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VALCYTE
Ogni compressa contiene 496,3 mg di valganciclovir cloridrato corrispondenti a 450 mg di valganciclovir (come base libera).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale convessa con la sigla “VGC” impressa su un lato e “450” sull’altro.
Valcyte è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).
Valcyte è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti CMV negativi, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.
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Attenzione – Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi; vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego e sezione 4.9 Sovradosaggio
Valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. La dose di 900mg due volte al giorno è terapeuticamente equivalente a ganciclovir 5mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.
Dosaggio standard: Adulti
Trattamento di induzione della retinite da CMV:
Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valcyte da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, assunta, quando possibile, con il cibo. Un periodo di induzione più prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Trattamento di mantenimento della retinite da CMV:
In seguito a trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è 900 mg di valganciclovir (due compresse da 450 mg di Valcyte) una volta al giorno, assunta quando possibile con il cibo. I pazienti nei quali la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente la possibilità di resistenza virale al farmaco
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido:
Per pazienti sottoposti a trapianto, la dose raccomandata è 900 mg (due compresse di Valcyte da 450 mg) una volta al giorno, iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Quando possibile, le compresse devono essere assunte con il cibo.
Istruzioni per dosaggi particolari:
Pazienti con alterata funzionalità renale:
I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti eventuali aggiustamenti del dosaggio in base ai livelli di clearance della creatinina riportati nella tabella sottostante (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego e sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche)
Una stima della correlazione tra clearance della creatinina (mL/min) e creatinina sierica è data dalla seguente formula:
Per gli uomini = (140 – età [anni]) x ( peso corporeo [kg]) / (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/L])
Per le donne = 0,85 x valore degli uomini
| CrCl (mL/min) | Dose di induzione di Valganciclovir | Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir |
| ≥ 60 | 900 mg (2 compresse) due volte al giorno | 900 mg (2 compresse) una volta al giorno |
| 40 – 59 | 450 mg (1 compressa) due volte al giorno | 450 mg (1 compressa) una volta al giorno |
| 25 – 39 | 450 mg (1 compressa) una volta al giorno | 450 mg (1 compressa) ogni due giorni |
| 10 – 24 | 450 mg (1 compressa) ogni due giorni | 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana |
Pazienti sottoposti a emodialisi:
Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 mL/min) non può essere raccomandato alcun dosaggio. Valcyte non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Pazienti con alterata funzionalità epatica: La sicurezza e l’efficacia di Valcyte compresse non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Pazienti pediatrici: La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti. (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Pazienti anziani: La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.
Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia:
vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego prima di iniziare la terapia.
Se si verificasse una significativa riduzione della conta di cellule ematiche durante la terapia con Valcyte, è opportuno prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l'interruzione del trattamento (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e sezione 4.8 Effetti indesiderati).
Modalità di somministrazione:
Valcyte è somministrato per via orale, e quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche, Assorbimento)
Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiché Valcyte è considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo, deve essere posta attenzione nel maneggiare compresse rotte. (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Evitare il contatto diretto della pelle e delle membrane mucose con le compresse rotte o frantumate. Se si verificasse un contatto del genere, lavare accuratamente con acqua e sapone e sciacquare con cura gli occhi con acqua sterile o con acqua corrente se quella sterile non è disponibile.
Valcyte è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a valganciclovir, ganciclovir o ad un qualunque componente del farmaco (eccipienti).
Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra Valcyte, aciclovir e valaciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata con questi farmaci. Quindi Valcyte è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ad acilovir o valaciclovir.
Valcyte è controindicato durante l’allattamento, vedere sezione 4.6, Gravidanza e allattamento
Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi animali valganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile.
Valcyte, pertanto, deve essere considerato per l’uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). E’ molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento, sezione 4.8 Effetti indesiderati e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
L’uso di Valcyte nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato perchè le proprietà farmacocinetiche di Valcyte non sono state studiate in questa popolazione di pazienti (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Inoltre valganciclovir potrebbe causare carcinogenicità e tossicità a livello riproduttivo a lungo termine.
In pazienti trattati con Valcyte (e ganciclovir ) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mcL o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/mcL o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, sezione 4.8 Effetti indesiderati e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con storia pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.
Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche. In pazienti con grave leucopenia , neutropenia , anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.8 Effetti indesiderati).
La biodisponibilità di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60%, paragonata ad un 6% circa di biodisponibilità dopo la somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (come capsule). Una esposizione eccessiva a ganciclovir può essere associata ad eventi avversi potenzialmente letali. Di conseguenza si raccomanda la stretta aderenza allo schema di dosaggio all’inizio della terapia, al passaggio dal regime di induzione al regime di mantenimento, e nei pazienti che passano dalla terapia con ganciclovir orale a valganciclovir poichè Valcyte non può sostituire la capsule di ganciclovir su una base uno a uno. I pazienti che cambiano terapia da ganciclovir capsule devono essere avvertiti del rischio di sovradosaggio in caso di assunzione di un numero di compresse di Valcyte maggiore di quello prescritto (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.9 Sovradosaggio).
In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Istruzioni per dosaggi particolari e sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche, Farmacocinetica in popolazioni particolari).
In pazienti in emodialisi Valcyte non deve essere usato (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione Istruzioni particolari di impiego e sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche Farmacocinetica in popolazioni particolari).
In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono stati riportati casi di convulsioni. Valcyte non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi.(vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).
I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina b) altri farmaci mielosoppressivi (es. Zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale (vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione) devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore di tossicità.
Lo studio clinico controllato che ha utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportanto nel dettaglio nella sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Efficacia clinica, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. Quindi l’esperienza in questo tipo di pazienti è limitata.
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Interazioni di farmaci con valganciclovir:
Studi di interazione farmacologica con altri farmaci in vivo non sono stati effettuati con Valcyte.
Poichè Valcyte è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche osservate con ganciclovir.
Interazioni farmacologiche con ganciclovir:
Imipenem-cilastatina:
Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Probenecid:
Probenecid somministrato insieme a ganciclovir determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo della concentrazione plasmatica. Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Valcyte devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.
Zidovudina:
Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma significativo incremento dell’AUC della zidovudina.
Quando somministrato con zidavudina, si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare anemia e neutropenia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Didanosina:
Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa).
Un aumento dell’AUC di didanosina compreso tra l’84 e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; e analogamente è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir.
I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina. (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Micofenolato mofetile:
Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l’utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir per via endovenosa unitamente ai noti effetti dell’alterata funzionalità renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento del metabolita MPAG (glicuronato fenolico dell’acido micofenolico ) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzionalità renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Dal momento che sia il MMF che il ganciclovir possono indurre neutropenia e leucopenia, è necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicità additiva.
Zalcitabina:
Non sono state evidenziati cambiamenti clinici significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir orale. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.
Stavudina:
Non sono state osservate significative interazioni tra stavudina e ganciclovir quando somministrati contemporaneamente.
Trimetoprim:
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poichè entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.
Altri antiretrovirali:
Appare improbabile a concentrazioni terapeutiche un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Ad esempio appaiono improbabili interazioni metaboliche con inibitori della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir.
Altre potenziali interazioni farmacologiche:
La tossicità può essere aumentata quando valganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo; ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e degli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale Esempio di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericinaB, trimetoprim/sulfamidici analoghi nucleosidici e idrossiurea.
Poichè il ganciclovir è escreto per via renale (sezione 5.2), la sua tossicità può essere aumentata con la co-somministrazione di valganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del ganciclovir o ne aumentino la concentrazione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) dall’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata da altri analoghi nucleosidici.
Perciò il concomitante uso di questi farmaci assieme al valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Non ci sono dati sull’uso di Valcyte in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir sugli animali (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza) vi è il rischio teorico di teratogenicità nell’uomo..
L’uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato a meno che i benefici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.
Le donne in età fertile devono utilizzare durante il trattamento con ganciclovir metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento con Valcyte (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza), ameno che non siano sicuri che la paziente non è a rischio di gravidanza.
Non è noto se ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che ganciclovir venga escreto con il latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato. Perciò l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Con l’impiego di Valcyte e/o ganciclovir sono state riportate convulsioni, sedazione, vertigini, atassia e/o confusione. Se si verificano, tali sintomi possono influire sulle attività che richiedono vigilanza quali la guida e l’utilizzo di macchinari.
Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo di ganciclovir possono essere attesi anche con valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi con valganciclovir sono stati precedentemente osservati con ganciclovir. Le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza dopo somministrazione di valganciclovir sono la neutropenia, l’anemia e la diarrea.
Le formulazioni orali, valganciclovir e ganciclovir sono associate ad un rischio di diarrea superiore al ganciclovir endovena. Inoltre valganciclovir comporta un maggior rischio di neutropenia e leucopenia rispetto a ganciclovir orale.
Una grave neutropenia (< 500 ANC/mcL) è stata riscontrata più frequentemente in pazienti con retinite da CMV trattati con valganciclovir che in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con valganciclovir o ganciclovir orale.
Nella tabella seguente è riportata la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con valganciclovir, ganciclovir per via orale o ganciclovir per via endovenosa. Le reazioni avverse elencate sono state segnalate nel corso di studi clinici per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, o per la profilassi della malattia da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore. Nella tabella il termine (grave) tra parentesi indica che la reazione avversa è stata segnalata con quella specifica frequenza con un’intensità lieve/moderata in alcuni pazienti e grave/ potenzialmente letale in altri.
Infezioni e infestazioni:
Comune (≥1/100, <1/10): Candidosi orale, sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezione delle vie urinarie.
Sangue e Sistema linfatico:
Molto comune (≥1/10): Neutropenia (grave), anemia.
Comune (≥1/100, <1/10): Anemia grave, trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia
Non comune (≥1/1.000, <1/100)Depressione midollare
Sistema immunitario:
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Reazione anafilattica.
Del metabolismo e nutrizione:
Comune (≥1//100, <1/10): Diminuzione dell’appetito, anoressia
Disturbi psichiatrici:
Comune (≥1/100, <1/10): Depressione, ansia, confusione, alterazione del pensiero.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Agitazione, disturbi psicotici
Del sistema nervoso:
Comune (≥1/100, <1/10): Cefalea, insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, capogiri (ad esclusione di vertigini), convulsioni.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Tremore.
Disturbi oculari :
Comune (≥1/100, <1/10): Edema maculare, distacco di retina, mosche volanti, dolore oculare.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Alterazione della visione, congiuntivite.
Apparato uditivo e vestibolare:
Comune (≥1/100, <1/10): Dolore auricolare.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Sordità.
Disturbi cardiaci:
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Aritmie.
Sistema vascolare:
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Ipotensione.
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Molto comune (≥1/10): Dispnea.
Comune (≥1/100, <1/10): Tosse.
Apparato gastrointestinale:
Molto comune (≥1/10): Diarrea.
Comune (>1/100, <1/10): nausea, vomito, dolore addominale, dolore alla parte superiore dell'addome, dispepsia, stitichezza, flatulenza, disfagia.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Distensione addominale, ulcere buccali, pancreatite.
Sistema epatobiliare:
Comune (≥1/100, <1/10): Anormalità della funzione epatica (grave), aumento dei livelli ematici della fosfatasi alcalina, aumento dell’aspartatoaminotransferasi.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Aumento dell’alaninoaminotransferasi.
Cute e annessi:
Comune (≥1/100, <1/10): Dermatite, prurito, sudorazione notturna.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Alopecia, orticaria, secchezza cutanea.
Apparato muscoloscheletrico tessuto connettivo e tessuto osseo:
Comune (≥1/100, <1/10): Dolore alla schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari.
Sistema urinario:
Comune (≥1/100, <1/10): Riduzione della clearance della creatinina renale, danno renale.
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Ematuria, insufficienza renale.
Del sistema riproduttivo e mammella :
Non comune (≥1/1.000, <1/100): Infertilità maschile.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
Comune (≥1/100, <1/10): Stanchezza, febbre rigidità, dolore, dolore al torace, malessere, astenia.
Ricerche:
Comune (≥1/100, <1/10): Perdita di peso, aumento della creatininemia.
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Esperienze di sovradosaggio con Valganciclovir
Un adulto ha sviluppato una depressione midollare fatale (aplasia midollare) dopo diversi giorni di terapia con dosaggi almeno 10 volte superiori a quelli raccomandati in pazienti con alterazione della funzionalità renale (diminuzione della clearance della creatinina).
E’ possibile che un sovradosaggio di valganciclovir possa anche portare ad un aumento della tossicità renale (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
In pazienti che ricevono un sovradosaggio di valganciclovir, l’emodialisi e l’idratazione possono essere di beneficio nel ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedi sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche, Pazienti in emodialisi)
Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa
Durante studi clinici e post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più di questi eventi avversi:
tossicità ematologica: pancitopenia, depressione midollare, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
tossicità epatica: epatiti, disordini della funzionalità epatica
tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, insufficienza renale acuta, aumento della creatinina
tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito
tossicità neurologica: tremore generalizzato, convulsioni
Categoria farmacoterapeutica: codice ATC: JO5A B14, (antiinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali diretti)
Meccanismo d’azione:
Valganciclovir è un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi epatiche ed intestinali.
Ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani che sono sensibili al ganciclovir sono il citomegalovirus (HCMV), herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).
Nelle cellule infettate dal CMV il ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un'ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato che viene metabolizzato lentamente a livello intracellulare . Questo metabolismo trifosfato è stato verificato dopo rimozione del ganciclovir extracellulare in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore.
Dato che la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infette dal virus.
L’attività virustatica del ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l'inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi e (b) l’incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’allungamento ulteriore di DNA virale.
Attività Antivirale:
L'attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) e 14 mcM (3,5 mcg/mL).
L’effetto clinico antivirale di Valcyte è stato dimostrato nel trattamento di pazienti con AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi (studio clinico WV15376). Il rilascio del CMV nelle urine è diminuito dal 46% (32/69) riscontrato nei pazienti all’inizio dello studio fino al 7% (4/55) ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con Valcyte.
Efficacia clinica:
Trattamento della retinite da CMV:
In uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale ad una terapia di induzione sia con Valcyte 900mg due volte al giorno che con ganciclovir 5mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.
La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4a settimana è risultata uguale nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione nel gruppo ganciclovir e.v. e nel gruppo valganciclovir rispettivamente.
Dopo trattamento di induzione, i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Valcyte alla dose di 900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla comparsa di retinite da CMV nel gruppo trattato con Valcyte prima in induzione e poi in mantenimento è risultato pari 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Valcyte è risultato pari a 219 (125) giorni.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto:
E’ stato condotto uno studio clinico in doppio cieco, doppio dummy, di confronto con farmaco attivo in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) che hanno ricevuto Valcyte (900 mg una volta al giorno) o ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto fino a 100 giorni dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) è stata, durante i primi 6 mesi post-trapianto, del 12,1% nel braccio con Valcyte (n=239) verso il 15,2% nel braccio con ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza dei casi si è verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100), e i casi nel braccio con valganciclovir si sono manifestati mediamente più tardi rispetto a quelli nel braccio con ganciclovir orale. L’incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7% nei pazienti randomizzati a valganciclovir in confronto al 36,0% nel braccio con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita dell’organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8% dei pazienti, è stata equivalente nei due bracci.
Resistenza Virale:
In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir si possono sviluppare virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti a ganciclovir ma possono avere una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anch’essi sulla polimerasi virale.
Trattamento della retinite da CMV:
L’analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) provenienti da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir si osservava la presenza di mutazioni a livello del gene UL97 nel 2,2%, 6,5%,12,8% e 15,3% dei casi rispettivamente.
Prevenzione della malattia da CMV nei trapiantati:
E’ stata studiata la resistenza mediante l’analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test e non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Ciò in confronto alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1.9%) relativi ai pazienti del braccio di confronto con ganciclovir orale.
Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel braccio di confronto con ganciclovir sono stati testati campioni relativi a 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e sono state rilevate 2 mutazioni resistenti al ganciclovir con un incidenza della resistenza pari 6,9%.
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Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Assorbimento
Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir a livello del fegato e della parete intestinale. L’esposizione sistemica a ganciclovir è transitoria e ridotta.
