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VICTOZA 6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
Un ml di soluzione contiene 6 mg di liraglutide*. Una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 ml.
* analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile in penna preriempita (iniezione).
Soluzione isotonica, limpida, incolore; pH=8,15.
Victoza è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per raggiungere il controllo glicemico:
In combinazione con:
– Metformina o una sulfanilurea, in pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante la dose massima tollerata di metformina o sulfanilurea in monoterapia.
In combinazione con:
– Metformina e una sulfanilurea o metformina e un tiazolidindione in pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante la terapia combinata con due farmaci.
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Posologia
Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la dose iniziale è di 0,6 mg di liraglutide al giorno. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Ci si attende che alcuni pazienti traggano beneficio aumentando la dose da 1,2 mg a 1,8 mg e, in base alla risposta clinica, dopo almeno una ulteriore settimana, la dose può essere aumentata a 1,8 mg per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Non sono raccomandate dosi superiori a 1,8 mg al giorno.
Victoza può essere aggiunto alla terapia in atto a base di metformina oppure a base di metformina e tiazolidindione in combinazione. La dose di metformina e tiazolidindione può essere mantenuta senza variazioni.
Victoza può essere aggiunto alla terapia in atto a base di sulfanilurea oppure a base di metformina e sulfanilurea in combinazione. Quando Victoza viene aggiunto alla terapia con sulfanilurea, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Non è necessario automonitorare la glicemia per aggiustare la dose di Victoza. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con Victoza in combinazione con una sulfanilurea, l’automonitoraggio della glicemia può diventare necessario per correggere la dose della sulfanilurea.
Popolazioni speciali
Anziani (> 65 anni): non è richiesta la correzione della dose in base all’età. L’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale: non è richiesta correzione della dose per i pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 60-90 ml/min). Vi è una esperienza terapeutica molto limitata in pazienti con una moderata insufficienza renale (clearance della creatinina di 30-59 ml/min) e non vi è esperienza terapeutica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Victoza attualmente non può essere raccomandato per l’uso in pazienti con moderata o grave insufficienza renale, compresi i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica: l’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado è ad oggi troppo limitata per raccomandare l’uso in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica: Victoza non è raccomandato per l’uso in soggetti di età inferiore ai 18 anni per mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.
Modo di somministrazione
Victoza non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
Victoza si somministra una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti, e può essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Gli orari e il sito dell’iniezione possono essere variati senza necessità di correzione della dose. Tuttavia, una volta scelto l’orario del giorno più conveniente, è preferibile iniettare Victoza all’incirca alla stessa ora. Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Victoza non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe I-II secondo la NYHA (New York Heart Association) è limitata. Non vi è esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la NYHA.
L’esperienza clinica nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata, pertanto Victoza non è raccomandato in questi pazienti. L’uso di Victoza è associato a reazioni avverse gastrointestinali transitorie, tra cui nausea, vomito e diarrea.
L’uso di altri analoghi del GLP-1 è stato associato al rischio di pancreatite. Sono stati segnalati pochi casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso e persistente. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di Victoza e di altri farmaci potenzialmente sospetti deve essere interrotta.
Negli studi clinici sono stati riportati eventi avversi tiroidei, compresi aumento della calcitonina plasmatica, gozzo e neoplasia tiroidea, in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con Victoza in combinazione con una sulfanilurea potrebbero essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea.
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In vitro, liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 e al legame delle proteine plasmatiche.
Il lieve ritardo dello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento. Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riferito almeno un episodio di diarrea grave. La diarrea può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza.
Paracetamolo
Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tmax mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesta una correzione della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.
Atorvastatina
Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide.
Griseofulvina
Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il tmax mediano non è cambiato. Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.
Lisinopril e digossina
La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg o di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha mostrato una riduzione dell’AUC di lisinopril e della digossina rispettivamente del 15% e del 16%; la Cmax è diminuita rispettivamente del 27% e del 31%. Il tmax mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide, mentre il tmax mediano della digossina è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril o della digossina.
