Victoza 6 Mg/Ml Soluzione Iniettabile In Penna Preriempita
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

VICTOZA 6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Un ml di soluzione contiene 6 mg di liraglutide*. Una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 ml.

* analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile in penna preriempita (iniezione).

Soluzione isotonica, limpida, incolore; pH=8,15.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Victoza è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per raggiungere il controllo glicemico:

In combinazione con:

– Metformina o una sulfanilurea, in pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante la dose massima tollerata di metformina o sulfanilurea in monoterapia.

In combinazione con:

– Metformina e una sulfanilurea o metformina e un tiazolidindione in pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante la terapia combinata con due farmaci.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la dose iniziale è di 0,6 mg di liraglutide al giorno. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Ci si attende che alcuni pazienti traggano beneficio aumentando la dose da 1,2 mg a 1,8 mg e, in base alla risposta clinica, dopo almeno una ulteriore settimana, la dose può essere aumentata a 1,8 mg per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Non sono raccomandate dosi superiori a 1,8 mg al giorno.

Victoza può essere aggiunto alla terapia in atto a base di metformina oppure a base di metformina e tiazolidindione in combinazione. La dose di metformina e tiazolidindione può essere mantenuta senza variazioni.

Victoza può essere aggiunto alla terapia in atto a base di sulfanilurea oppure a base di metformina e sulfanilurea in combinazione. Quando Victoza viene aggiunto alla terapia con sulfanilurea, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario automonitorare la glicemia per aggiustare la dose di Victoza. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con Victoza in combinazione con una sulfanilurea, l’automonitoraggio della glicemia può diventare necessario per correggere la dose della sulfanilurea.

Popolazioni speciali

Anziani (> 65 anni): non è richiesta la correzione della dose in base all’età. L’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale: non è richiesta correzione della dose per i pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 60-90 ml/min). Vi è una esperienza terapeutica molto limitata in pazienti con una moderata insufficienza renale (clearance della creatinina di 30-59 ml/min) e non vi è esperienza terapeutica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Victoza attualmente non può essere raccomandato per l’uso in pazienti con moderata o grave insufficienza renale, compresi i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica: l’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado è ad oggi troppo limitata per raccomandare l’uso in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica: Victoza non è raccomandato per l’uso in soggetti di età inferiore ai 18 anni per mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Victoza non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Victoza si somministra una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti, e può essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Gli orari e il sito dell’iniezione possono essere variati senza necessità di correzione della dose. Tuttavia, una volta scelto l’orario del giorno più conveniente, è preferibile iniettare Victoza all’incirca alla stessa ora. Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Victoza non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe I-II secondo la NYHA (New York Heart Association) è limitata. Non vi è esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la NYHA.

L’esperienza clinica nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata, pertanto Victoza non è raccomandato in questi pazienti. L’uso di Victoza è associato a reazioni avverse gastrointestinali transitorie, tra cui nausea, vomito e diarrea.

L’uso di altri analoghi del GLP-1 è stato associato al rischio di pancreatite. Sono stati segnalati pochi casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso e persistente. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di Victoza e di altri farmaci potenzialmente sospetti deve essere interrotta.

Negli studi clinici sono stati riportati eventi avversi tiroidei, compresi aumento della calcitonina plasmatica, gozzo e neoplasia tiroidea, in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con Victoza in combinazione con una sulfanilurea potrebbero essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

In vitro, liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 e al legame delle proteine plasmatiche.

Il lieve ritardo dello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento. Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riferito almeno un episodio di diarrea grave. La diarrea può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza.

Paracetamolo

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tmax mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesta una correzione della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide.

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il tmax mediano non è cambiato. Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Lisinopril e digossina

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg o di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha mostrato una riduzione dell’AUC di lisinopril e della digossina rispettivamente del 15% e del 16%; la Cmax è diminuita rispettivamente del 27% e del 31%. Il tmax mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide, mentre il tmax mediano della digossina è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril o della digossina.

Contraccettivi orali

Liraglutide ha ridotto la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13%, successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il Tmax è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.

Warfarin

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive con bassa solubilità o indice terapeutico stretto, quali il warfarin. All’inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con warfarin si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (International Normalised Ratio).

