaci mediante l'inibizione degli enzimi microsomiali epatici o mediante l'induzione della coniugazione epatica del farmaco, in modo particolare la glicuronazione.
Di conseguenza, le concentrazioni nel plasma e nei tessuti possono o essere aumentate (per esempio la ciclosporina, la teofillina, i corticosteroidi) o essere diminuite (per esempio la lamotrigina).
Le donne sottoposte a trattamenti a breve termine con uno o più farmaci appartenenti ad una qualunque delle summenzionate classi debbono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera, per tutta la durata di assunzione contemporanea del farmaco e nei 7 giorni successivi alla sospensione della terapia. Nel caso di trattamento con rifampicina, insieme al contraccettivo orale combinato, deve essere usato un metodo di barriera per tutto il tempo di assunzione della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo la fine di una confezione di contraccettivo orale combinato, la successiva confezione dello stesso dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.
In caso di trattamento a lungo termine con induttori degli enzimi epatici, viene raccomandato di aumentare la dose di steroidi contraccettivi. Se un dosaggio elevato di contraccettivo orale non è indicato o sembra insoddisfacente o inaffidabile, per esempio in caso di irregolarità del ciclo, si deve raccomandare l’impiego di un altro metodo contraccettivo.
- Flunarizina: rischio di galattorrea a causa dell'aumentata sensibilità del tessuto mammario alla prolattina dovuta all'azione della flunarizina.
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell'efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclo mestruale. Ciò a seguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte delle preparazioni a base di Hypericum perforatum. L'effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.
ESAMI DI LABORATORIO
L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica(compresa una diminuzione della bilirubina e della fosfatasi alcalina), tiroidea (aumento del T3 e T4 totale a causa di un aumento della TBG, diminuzione dell’assorbimento da parte della resina del T3 libero), corticosurrenalica (aumento del cortisolo plasmatico, aumento della globulina legante il cortisolo, diminuzione del deidroepiandrosterone solfato) e renale (aumento della creatinina plasmatica e della clearance della creatinina), livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.
Gravidanza
Il prodotto non è indicato durante la gravidanza.
Finora, nell'uso clinico, e diversamente dal dietilstilbestrolo, i risultati di numerosi studi epidemiologici consentono di considerare ridotto il rischio di malformazioni con estrogeni somministrati all'inizio della gravidanza, da soli o in associazione.
Inoltre, i rischi relativi alla differenziazione sessuale del feto (in particolare femminile), che sono stati descritti con i primi progestinici altamente androgenomimetici, non possono essere estrapolati ai più recenti progestinici (come quello impiegato in questa specialità medicinale), che sono marcatamente meno, o per nulla, androgenomimetici.
Di conseguenza la scoperta di una gravidanza in una paziente che assume un'associazione estroprogestinica non giustifica l'aborto.
Allattamento
L’allattamento al seno può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto essi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. L’uso dei contraccettivi orali combinati deve perciò essere sconsigliato fino al termine dell’allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte ma non vi è prova che ciò danneggi la salute del bambino.
Non sono stati osservati effetti.
Vi è un incrementato rischio di trombo embolia venosa (TEV) per tutte le donne che usino un contraccettivo orale combinato. Per informazioni sulle differenze di rischio tra i contraccettivi orali combinati, vedi paragrafo 4.4.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati:
Complicanze relativamente rare che però richiedono la sospensione del trattamento:
accidenti tromboembolici arteriosi (in particolare infarto miocardico, accidente cerebrovascolare,attacco ischemico transitorio);
accidenti tromboembolici venosi (flebite, embolia polmonare);
ipertensione, coronaropatia;
iperlipidemia (ipertrigliceridemia e/o ipercolesterolemia)
mastodinia grave, mastopatia benigna;
cefalee intense e insolite, emicrania, vertigini, alterazioni della vista;
esacerbazione dell'epilessia;
carcinoma epatocellulare ittero colestatico;
cloasma.
neurite ottica, trombosi vascolare della retina.