Contraccettivi orali
Liraglutide ha ridotto la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13%, successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il Tmax è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.
Warfarin
Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive con bassa solubilità o indice terapeutico stretto, quali il warfarin. All’inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con warfarin si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (International Normalised Ratio).
Insulina
L’associazione di liraglutide con insulina non è stata valutata, pertanto non è raccomandata.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Victoza in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Victoza non deve essere usato durante la gravidanza; si raccomanda invece l’uso di insulina. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Victoza deve essere interrotto.
Allattamento
Non è noto se liraglutide viene escreto nel latte materno. Gli studi condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con relazione strutturale simile è basso. Gli studi non-clinici hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). Poichè non vi è esperienza, Victoza non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida o l’uso di macchinari, in particolare quando Victoza viene usato in combinazione con una sulfanilurea.
In cinque studi clinici condotti su larga scala e a lungo termine, oltre 2500 pazienti sono stati trattati con Victoza in monoterapia o in associazione a metformina, a una sulfanilurea (con o senza metformina) o a metformina più rosiglitazone.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano patologie gastrointestinali: nausea e diarrea sono state molto comuni, mentre vomito, stipsi, dolore addominale e dispepsia sono stati comuni. All’inizio della terapia con Victoza, queste reazioni avverse gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza e in genere si attenuano nell’arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato. Anche mal di testa e rinofaringite sono stati comuni. Inoltre, l’ipoglicemia è stata comune, e molto comune quando Victoza veniva usato in associazione con una sulfanilurea. L’ipoglicemia grave è stata osservata principalmente in associazione a una sulfanilurea.
Nella tabella 1 sono riportate le reazioni avverse individuate negli studi di fase III di associazione con Victoza. Nella tabella sono riportate le reazioni avverse che si sono manifestate con una frequenza >5% se la frequenza era superiore tra i pazienti trattati con Victoza rispetto a quelli trattati con il composto di confronto. Nella tabella sono riportate anche le reazioni avverse con una frequenza ≥2% se la frequenza era > 2 volte la frequenza per i soggetti trattati con il composto di confronto.
Tabella 1 Reazioni avverse individuate negli studi controllati di fase III a lungo termine
Reazione avversa | Frequenza della reazione avversa per gruppo di trattamento |
| Liraglutide con metformina | Liraglutide con glimepiride | Liraglutide con metformina e glimepiride | Liraglutide con metformina e rosiglitazone |
Infezioni ed infestazioni | | | | |
Rinofaringite | | Comune | | Comune |
Bronchite | | | Comune | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | |
Ipoglicemia | | Comune | Molto comune | Comune |
Anoressia | Comune | Comune | Comune | Comune |
Diminuzione dell’appetito | Comune | | | Comune |
Patologie del sistema nervoso | | | | |
Mal di testa | Molto comune | | Comune | Comune |
Capogiro | Comune | | | |
Patologie gastrointestinali | | | | |
Nausea | Molto comune | Comune | Molto comune | Molto comune |
Diarrea | Molto comune | Comune | Molto comune | Molto comune |
Vomito | Comune | Comune | Comune | Molto comune |
Dispepsia | Comune | Comune | Comune | Comune |
Dolore addominale superiore | | | Comune | |
Stipsi | | Comune | Comune | Comune |
Gastrite | Comune | | | |
Flatulenza | | | | Comune |
Dilatazione addominale | | | | Comune |
Malattia da reflusso gastroesofageo | | | | Comune |
Disturbo addominale | | Comune | | |
Odontalgia | | | Comune | |
Gastroenterite virale | | | | Comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | | |
Affaticamento | | | | Comune |
Piressia | | | | Comune |
In uno studio clinico con Victoza in monoterapia, i tassi di ipoglicemia segnalati con Victoza erano inferiori a quelli segnalati per i pazienti trattati con il principio attivo di confronto (glimepiride). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza erano di tipo gastrointestinale e infezioni ed infestazioni.