Insulina

L’associazione di liraglutide con insulina non è stata valutata, pertanto non è raccomandata.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Victoza in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Victoza non deve essere usato durante la gravidanza; si raccomanda invece l’uso di insulina. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Victoza deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se liraglutide viene escreto nel latte materno. Gli studi condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con relazione strutturale simile è basso. Gli studi non-clinici hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). Poichè non vi è esperienza, Victoza non deve essere usato durante l’allattamento al seno.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida o l’uso di macchinari, in particolare quando Victoza viene usato in combinazione con una sulfanilurea.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

In cinque studi clinici condotti su larga scala e a lungo termine, oltre 2500 pazienti sono stati trattati con Victoza in monoterapia o in associazione a metformina, a una sulfanilurea (con o senza metformina) o a metformina più rosiglitazone.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano patologie gastrointestinali: nausea e diarrea sono state molto comuni, mentre vomito, stipsi, dolore addominale e dispepsia sono stati comuni. All’inizio della terapia con Victoza, queste reazioni avverse gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza e in genere si attenuano nell’arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato. Anche mal di testa e rinofaringite sono stati comuni. Inoltre, l’ipoglicemia è stata comune, e molto comune quando Victoza veniva usato in associazione con una sulfanilurea. L’ipoglicemia grave è stata osservata principalmente in associazione a una sulfanilurea.

Nella tabella 1 sono riportate le reazioni avverse individuate negli studi di fase III di associazione con Victoza. Nella tabella sono riportate le reazioni avverse che si sono manifestate con una frequenza >5% se la frequenza era superiore tra i pazienti trattati con Victoza rispetto a quelli trattati con il composto di confronto. Nella tabella sono riportate anche le reazioni avverse con una frequenza ≥2% se la frequenza era > 2 volte la frequenza per i soggetti trattati con il composto di confronto.

Tabella 1 Reazioni avverse individuate negli studi controllati di fase III a lungo termine

Reazione avversa Frequenza della reazione avversa per gruppo di trattamento
  Liraglutide con metformina Liraglutide con glimepiride Liraglutide con metformina e glimepiride Liraglutide con metformina e rosiglitazone
Infezioni ed infestazioni        
Rinofaringite   Comune   Comune
Bronchite     Comune  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione        
Ipoglicemia   Comune Molto comune Comune
Anoressia Comune Comune Comune Comune
Diminuzione dell’appetito Comune     Comune
Patologie del sistema nervoso        
Mal di testa Molto comune   Comune Comune
Capogiro Comune      
Patologie gastrointestinali        
Nausea Molto comune Comune Molto comune Molto comune
Diarrea Molto comune Comune Molto comune Molto comune
Vomito Comune Comune Comune Molto comune
Dispepsia Comune Comune Comune Comune
Dolore addominale superiore     Comune  
Stipsi   Comune Comune Comune
Gastrite Comune      
Flatulenza       Comune
Dilatazione addominale       Comune
Malattia da reflusso gastroesofageo       Comune
Disturbo addominale   Comune    
Odontalgia     Comune  
Gastroenterite virale       Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione        
Affaticamento       Comune
Piressia       Comune

In uno studio clinico con Victoza in monoterapia, i tassi di ipoglicemia segnalati con Victoza erano inferiori a quelli segnalati per i pazienti trattati con il principio attivo di confronto (glimepiride). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza erano di tipo gastrointestinale e infezioni ed infestazioni.

Ipoglicemia

La maggior parte degli episodi di ipoglicemia confermati negli studi clinici è stata di lieve entità. Non è stato osservato nessun episodio di ipoglicemia grave nello studio con Victoza in monoterapia.L’ipoglicemia grave può verificarsi con frequenza non comune ed è stata principalmente osservata con Victoza in associazione a sulfanilurea (0,02 eventi/anno soggetto). Con la somministrazione di Victoza in associazione ad antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochissimi episodi (0,001 eventi/anno soggetto).

Reazioni avverse gastrointestinali

Con Victoza in associazione a metformina, il 20,7% dei pazienti ha segnalato almeno un episodio di nausea e il 12,6% ha segnalato almeno un episodio di diarrea. Con Victoza in associazione a una sulfanilurea, il 9,1% dei pazienti ha segnalato almeno un episodio di nausea e il 7,9% ha segnalato almeno un episodio di diarrea. La maggior parte degli episodi sono stati di entità da lieve a moderata e si sono manifestati in modo dose-dipendente. Con la continuazione della terapia, la frequenza e la gravità sono diminuite nella maggior parte dei pazienti che avevano inizialmente manifestato nausea.

I pazienti di età >70 anni possono manifestare più effetti gastrointestinali quando vengono trattati con liraglutide.

I pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ≤60-90 ml/min) possono andare incontro a effetti gastrointestinali durante il trattamento con liraglutide.