Complicanze più comuni che non richiedono in genere la sospensione del trattamento, ma per le quali si può considerare l'uso di un'associazione contraccettiva orale alternativa:
nausea, cefalee leggere, modifiche del peso (aumento o diminuzione), irritabilità, nervosismo, pesantezza alle gambe;
tensione al seno,dolorabilità al tatto, ingrossamento, secrezione;
emorragie intermestruali, variazioni nella secrezione vaginale, oligomenorrea, amenorrea, dismenorrea, alterazioni della libido;
irritazione oculare con l'uso delle lenti a contatto.
Raramente:
disturbi cutanei (alopecia,acne, seborrea, ipertricosi, rash, eritema nodoso, eritema multiforme).
umore depresso
vomito, dolore addominale e crampi addominali
reazioni di ipersensibilità compresi casi molto rari di orticaria, angioedema e gravi reazioni con sintomi respiratori e circolatori. Peggioramento del lupus eritematoso sistemico.
peggioramento delle vene varicose
sensazione di gonfiore
intolleranza al glucosio e peggioramento della porfiria
pancreatite.
colite ischemica
litiasi biliare
Altri effetti indesiderati che si possono presentare comunemente:
ritenzione di fluidi/edema, variazioni dell’appetito (aumento o diminuizione), vaginite, compresa candidiasi
un aumento del rischio di neoplasia cervicale intraepiteliale e cancro cervicale
un aumento del rischio di diagnosi di cancro mammario.
un aumento del rischio di tumori epatici benigni (ad esempio iperplasia nodulare focale, adenoma epatico)
I contraccettivi orali combinati possono peggiorare una patologia preesistente alla cistifellea e possono accelerare lo sviluppo di questa malattia in donne precedentemente asintomatiche.
Effetti alla sospensione del trattamento: amenorrea post-trattamento.
Quando si interrompe il trattamento si può osservare amenorrea con assenza di ovulazione (che insorge più frequentemente in donne con precedenti irregolarità del ciclo). In genere si risolve spontaneamente. Se si protraesse, prima di ogni ulteriore prescrizione sono consigliabili indagini sulla possibilità di disturbi ipofisari.
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I sintomi di sovradosaggio da assunzione di un contraccettivo orale combinato in adulti e bambini includono nausea, tensione al seno, confusione, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento; un’emorragia da privazione si può verificare nelle donne.
Non vi sono antidoti specifici ed un ulteriore eventuale trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Contraccettivi orali sistemici; Associazioni fisse estro-progestiniche
Codice ATC: G03AB06
I contraccettivi orali combinati agiscono mediante la soppressione delle gonadotropine. Benché il meccanismo primario di quest'azione è l'inibizione dell'ovulazione, altre alterazioni includono il cambiamento del muco cervicale (che aumenta la difficoltà dello sperma di entrare nell'utero) e il cambiamento dell’endometrio (che riduce la probabilità dell’impianto).
Quando i contraccettivi orali combinati vengono assunti costantemente e correttamente, la probabile percentuale di insuccesso è dello 0,1%; comunque nella pratica comune, la percentuale di insuccesso per tutti contraccettivi orali è del 5%. L’efficacia della maggior parte dei metodi contraccettivi dipende dal loro uso corretto. L’insuccesso del metodo è più probabile se vengono dimenticate delle compresse dei contraccettivi orali combinati.
I seguenti benefici di tipo non-contraccettivo sulla salute correlati all'utilizzo dei contraccettivi orali combinati sono supportati da studi epidemiologici che hanno largamente utilizzato formulazioni contenenti dosi superiori a 35 mcg di etinilestradiolo o 50 mcg di mestranolo.
EFFETTI SUL CICLO MESTRUALE
miglioramento della regolarità del ciclo mestruale
diminuzione delle perdite ematiche e riduzione dell'incidenza di anemia da carenza di ferro
diminuzione dell'incidenza di dismenorrea
EFFETTI CORRELATI ALL'INIBIZIONE DELL'OVULAZIONE
diminuzione dell'incidenza di cisti ovariche funzionali
diminuzione dell'incidenza di gravidanze ectopiche
ALTRI EFFETTI
diminuzione dell'incidenza di fibroadenomi e malattia fibrocistica del seno
diminuzione dell'incidenza di malattia infiammatoria pelvica acuta
diminuzione dell'incidenza di cancro endometriale
diminuzione dell'incidenza di cancro ovarico
ridotta gravità dell'acne.
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Il gestodene viene assorbito completamente e rapidamente nel tratto digerente. I livelli ematici massimi sono raggiunti dopo 1 ora circa. Non è sottoposto ad un "first pass effect" di forte entità; ha un tempo di dimezzamento nella fase terminale piuttosto breve ed inferiore a quello del levonorgestrel. L'eliminazione avviene prevalentemente per via renale con un tempo di dimezzamento di circa 24 ore. Entro 7 giorni da una somministrazione unica l'eliminazione urinaria o fecale è praticamente conclusa. L'etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto digerente; il picco ematico viene raggiunto dopo circa 1 ora. I livelli ematici decrescono in una prima fase con relativa rapidità e più lentamente in una seconda fase (tempo di dimezzamento 26 ore). L'eliminazione avviene per il 40% nelle urine e per il 60% nelle feci.
Tossicita’
La tossicità acuta dei due componenti è bassa:
- gestodene DL50:
topo os > 4 g/Kg; s.c. > 5 g/Kg; i.p. 1,54 (1,14-2,03) g/kg;
ratto os > 4 g/Kg; i.p. 1,50 (1,0 - 1,7) g/Kg;
coniglio os > 1 g/Kg;
scimmia os > 0,5 mg/Kg; i.v. > 0,05 mg/Kg.
- etinilestradiolo DL50:
ratto os > 5 g/Kg;
topo os e s.c. 2,5 g/Kg.
e così pure quella della associazione dei due steroidi. Per questi ultimi, nei rapporti 1:0,60, 1:0,57 e 1:0,30 la tossicità acuta è sempre risultata essere > 4 g/Kg nel topo e nel ratto per os.
Le indagini di tossicità cronica dell'associazione condotte in ratti (26-27 settimane) e in cani (27-28 settimane) non hanno dimostrato alcun effetto organotossico anche alle dosi più elevate. Le sole alterazioni osservate (atrofia dei testicoli e prostata e modificazioni a mammella ed endometrio) con le dosi più elevate (4,75 mg/Kg per il progestinico e 47,5 mg/Kg per l'estrogeno) sono quelle correlate all'azione farmacodinamica dei componenti.
Prove su ratti hanno dimostrato una chiara interferenza con la fertilità fino alla sua soppressione in rapporto alle dosi di estroprogestinico usate.
Appositi studi hanno dimostrato l'assenza di effetti teratogenetici, embriotossici e di tossicità peri- o postnatale.
I test di mutagenesi sono risultati negativi e quelli di carcinogenesi condotti su topi e ratti per 24 mesi hanno dato esiti simili a quelli riscontrati con composti analoghi.
Lattosio, amido di mais, povidone 25.000, talco, calcio sodio edetato, magnesio stearato, saccarosio, povidone 700.000, macrogol 6000, calcio carbonato, titanio diossido, glicerina, cera E, ossido di ferro giallo, ossido di ferro marrone cioccolato.
Non sono note incompatibilità
3 anni
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
1 Blister (PVC) in confezione-calendario da 21 compresse rivestite.
Ogni confezione-calendario di TRIMINULET contiene 21 compresse rivestite, di cui 6 compresse di colore beige, 5 compresse di colore marrone scuro e 10 compresse di colore bianco.
Vedere sez. 4.2
Wyeth Medica Ireland – Newbridge, Irlanda
Rappresentante per l’Italia: Wyeth Lederle S.p.A. – Aprilia (LT)
027359013
1 Dicembre 1992/ 1 Dicembre 2007
Ottobre 2008