Ipoglicemia
La maggior parte degli episodi di ipoglicemia confermati negli studi clinici è stata di lieve entità. Non è stato osservato nessun episodio di ipoglicemia grave nello studio con Victoza in monoterapia.L’ipoglicemia grave può verificarsi con frequenza non comune ed è stata principalmente osservata con Victoza in associazione a sulfanilurea (0,02 eventi/anno soggetto). Con la somministrazione di Victoza in associazione ad antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochissimi episodi (0,001 eventi/anno soggetto).
Reazioni avverse gastrointestinali
Con Victoza in associazione a metformina, il 20,7% dei pazienti ha segnalato almeno un episodio di nausea e il 12,6% ha segnalato almeno un episodio di diarrea. Con Victoza in associazione a una sulfanilurea, il 9,1% dei pazienti ha segnalato almeno un episodio di nausea e il 7,9% ha segnalato almeno un episodio di diarrea. La maggior parte degli episodi sono stati di entità da lieve a moderata e si sono manifestati in modo dose-dipendente. Con la continuazione della terapia, la frequenza e la gravità sono diminuite nella maggior parte dei pazienti che avevano inizialmente manifestato nausea.
I pazienti di età >70 anni possono manifestare più effetti gastrointestinali quando vengono trattati con liraglutide.
I pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ≤60-90 ml/min) possono andare incontro a effetti gastrointestinali durante il trattamento con liraglutide.
Ritiro dallo studio
Negli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più), l’incidenza di ritiri dallo studio dovuti a reazioni avverse è stata del 7,8% per i pazienti trattati con Victoza e del 3,4% per i pazienti trattati con il composto di confronto. Le reazioni avverse più frequenti che hanno indotto al ritiro dallo studio per i pazienti trattati con Victoza sono state nausea (2,8% dei pazienti) e vomito (1,5%).
Immunogenicità
In linea con le potenziali proprietà immunogene delle specialità medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide a seguito del trattamento con Victoza. In media, l’8,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non era associata a una riduzione dell’efficacia di Victoza.
Durante tutti gli studi clinici a lungo termine condotti con Victoza, sono stati segnalati pochi casi (0,05%) di angioedema.
Reazioni al sito di iniezione
Negli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più), sono state segnalate reazioni a livello del sito di iniezione in circa il 2% dei soggetti trattati con Victoza. Queste reazioni sono state in genere di lieve entità e non hanno portato all’interruzione del trattamento con Victoza.
Pancreatite
Durante gli studi clinici a lungo termine condotti su Victoza, sono stati segnalati pochi casi (<0,2%) di pancreatite acuta. Non può essere stabilita né esclusa una correlazione causale tra Victoza e la pancreatite.
Eventi tiroidei
Il tasso di incidenza globale degli eventi avversi tiroidei in tutti gli studi clinici a medio e lungo termine è pari a 33,5, 30,0 e 21,7 eventi per 1.000 soggetti/anno esposti rispettivamente a liraglutide (totale), al placebo e ai farmaci di confronto (totale); 5,4, 2,1 e 0,8 eventi rispettivamente sono eventi avversi tiroidei gravi.
Nei pazienti trattati con liraglutide, gli eventi avversi tiroidei più frequenti sono neoplasie alla tiroide, aumento dei livelli ematici di calcitonina e gozzo, e sono stati riportati rispettivamente nello 0,5%, 1% e 0,8% dei pazienti.
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In uno studio clinico su Victoza, è stato segnalato un unico episodio di sovradosaggio con una dose da 17,4 mg per via sottocutanea (10 volte la dose di mantenimento massima raccomandata di 1,8 mg) in un paziente affetto da diabete tipo 2. Gli effetti del sovradosaggio hanno incluso nausea grave e vomito, ma non ipoglicemia. Il paziente si è ripreso senza complicazioni.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente.
Categoria farmacoterapeutica: altri ipoglicemizzanti, escluse le insuline. Codice ATC: A10BX07
Meccanismo di azione
Liraglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo.Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone endogeno incretinico che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas. A differenza del GLP-1 nativo, liraglutide ha nell’uomo un profilo farmacocinetico e farmacodinamico adatto alla monosomministrazione giornaliera. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d’azione prolungato si basa su tre meccanismi: l’autoassociazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l’albumina; e la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.
L’azione di liraglutide è mediata da un’interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide riduce la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Per contro, durante l’ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridotto introito calorico.
Effetti farmacodinamici
Liraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2.
Efficacia clinica
Sono stati condotti cinque studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco per valutare gli effetti di Victoza sul controllo glicemico. Il trattamento con Victoza ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c), della glicemia plasmatica a digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo.
Questi studi hanno incluso 3.978 pazienti esposti affetti da diabete tipo 2 (2.501 soggetti trattati con Victoza), per il 53,7% uomini e per il 46,3% donne; 797 soggetti (508 trattati con Victoza) erano di età ≥65 anni e 113 soggetti (66 trattati con Victoza) erano di età ≥75 anni.
È stato condotto anche uno studio controllato randomizzato in aperto che metteva a confronto liraglutide con exenatide.
Controllo glicemico
Victoza somministrato per 26 settimane in associazione a metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone ha portato a riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) e prolungate del valore di HbA1c rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabelle 2 e 3).
Tabella 2 Risultati di due studi della durata di 26 settimane.Victoza in associazione a metformina e Victoza in associazione a glimepiride.
Terapia in aggiunta a metformina | liraglutide 1,8 mg + metformina³ | liraglutide 1,2 mg + metformina³ | placebo + metformina³ | glimepiride² + metformina³ |
N | 242 | 240 | 121 | 242 |
Valore medio di HbA1c (%) Basale Variazione dal basale | 8,4 -1,00 | 8,3 -0,97 | 8,4 0,09 | 8,4 -0,98 |
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7% | | | | |
Tutti i pazienti | 42,4 | 35,3 | 10,8 | 36,3 |
In precedente trattamento con OAD in monoterapia | 66,3 | 52,8 | 22,5 | 56,0 |
Peso corporeo medio (kg) | | | | |
Basale | 88,0 | 88,5 | 91,0 | 89,0 |
Variazione dal basale | -2,79 | -2,58 | -1,51 | 0,95 |
Terapia in aggiunta a glimepiride | liraglutide 1,8 mg + glimepiride² | liraglutide 1,2 mg + glimepiride² | placebo + glimepiride² | rosiglitazone¹ + glimepiride² |
N | 234 | 228 | 114 | 231 |
Valore medio di HbA1c (%) Basale | 8,5 | 8,5 | 8,4 | 8,4 |
Variazione dal basale | -1,13 | -1,08 | 0,23 | -0,44 |
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7% | | | | |
Tutti i pazienti | 41,6 | 34,5 | 7,5 | 21,9 |
In precedente trattamento con OAD in monoterapia | 55,9 | 57,4 | 11,8 | 36,1 |
Peso corporeo medio (kg) | | | | |
Basale | 83,0 | 80,0 | 81,9 | 80,6 |
Variazione dal basale | -0,23 | 0,32 | -0,10 | 2,11 |
¹ Rosiglitazone 4 mg/giorno;
²glimepiride 4 mg/giorno;
³metformina 2000 mg/giorno
Tabella 3 Risultati di due studi della durata di 26 settimane. Victoza in associazione a metformina + rosiglitazone e Victoza in associazione a glimepiride + metformina.
Terapia in aggiunta a metformina + rosiglitazone | liraglutide 1,8 mg + metformina² + rosiglitazone³ | liraglutide 1,2 mg + metformina² + rosiglitazone³ | placebo + metformina² + rosiglitazone³ | N/A |
N | 178 | 177 | 175 | |
Valore medio di HbA1c (%) | | | | |
Basale | 8,56 | 8,48 | 8,42 |
Variazione dal basale | -1,48 | -1,48 | -0,54 |
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7% | | | | |
Tutti i pazienti | 53,7 | 57,5 | 28,1 |
Peso corporeo medio (kg) | | | | |
Basale | 94,9 | 95,3 | 98,5 |
Variazione dal basale | -2,02 | -1,02 | 0,60 |
Terapia in aggiunta a metformina + glimepiride | liraglutide 1,8 mg + metformina² + glimepiride 4 | N/A | Placebo + metformina² + glimepiride 4 | insulina glargine¹ + metformina² + glimepiride 4 |
N | 230 | | 114 | 232 |
Valore medio di HbA1c (%) | | | | |
Basale | 8,3 | | 8,3 | 8,1 |
Variazione dal basale | -1,33 | | -0,24 | -1,09 |
Pazienti (%) che hanno conseguito HbA1c <7% | | | | |
Tutti i pazienti | 53,1 | | 15,3 | 45,8 |
Peso corporeo medio (kg) | | | | |
Basale | 85,8 | | 85,4 | 85,2 |
Variazione dal basale | -1,81 | | -0,42 | 1,62 |
¹ Il dosaggio di insulina glargine era in aperto ed è stato applicato in base alla seguente linea guida per la titolazione. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente secondo le istruzioni dello sperimentatore.
Linea guida per la titolazione dell’insulina glargine
Auto-controllo della glicemia a digiuno (FPG) | Aumento della dose di insulina glargine (UI) |
≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Target | Nessun aggiustamento |
>5,5 e <6,7 mmol/l (>100 e <120 mg/dl) | 0 – 2 UIa |
≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) | 2 UI |
a In base a quanto raccomandato a livello individuale dallo sperimentatore nella visita precedente, ad esempio considerando se il soggetto ha avuto episodi di ipoglicemia.
²Metformina 2000 mg/giorno; ³ rosiglitazone 4 mg due volte al giorno; 4 glimepiride 4 mg/giorno.
Percentuale di pazienti che hanno conseguito riduzioni del valore di HbA1c
Con Victoza in associazione a metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone si sono conseguiti a 26 settimane valori di HbA1c ≤6,5% in una percentuale di pazienti maggiore, statisticamente significativa (p≤0,0001), rispetto ai pazienti trattati con i suddetti farmaci senza Victoza.
Glicemia plasmatica a digiuno
Il trattamento con Victoza in monoterapia o in combinazione con uno o due antidiabetici orali ha portato a una riduzione della glicemia plasmatica a digiuno di 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Questa riduzione si è osservata entro le prime due settimane di trattamento.
Glicemia postprandiale
Victoza riduce la glicemia postprandiale di 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l) dopo tutti e tre i pasti giornalieri.
Funzionalità delle cellule beta
Studi clinici condotti su Victoza mostrano un miglioramento della funzionalità delle cellule beta misurata mediante il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzionalità delle cellule beta (HOMA-B) e mediante il rapporto tra proinsulina e insulina. In un sottogruppo di pazienti con diabete tipo 2 (N=29) è stato dimostrato un miglioramento della prima e della seconda fase di secrezione insulinica dopo 52 settimane di trattamento con Victoza.
Peso corporeo
Victoza in combinazione con metformina, metformina e glimepiride o metformina e rosiglitazone era associato a un calo ponderale compreso tra 1,0 kg e 2,8 kg, che veniva mantenuto per l’intera durata degli studi.
Si sono osservati cali ponderali maggiori in pazienti che alla valutazione basale presentavano un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) maggiore.
Pressione arteriosa
Victoza, per l’intera durata degli studi, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in media di 2,3-6,7 mmHg rispetto al valore basale e, rispetto al confronto attivo, la riduzione è stata di 1,9-4,5 mmHg.