Ritiro dallo studio

Negli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più), l’incidenza di ritiri dallo studio dovuti a reazioni avverse è stata del 7,8% per i pazienti trattati con Victoza e del 3,4% per i pazienti trattati con il composto di confronto. Le reazioni avverse più frequenti che hanno indotto al ritiro dallo studio per i pazienti trattati con Victoza sono state nausea (2,8% dei pazienti) e vomito (1,5%).

Immunogenicità

In linea con le potenziali proprietà immunogene delle specialità medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide a seguito del trattamento con Victoza. In media, l’8,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non era associata a una riduzione dell’efficacia di Victoza.

Durante tutti gli studi clinici a lungo termine condotti con Victoza, sono stati segnalati pochi casi (0,05%) di angioedema.

Reazioni al sito di iniezione

Negli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più), sono state segnalate reazioni a livello del sito di iniezione in circa il 2% dei soggetti trattati con Victoza. Queste reazioni sono state in genere di lieve entità e non hanno portato all’interruzione del trattamento con Victoza.

Pancreatite

Durante gli studi clinici a lungo termine condotti su Victoza, sono stati segnalati pochi casi (<0,2%) di pancreatite acuta. Non può essere stabilita né esclusa una correlazione causale tra Victoza e la pancreatite.

Eventi tiroidei

Il tasso di incidenza globale degli eventi avversi tiroidei in tutti gli studi clinici a medio e lungo termine è pari a 33,5, 30,0 e 21,7 eventi per 1.000 soggetti/anno esposti rispettivamente a liraglutide (totale), al placebo e ai farmaci di confronto (totale); 5,4, 2,1 e 0,8 eventi rispettivamente sono eventi avversi tiroidei gravi.

Nei pazienti trattati con liraglutide, gli eventi avversi tiroidei più frequenti sono neoplasie alla tiroide, aumento dei livelli ematici di calcitonina e gozzo, e sono stati riportati rispettivamente nello 0,5%, 1% e 0,8% dei pazienti.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In uno studio clinico su Victoza, è stato segnalato un unico episodio di sovradosaggio con una dose da 17,4 mg per via sottocutanea (10 volte la dose di mantenimento massima raccomandata di 1,8 mg) in un paziente affetto da diabete tipo 2. Gli effetti del sovradosaggio hanno incluso nausea grave e vomito, ma non ipoglicemia. Il paziente si è ripreso senza complicazioni.

In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: altri ipoglicemizzanti, escluse le insuline. Codice ATC: A10BX07

Meccanismo di azione

Liraglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo.Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone endogeno incretinico che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas. A differenza del GLP-1 nativo, liraglutide ha nell’uomo un profilo farmacocinetico e farmacodinamico adatto alla monosomministrazione giornaliera. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d’azione prolungato si basa su tre meccanismi: l’autoassociazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l’albumina; e la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.

L’azione di liraglutide è mediata da un’interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide riduce la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Per contro, durante l’ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridotto introito calorico.

Effetti farmacodinamici

Liraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2.

Efficacia clinica

Sono stati condotti cinque studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco per valutare gli effetti di Victoza sul controllo glicemico. Il trattamento con Victoza ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c), della glicemia plasmatica a digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo.

Questi studi hanno incluso 3.978 pazienti esposti affetti da diabete tipo 2 (2.501 soggetti trattati con Victoza), per il 53,7% uomini e per il 46,3% donne; 797 soggetti (508 trattati con Victoza) erano di età ≥65 anni e 113 soggetti (66 trattati con Victoza) erano di età ≥75 anni.

È stato condotto anche uno studio controllato randomizzato in aperto che metteva a confronto liraglutide con exenatide.

Controllo glicemico

Victoza somministrato per 26 settimane in associazione a metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone ha portato a riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) e prolungate del valore di HbA1c rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabelle 2 e 3).

Tabella 2 Risultati di due studi della durata di 26 settimane.Victoza in associazione a metformina e Victoza in associazione a glimepiride.