La biodisponibilità assoluta di ganciclovir a partire da valganciclovir è del 60% nell’insieme delle popolazioni di pazienti studiate e la risultante esposizione a ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovena (vedere sotto). Per confronto, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione di 1.000 mg di ganciclovir orale (come capsule) è pari al 6-8%.
Valganciclovir in pazienti HIV+ e CMV+
L'esposizione sistemica di pazienti positivi all'HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:
| Parametro | Ganciclovir (5 mg/kg, e.v.) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25 |
| Ganciclovir | Valganciclovir |
| AUC (0-12 h) (mcg.h/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmax (mcg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nell’allungare il tempo alla progressione della retinite da CMV si correla con l’esposizione sistemica (AUC).
Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:
L’esposizione sistemica del ganciclovir in equilibrio dinamico, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:
| Parametro | Ganciclovir (1000 mg 3 volte al giorno) n = 82 | Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno) n = 161 |
| Ganciclovir |
| AUC (0-24 h) (mcg.h/ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmax (mcg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
L’esposizione sistemica di ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene o fegato è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir secondo l’algoritmo che correla il dosaggio con la funzionalità renale.
Effetto del cibo:
La proporzionalità della dose relativamente all’AUC di ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata solo a stomaco pieno.
Quando ganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900mg si sono osservati aumenti sia dell’AUC (circa 30%) che dei valori medi di Cmax (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilità inter-individuale di esposizione a ganciclovir diminuisce quando Valcyte è assunto con il cibo. Negli studi clinici Valcyte è stato somministrato solo con il cibo. Pertanto viene raccomandato di assumere Valcyte con cibo (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Distribuzione
A causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir, non è stato possibile determinare il legame proteico di valganciclovir. Il legame proteico di ganciclovir è pari circa all’1-2% per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 mcg/mL.
Il volume di distribuzione all’equilibrio dinamico dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir è pari a 0,680 ± 0,161 L/kg (n=114).
Metabolismo
Valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Dopo somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola dose) nessun metabolita ha rappresentato più dell’1-2% di radioattività ritrovata nelle urine e nelle feci.
Eliminazione
Dopo somministrazione di Valcyte, la più importante via di eliminazione di valganciclovir è rappresentata dall’escrezione renale come ganciclovir attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La clearance renale rappresenta l’81,5% ± 22% (n=70) della clearance sistemica di ganciclovir. L’emivita del ganciclovir derivato da valganciclovir è di 4,1 + 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Pazienti con alterata funzionalità renale
La diminuita funzionalità renale porta ad una diminuzione della clearance di ganciclovir a partire da valganciclovir con conseguente aumento dell’emivita terminale. Perciò per pazienti con alterata funzionalità renale è richiesto un aggiustamento della dose (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Pazienti in emodialisi
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi non è possibile raccomandare la dose di Valcyte 450mg compresse rivestite con film. Questo perché una dose individuale di Valcyte richiesta per questi pazienti è inferiore alla dose contenuta nella compressa da 450 mg. Per tale ragione, Valcyte non devee essere utilizzato in questi pazienti (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Pazienti con alterata funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir in pazienti con alterata funzionalità epatica non sono state studiate. L’alterata funzionalità epatica non dovrebbe avere influenza sulla farmacocinetica del ganciclovir dal momento che è escreto per via renale, quindi non c’è nessuna particolare raccomandazione in merito alla dose da somministrare.
Valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, pertanto quanto osservato con ganciclovir si applica analogamente a valganciclovir. La tossicità del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è risultata la stessa di ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell’uomo con la dose di induzione.
Sono stati riscontrati, gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità irreversibili, mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.
Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è mutageno, carcinogeno, teratogeno, embriotossico e aspermatogeno (cioè altera la fertilità maschile) e soppressore della fertilità femminile.
Nucleo della compressa: Povidone K30, Crospovidone, Cellulosa microcristallina, Acido stearico
Rivestimento della compressa: Rosa opadry YS-1-14519A contenente: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Macrogol 400, ferro ossido rosso (E172), Polisorbato 80.
Non pertinente.
3 anni.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene a prova di bambino e con incluso un batuffolo di cotone.
60 compresse.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11
20131 Milano
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01/08/2003
01/12/2004