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Assorbimento
L’assorbimento di liraglutide dopo l’iniezione sottocutanea è lento e la concentrazione massima si raggiunge 8-12 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima stimata di liraglutide è di 9,4 nmol/l per una dose singola per via sottocutanea di liraglutide da 0,6 mg. Con la dose da 1,8 mg, la concentrazione media allo steady state di liraglutide (AUCτ/24) era approssimativamente di 34 nmol/l. L’esposizione a liraglutide aumentava in proporzione alla dose. Il coefficiente di variazione intra-individuale per l’AUC di liraglutide era dell’11% dopo la somministrazione di una singola dose.
La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea è di circa il 55%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente dopo la somministrazione per via sottocutanea è di 11-17 l. Il volume di distribuzione medio dopo la somministrazione per via endovenosa di liraglutide è di 0,07 l/kg. Liraglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>98%).
Metabolismo
Durante le 24 ore successive alla somministrazione a soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [³H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto.Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% dell’esposizione a radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione.
Eliminazione
Dopo una dose di liraglutide [³H], non è stato rilevato liraglutide intatto nelle urine o nelle feci. Solo una parte minore della radioattività somministrata è stata escreta sotto forma di metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6% e 5%). La radioattività è stata escreta nelle urine e nelle feci principalmente nei primi 6-8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori.
La clearance media successiva alla somministrazione per via sottocutanea di una singola dose di liraglutide è approssimativamente di 1,2 l/ora con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.
Popolazioni speciali
Anziani: l’età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani e dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni.
Sesso: il sesso non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di sesso maschile e femminile e di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani.
Origine etnica: l’origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti che includevano soggetti caucasici, neri, asiatici e ispanici.
Obesità: l’analisi di farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) non ha effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.
Insufficienza epatica: la farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in soggetti con diversi gradi di insufficienza epatica in uno studio condotto con una dose singola. L’esposizione a liraglutide era ridotta del 13-23% nei soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.
L’esposizione era significativamente inferiore (44%) nei soggetti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child Pugh >9).
Insufficienza renale: l’esposizione a liraglutide era ridotta nei soggetti con insufficienza renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L’esposizione di liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 28% nei soggetti con insufficienza lieve (clearance della creatinina, CrCL 50-80 ml/min), moderata (CrCL 30-50 ml/min) e grave (CrCL <30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio con esigenza di dialisi.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità riproduttiva.
Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è verosimilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento.
Gli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti relativamente alla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alle dosi più elevate. La somministrazione di Victoza durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale risultata ridotta nei ratti durante l’esposizione a Victoza, persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell’apporto calorico.
Fosfato disodico diidrato
Propilenglicole
Fenolo
Acqua per preparazioni iniettabili
Le sostanze aggiunte a Victoza possono causare una degradazione di liraglutide. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
30 mesi.
Dopo il primo utilizzo:1 mese
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Conservare lontano dal comparto congelatore.
Dopo il primo utilizzo: conservare a temperatura inferiore a 30°C o conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Conservare il cappuccio sulla penna per proteggere il prodotto dalla luce.
Soluzione da 3 ml in cartuccia (vetro tipo 1), con stantuffo (bromobutile) e tappo (bromobutile/poli-isoprene) in una penna multidose preriempita monouso realizzata in poliolefina e poliacetale.
Ogni penna contiene 3 ml di soluzione, che corrispondono a 30 dosi da 0,6 mg, 15 dosi da 1,2 mg o 10 dosi da 1,8 mg.
Confezioni da 1, 2, 3, 5 o 10 penne preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non utilizzare Victoza se il prodotto non appare limpido e incolore.
Victoza non deve essere usato se è stato congelato.
Victoza può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm e sottili fino a 32G. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist.
Gli aghi per iniezione non sono inclusi.
Si deve raccomandare al paziente di eliminare l’ago dopo ogni iniezione secondo le normative locali e di conservare la penna Victoza senza ago inserito per evitare contaminazioni, infezioni e perdite. Il rispetto di tali istruzioni assicura inoltre l’accuratezza della dose.
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Danimarca
EU/1/09/529/001
EU/1/09/529/002
039365010
EU/1/09/529/003
039365022
EU/1/09/529/004
EU/1/09/529/005