Terapia in aggiunta a metformina liraglutide 1,8 mg + metformina³ liraglutide 1,2 mg + metformina³ placebo + metformina³ glimepiride² + metformina³
N 242 240 121 242
Valore medio di HbA1c (%) Basale Variazione dal basale 8,4 -1,00 8,3 -0,97 8,4 0,09 8,4 -0,98
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7%        
Tutti i pazienti 42,4 35,3 10,8 36,3
In precedente trattamento con OAD in monoterapia 66,3 52,8 22,5 56,0
Peso corporeo medio (kg)        
Basale 88,0 88,5 91,0 89,0
Variazione dal basale -2,79 -2,58 -1,51 0,95
Terapia in aggiunta a glimepiride liraglutide 1,8 mg + glimepiride² liraglutide 1,2 mg + glimepiride² placebo + glimepiride² rosiglitazone¹ + glimepiride²
N 234 228 114 231
Valore medio di HbA1c (%) Basale 8,5 8,5 8,4 8,4
Variazione dal basale -1,13 -1,08 0,23 -0,44
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7%        
Tutti i pazienti 41,6 34,5 7,5 21,9
In precedente trattamento con OAD in monoterapia 55,9 57,4 11,8 36,1
Peso corporeo medio (kg)        
Basale 83,0 80,0 81,9 80,6
Variazione dal basale -0,23 0,32 -0,10 2,11

¹ Rosiglitazone 4 mg/giorno;

²glimepiride 4 mg/giorno;

³metformina 2000 mg/giorno

Tabella 3 Risultati di due studi della durata di 26 settimane. Victoza in associazione a metformina + rosiglitazone e Victoza in associazione a glimepiride + metformina.

Terapia in aggiunta a metformina + rosiglitazone liraglutide 1,8 mg + metformina² + rosiglitazone³ liraglutide 1,2 mg + metformina² + rosiglitazone³ placebo + metformina² + rosiglitazone³ N/A
N 178 177 175  
Valore medio di HbA1c (%)        
Basale 8,56 8,48 8,42
Variazione dal basale -1,48 -1,48 -0,54
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7%        
Tutti i pazienti 53,7 57,5 28,1
Peso corporeo medio (kg)        
Basale 94,9 95,3 98,5
Variazione dal basale -2,02 -1,02 0,60
Terapia in aggiunta a metformina + glimepiride liraglutide 1,8 mg + metformina² + glimepiride 4 N/A Placebo + metformina² + glimepiride 4 insulina glargine¹ + metformina² + glimepiride 4
N 230   114 232
Valore medio di HbA1c (%)        
Basale 8,3   8,3 8,1
Variazione dal basale -1,33   -0,24 -1,09
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7%        
Tutti i pazienti 53,1   15,3 45,8
Peso corporeo medio (kg)        
Basale 85,8   85,4 85,2
Variazione dal basale -1,81   -0,42 1,62

¹ Il dosaggio di insulina glargine era in aperto ed è stato applicato in base alla seguente linea guida per la titolazione. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente secondo le istruzioni dello sperimentatore.

Linea guida per la titolazione dell’insulina glargine

Auto-controllo della glicemia a digiuno (FPG) Aumento della dose di insulina glargine (UI)
≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Target Nessun aggiustamento
>5,5 e <6,7 mmol/l (>100 e <120 mg/dl) 0 – 2 UIa
≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 UI

a In base a quanto raccomandato a livello individuale dallo sperimentatore nella visita precedente, ad esempio considerando se il soggetto ha avuto episodi di ipoglicemia.

²Metformina 2000 mg/giorno; ³ rosiglitazone 4 mg due volte al giorno; 4 glimepiride 4 mg/giorno.

Percentuale di pazienti che hanno conseguito riduzioni del valore di HbA1c

Con Victoza in associazione a metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone si sono conseguiti a 26 settimane valori di HbA1c ≤6,5% in una percentuale di pazienti maggiore, statisticamente significativa (p≤0,0001), rispetto ai pazienti trattati con i suddetti farmaci senza Victoza.

Glicemia plasmatica a digiuno

Il trattamento con Victoza in monoterapia o in combinazione con uno o due antidiabetici orali ha portato a una riduzione della glicemia plasmatica a digiuno di 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Questa riduzione si è osservata entro le prime due settimane di trattamento.

Glicemia postprandiale

Victoza riduce la glicemia postprandiale di 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l) dopo tutti e tre i pasti giornalieri.

Funzionalità delle cellule beta

Studi clinici condotti su Victoza mostrano un miglioramento della funzionalità delle cellule beta misurata mediante il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzionalità delle cellule beta (HOMA-B) e mediante il rapporto tra proinsulina e insulina. In un sottogruppo di pazienti con diabete tipo 2 (N=29) è stato dimostrato un miglioramento della prima e della seconda fase di secrezione insulinica dopo 52 settimane di trattamento con Victoza.

Peso corporeo

Victoza in combinazione con metformina, metformina e glimepiride o metformina e rosiglitazone era associato a un calo ponderale compreso tra 1,0 kg e 2,8 kg, che veniva mantenuto per l’intera durata degli studi.

Si sono osservati cali ponderali maggiori in pazienti che alla valutazione basale presentavano un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) maggiore.

Pressione arteriosa

Victoza, per l’intera durata degli studi, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in media di 2,3-6,7 mmHg rispetto al valore basale e, rispetto al confronto attivo, la riduzione è stata di 1,9-4,5 mmHg.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

L’assorbimento di liraglutide dopo l’iniezione sottocutanea è lento e la concentrazione massima si raggiunge 8-12 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima stimata di liraglutide è di 9,4 nmol/l per una dose singola per via sottocutanea di liraglutide da 0,6 mg. Con la dose da 1,8 mg, la concentrazione media allo steady state di liraglutide (AUCτ/24) era approssimativamente di 34 nmol/l. L’esposizione a liraglutide aumentava in proporzione alla dose. Il coefficiente di variazione intra-individuale per l’AUC di liraglutide era dell’11% dopo la somministrazione di una singola dose.

La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea è di circa il 55%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dopo la somministrazione per via sottocutanea è di 11-17 l. Il volume di distribuzione medio dopo la somministrazione per via endovenosa di liraglutide è di 0,07 l/kg. Liraglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>98%).

Metabolismo

Durante le 24 ore successive alla somministrazione a soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [³H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto.Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% dell’esposizione a radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione.

Eliminazione

Dopo una dose di liraglutide [³H], non è stato rilevato liraglutide intatto nelle urine o nelle feci. Solo una parte minore della radioattività somministrata è stata escreta sotto forma di metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6% e 5%). La radioattività è stata escreta nelle urine e nelle feci principalmente nei primi 6-8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori.

La clearance media successiva alla somministrazione per via sottocutanea di una singola dose di liraglutide è approssimativamente di 1,2 l/ora con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.

Popolazioni speciali

Anziani: l’età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani e dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni.

Sesso: il sesso non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di sesso maschile e femminile e di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani.

Origine etnica: l’origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti che includevano soggetti caucasici, neri, asiatici e ispanici.

Obesità: l’analisi di farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) non ha effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Insufficienza epatica: la farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in soggetti con diversi gradi di insufficienza epatica in uno studio condotto con una dose singola. L’esposizione a liraglutide era ridotta del 13-23% nei soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

L’esposizione era significativamente inferiore (44%) nei soggetti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child Pugh >9).

Insufficienza renale: l’esposizione a liraglutide era ridotta nei soggetti con insufficienza renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L’esposizione di liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 28% nei soggetti con insufficienza lieve (clearance della creatinina, CrCL 50-80 ml/min), moderata (CrCL 30-50 ml/min) e grave (CrCL <30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio con esigenza di dialisi.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità riproduttiva.

Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è verosimilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento.

Gli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti relativamente alla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alle dosi più elevate. La somministrazione di Victoza durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale risultata ridotta nei ratti durante l’esposizione a Victoza, persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell’apporto calorico.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Fosfato disodico diidrato

Propilenglicole

Fenolo

Acqua per preparazioni iniettabili


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Le sostanze aggiunte a Victoza possono causare una degradazione di liraglutide. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

30 mesi.

Dopo il primo utilizzo:1 mese


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare lontano dal comparto congelatore.

Dopo il primo utilizzo: conservare a temperatura inferiore a 30°C o conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare il cappuccio sulla penna per proteggere il prodotto dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Soluzione da 3 ml in cartuccia (vetro tipo 1), con stantuffo (bromobutile) e tappo (bromobutile/poli-isoprene) in una penna multidose preriempita monouso realizzata in poliolefina e poliacetale.

Ogni penna contiene 3 ml di soluzione, che corrispondono a 30 dosi da 0,6 mg, 15 dosi da 1,2 mg o 10 dosi da 1,8 mg.

Confezioni da 1, 2, 3, 5 o 10 penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Non utilizzare Victoza se il prodotto non appare limpido e incolore.

Victoza non deve essere usato se è stato congelato.

Victoza può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm e sottili fino a 32G. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist.

Gli aghi per iniezione non sono inclusi.

Si deve raccomandare al paziente di eliminare l’ago dopo ogni iniezione secondo le normative locali e di conservare la penna Victoza senza ago inserito per evitare contaminazioni, infezioni e perdite. Il rispetto di tali istruzioni assicura inoltre l’accuratezza della dose.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd

Danimarca


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/09/529/001

EU/1/09/529/002

039365010

EU/1/09/529/003

039365022

EU/1/09/529/004

EU/1/09/529/005


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina