Zebinix 400
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Zebinix 400 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni compressa contiene 400 mg di eslicarbazepina acetato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa.

Compresse rotonde bianche biconvesse, con la scritta 'ESL 400' impressa su un lato e un'incisura sull'altro. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Zebinix è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Zebinix deve essere aggiunto alla terapia anticonvulsivante in atto. La dose iniziale consigliata è 400 mg una volta al giorno, da aumentare a 800 mg una volta al giorno dopo una o due settimane. In base alla risposta individuale si può aumentare la dose fino a 1200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Zebinix può essere assunto con o senza cibo.

Anziani (oltre i 65 anni di età) Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti anziani dal momento che le informazioni sulla sicurezza dell'impiego di Zebinix in questi pazienti sono limitate.

Popolazione pediatrica

Non essendo disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia, l'uso di Zebinix è sconsigliato nei ragazzi al di sotto dei 18 anni di età.

Pazienti con insufficienza renale Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale aggiustando così il dosaggio in base alla clearance della creatinina (ClCr):

• CLCR >60 ml/min: non sono necessari aggiustamenti posologici

• CLCR 30-60 ml/min: dose iniziale di 400 mg a giorni alterni per 2 settimane seguita dalla somministrazione giornaliera di 400 mg. �ˆ possibile tuttavia incrementare la dose in base alla risposta individuale

• CLCR < 30 ml/min: non disponendo di dati sufficienti se ne sconsiglia l'uso nei pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti posologici. La farmacocinetica di eslicarbazepina non è stata valutata nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) per cui se ne sconsiglia l'uso in questi pazienti.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado accertato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Zebinix è stato associato ad alcune reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, come capogiro e sonnolenza, che potrebbero aumentare l'incidenza di lesioni accidentali.

Zebinix potrebbe ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Quando si utilizza Zebinix si raccomanda l'uso aggiuntivo di mezzi contraccettivi non ormonali (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Come per altri medicinali antiepilettici, qualora sia necessario interrompere l'uso di Zebinix si raccomanda di sospenderlo in modo graduale per contenere il più possibile il potenziale incremento della frequenza delle convulsioni.

Si sconsiglia l'uso concomitante di Zebinix e oxcarbazepina per il pericolo di sovraesposizione ai metaboliti attivi.

Non si ha esperienza a proposito della sospensione dell'uso concomitante di medicinali antiepilettici durante il trattamento con Zebinix (passaggio alla monoterapia).

Un'eruzione si è sviluppata come reazione avversa nell'1,1% di tutta la popolazione trattata con Zebinix negli studi controllati con placebo sull'uso aggiuntivo in pazienti epilettici. Se compaiono segni o sintomi di ipersensibilità si deve sospendere Zebinix.

Non sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi con eslicarbazepina acetato. E' stata dimostrata una stretta associazione tra la presenza dell'allele HLA-B*1502 nei soggetti di origine cinese Han e tailandese e il rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) durante il trattamento con carbamazepina. Nei limiti del possibile quindi, prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con composti chimicamente correlati si deve effettuare uno screening di questo allele tra i soggetti di origine cinese Han e tailandese. Nelle altre etnie la presenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile. Nella popolazione caucasica l'allele HLA-B*1502 non è associato alla SSJ.

In meno dell'1% dei pazienti trattati con Zebinix è stata riportata iponatremia come reazione avversa. Nella maggior parte dei casi l'iponatremia è asintomatica, tuttavia può essere accompagnata da sintomi clinici come il peggioramento delle crisi, la confusione, la riduzione del livello di coscienza. La frequenza dell'iponatremia è aumentata con l'aumentare della dose di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con preesistente nefropatia che induca iponatremia o in pazienti in trattamento concomitante con medicinali che potrebbero essi stessi indurre iponatremia (es. diuretici, desmopressina), si devono controllare i livelli di sodiemia prima e durante il trattamento con eslicabazepina acetato. Inoltre gli stessi livelli devono essere valutati qualora insorgano i segni clinici dell'iponatremia. Negli altri casi, i livelli di sodiemia devono essere controllati nell'ambito degli esami di laboratorio di routine. Qualora si sviluppi un'iponatremia clinicamente rilevante è necessario sospendere Zebinix.

Non è stato studiato l'effetto di Zebinix sulle crisi primarie generalizzate. Pertanto se ne sconsiglia l'uso in questi pazienti.

Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati allungamenti dell'intervallo PR. �ˆ necessario procedere con cautela nei pazienti con condizioni cliniche (es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della conduzione cardiaca) o che assumono medicinali concomitanti, di cui sia nota l'associazione con l'allungamento dell'intervallo PR.

�ˆ necessario procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale, regolando la dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Non disponendo di dati sufficienti se ne sconsiglia l'uso nei pazienti con CLCR <30 ml/min.

I dati clinici nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata sono limitati e mancano del tutto i dati clinici e di farmacocinetica nei pazienti con insufficenza grave; per questo Zebinix deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata mentre se ne sconsiglia l'uso nei pazienti con insufficenza epatica grave.

Ideazione e comportamento suicidario sono stati riportati in pazienti trattati con principi attivi antiepilettici in diverse indicazioni. Inoltre una metanalisi di studi controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha mostrato un piccolo incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un maggior rischio per l'eslicarbazepina acetato. Quindi si devono tenere sotto controllo i pazienti alla ricerca di segni di ideazione e comportamenti suicidari e si deve prendere in considerazione un trattamento appropriato. Si devono avvertire i pazienti (e coloro che li assistono) di consultare un medico qualora comparissero segni di ideazione o comportamento suicidario.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina, eliminata principalmente attraverso la glucuronidazione. In vitro è un induttore debole del CYP3A4 e della UDP-glucuronil transferasi, per cui in vivo eslicarbazepina potrebbe avere un effetto inducente sul metabolismo dei medicinali eliminati prevalentemente dopo essere stati metabolizzati per mezzo del CYP3A4 o coniugati tramite la UDPglucuronil transferasi. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con Zebinix, o quando si modifica la dose, possono essere necessarie 2 o 3 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica. Quando si utilizza Zebinix appena prima o in associazione ad altri medicinali che richiedono una correzione del dosaggio se somministrati con Zebinix, si deve tenere conto di questo lasso di tempo. Eslicarbazepina possiede capacità di inibizione nei confronti del CYP2C19. Di conseguenza in caso di somministrazione concomitante di dosi elevate di eslicarbazepina acetato e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C19 possono verificarsi delle interazioni.

Interazioni con altri medicinali antiepilettici

Fenitoina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di fenitoina ha comportato un decremento medio del 31-33% nell'esposizione al metabolita attivo, eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto a un'induzione della glucuronidazione, e un incremento medio del 31-35% nell'esposizione alla fenitoina, molto probabilmente dovuto a un'inibizione del CYP2C19. In base alla risposta individuale potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di Zebinix e ridurre quello della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la principale via metabolica sia per l'eslicarbazepina sia per la lamotrigina, per cui ci si potrebbe attendere un'interazione. Uno studio su soggetti sani con 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato ha evidenziato una interazione farmacocinetica mediamente trascurabile (riduzione del 15% dell'esposizione alla lamotrigina) tra eslicarbazepina acetato e lamotrigina e quindi non è necessario alcun aggiustamento posologico. A causa della variabilità interindividuale tuttavia, in alcuni individui l'effetto potrebbe essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di topiramato non ha evidenziato variazioni significative nell'esposizione a eslicarbazepina, ma un decremento del 18% nell'esposizione al topiramato, molto probabilmente dovuto a una ridotta biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Carbamazepina, valproato e levetiracetam

Il trattamento concomitante con carbamazepina ha aumentato il rischio delle seguenti reazioni avverse: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,7% senza assunzione concomitante di carbamazepina) e capogiro (30,0% con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% senza assunzione concomitante di carbamazepina). Non si può escludere il rischio di un aumento di altre reazioni avverse specifiche provocato dalla somministrazione concomitante di carbamazepina ed eslicarbazepina acetato.

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione degli studi di fase III in pazienti epilettici adulti ha indicato che la carbamazepina aumenta la clearance di eslicarbazepina. La somministrazione concomitante con valproato o levetiracetam non sembra avere influito sull'esposizione a eslicarbazepina ma non è stata verificata in studi convenzionali sull'interazione. Eslicarbazepina acetato ha indotto un lieve incremento della clearance di carbamazepina, tuttavia a causa delle limitazioni generiche dei dati, questi risultati vanno valutati con cautela.

Altri medicinali

Contraccettivi orali

La somministrazione di eslicarbazepina 1200 mg una volta al giorno a donne che assumevano un contraccettivo orale combinato ha mostrato un decremento medio del 37% e del 42% dell'esposizione sistemica rispettivamente a levonorgestrel ed etinilestradiolo, molto probabilmente dovuto a un'induzione del CYP3A4. Quindi le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina con warfarin ha evidenziato un decremento limitato (23%) ma statisticamente significativo nell'esposizione all'S-warfarin. Non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica dell'R-warfarin o sulla coagulazione. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale dell'interazione è necessario un monitoraggio particolarmente attento del tempo dell'INR nelle prime settimane dopo l'inizio o la conclusione del trattamento concomitante di warfarin ed eslicarbazepina acetato.

Digossina

Uno studio su soggetti sani non ha mostrato alcun effetto di eslicarbazepina acetato alla dose di 1200 mg una volta al giorno sulla farmacocinetica della digossina, suggerendo che eslicarbazepina acetato non abbia alcun effetto sulla proteina trasportatrice glicoproteina-P.

Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)

Sulla base della correlazione strutturale di eslicarbazepina acetato con gli antidepressivi triciclici, in via teorica è possibile un'interazione tra eslicarbazepina acetato e gli inibitori delle MAO.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Rischio correlato all'epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale�ˆ stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia la prevalenza delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa nella popolazione generale. Quelle riportate con maggiore frequenza sono il labbro leporino, le malformazioni cardiache e i difetti del tubo neurale. La terapia con più medicinali antiepilettici potrebbe essere associata a un rischio di malformazioni congenite più elevato rispetto alla monoterapia, per cui è importante attenersi alla monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che è probabile rimangano incinte o che sono in età fertile si deve fornire una consulenza specialistica. Quando una donna programma una gravidanza si deve riesaminare l'esigenza della terapia antiepilettica. Non si deve interrompere improvvisamente la terapia antiepilettica in quanto ciò potrebbe scatenare delle crisi, con serie conseguenze sia per la madre, sia per il bambino.

Rischi correlati a eslicabazepina acetato Non vi sono dati riguardanti l'uso di eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna in trattamento con eslicarbazepina acetato rimane incinta o programma una gravidanza, si deve rivalutare attentamente l'uso di Zebinix. Si devono somministrare i dosaggi minimi efficaci e nei limiti del possibile si deve preferire la monoterapia, almeno durante i primi tre mesi di gravidanza. Alle pazienti si deve fornire una consulenza circa la possibilità di un più elevato rischio di malformazioni e l'opportunità di uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione I medicinali antiepilettici potrebbero concorrere al deficit di acido folico, una delle possibili cause concomitanti di anomalie del feto. Si raccomanda l'integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza. Non essendo dimostrata l'efficacia di tale integrazione, si può offrire una diagnosi prenatale specifica anche alle donne trattate con un'integrazione di acido folico.

Nel neonato Nel neonato sono stati riportati disturbi emorragici causati da medicinali antiepilettici. Per precauzione si deve somministrare vitamina K come misura preventiva durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Donne in età fertile/contraccezione Eslicarbazepina acetato interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, durante il trattamento e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l'interruzione del trattamento deve essere usato un altro metodo anticoncezionale efficace e sicuro.

Non si sa se eslicarbazepina acetato sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di eslicarbazepina nel latte materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, durante il trattamento con Zebinix si deve interrompere l'allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. In alcuni pazienti potrebbero insorgere capogiro, sonnolenza o disturbi visivi, soprattutto all'inizio del trattamento. Pertanto si devono avvisare i pazienti di una possibile compromissione delle capacità fisiche e/o mentali necessarie all'uso di macchinari o alla guida di veicoli e si deve consigliare loro di non svolgere tali attività fino a quando non venga accertata l'assenza di effetti sulle suddette capacità.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

In studi controllati con placebo che hanno coinvolto 1192 pazienti adulti con crisi a esordio parziale (856 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 336 trattati con placebo), il 45,3% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 24,4% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono state in genere di intensità lieve o moderata e sono insorte prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con eslicarbazepina acetato.

Nella tabella qui sotto sono elencate, per sistemi e organi e per frequenza, tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore che con il placebo e presenti numericamente in più di 1 paziente: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1.000. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Patologie del sistema emolinfopoietico			Anemia	Trombocitopenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie endocrine			Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Appetito aumentato, Appetito ridotto, iponatremia, squilibrio elettrolitico, cachessia, disidratazione, obesità
Disturbi psichiatrici			Insonnia, apatia, depressione, nervosismo, agitazione, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo psicomotorio, stress, disturbo psicotico
Patologie del sistema nervoso	Capogiro*, sonnolenza.	Cefalea, coordinazion e anormale* alterazione dell'attenzion e, tremore	Compromissione della memoria, disturbo dell'equilibrio, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia, disestesia, distonia, letargia, parosmia, squilibrio del sistema nervoso autonomo, atassia cerebellare, sindrome cerebellare, convulsione da grande male, neuropatia periferica, disturbo del ritmo delle fasi del sonno, nistagmo, disturbo del linguagio, disartria, ipoestesia, ageusia, sensazione di bruciore
Patologie dell'occhio		Diplopia*, visione offuscata	Disturbo visivo, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell'occhio, iperemia oculare, movimento saccadico oculare, dolore oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigine	Otalgia, ipoacusia, tinnito
Patologie cardiache			Palpitazioni, bradicardia, bradicardia sinusale
Patologie vascolari			Ipertensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Disfonia, epistassi
Patologie gastrointestinali		Nausea, vomito, diarrea	Dispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell'addome, duodenite, fastidio epigastrico, iperplasia gengivale, gengivite, sindrome dell'intestino irritabile, melena, odinofagia, fastidio allo stomaco, stomatite, mal di denti	Pancreatite
Patologie epatobiliari			Patologia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Alopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia delle unghie, patologia della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Mialgia, dolore dorsale, dolore al collo
Patologie renali e urinarie			Nicturia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Mestruazioni irregolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento, alterazione dell'andatura	Astenia, malessere, brividi, edema periferico, reazione avversa da farmaci, sensazione di freddo alle estremità
Esami diagnostici			Riduzione della pressione arteriosa, riduzione del peso, riduzione della pressione arteriosa diastolica, aumento della pressione arteriosa, riduzione della pressione arteriosa sistolica, riduzione della sodiemia, riduzione dell'ematocrito, riduzione dell'emoglobina, aumento della frequenza cardiaca, aumento delle transaminasi, aumento dei trigliceridi, riduzione della triiodotironina libera (T3), riduzione della tiroxina libera (T4)
Traumatismo e avvelenamento			Tossicità da farmaci, caduta, traumatismo articolare, avvelenamento, traumatismo della cute

* In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, la diplopia, la coordinazione anormale e i capogiro sono stati riportati con maggiore frequenza.

L'uso di eslicarbazepina acetato si associa all'incremento dell'intervallo PR. Possono verificarsi le reazioni avverse che si associano all'allungamento dell'intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia). Nei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato non è mai stato osservato blocco AV di secondo grado (o più).

Nel corso degli studi controllati con placebo del programma sull'epilessia con eslicarbazepina acetato non si sono verificate reazioni avverse rare quali depressione midollare, reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee (es. sindrome di Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistemico o gravi aritmie cardiache. Tuttavia tali reazioni sono state riportate con oxcarbazepina, per cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con Zebinix.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

In casi di sovradosaggio accidentale con Zebinix sono stati osservati sintomi a carico del sistema nervoso centrale come vertigini, instabilità nella deambulazione ed emiparesi. Non si conoscono antidoti specifici. A seconda delle necessità si deve somministrare un trattamento sintomatico e di supporto. Se necessario è possibile eliminare efficacemente i metaboliti di eslicarbazepina acetato con l'emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati della carbossamide, codice ATC: N03AF04

Meccanismo d'azione I meccanismi d'azione di eslicarbazepina acetato non sono noti con esattezza. Tuttavia studi elettrofisiologici in vitro indicano che eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, impedendone il ritorno allo stato attivato e quindi mantenendo al firing neuronale ripetitivo.

Effetto farmacodinamico Eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi hanno impedito lo sviluppo di crisi in modelli non clinici predittivi dell'efficacia anticonvulsivante nell'uomo. Nell'uomo l'attività farmacologica di eslicarbazepina acetato si esplica prevalentemente attraverso il metabolita attivo eslicarbazepina.

Esperienza clinica L'efficacia e la sicurezza di eslicarbazepina acetato sono state dimostrate in tre studi di fase III in doppio cieco controllati con placebo in 1049 pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria al trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici concomitanti. In questi studi, tra i medicinali concomitanti non erano ammessi oxcarbazepina e felbamato. Eslicarbazepina acetato è stato studiato alle dosi di 400 mg, 800 mg e 1200 mg, una volta al giorno. Eslicarbazepina acetato alla dose di 800 mg e 1200 mg una volta al giorno è risultato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la frequenza delle crisi nell'arco di un periodo di mantenimento di 12 settimane. In tutti gli studi di fase III, la percentuale dei soggetti con una riduzione del 50% della frequenza delle crisi è stata del 19% per il placebo, del 21% per eslicarbazepina acetato 400 mg, del 34% per eslicarbazepina acetato 800 mg e del 36% per eslicarbazepina acetato 1200 mg al giorno.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il Tmax di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione. La quantità dei metaboliti recuperati nelle urine corrisponde a oltre il 90% di una dose di eslicarbazepina acetato, dal che si può dedurre che la biodisponibilità sia elevata.

Distribuzione Il legame di eslicarbazepina con le proteine plasmatiche è piuttosto basso (<40%) e indipendente dalla concentrazione. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide non influisce in modo rilevante sul legame con le proteine plasmatiche. La presenza di eslicarbazepina non ha influito significativamente sul legame di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Biotrasformazione Eslicarbazepina acetato viene biotrasformato rapidamente e in grande quantità nel suo principale metabolita attivo eslicarbazepina attraverso il metabolismo idrolitico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di eslicarbazepina si raggiungono 2-3 ore dopo la somministrazione e quelle dello stato stazionario dopo 4 o 5 giorni di somministrazione una volta al giorno; questo dato è compatibile con un'emivita effettiva nell'ordine di 20-24 ore. Negli studi su soggetti sani e su pazienti epilettici adulti, l'emivita apparente di eslicarbazepina è stata rispettivamente di 10-20 ore e 13-20 ore. I metaboliti secondari nel plasma sono R-licarbazepina e oxcarbazepina, risultati attivi, e i glucuronoconiugati di eslicarbazepina acetato, eslicarbazepina, R-licarbazepina e oxcarbazepina.

Eslicarbazepina acetato non influisce sul proprio metabolismo o sulla propria clearance.

Negli studi con eslicarbazepina su epatociti umani freschi è stata osservata una modesta attivazione della glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Escrezione I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale, nella forma immodificata e in quella glucuronoconiugata. Complessivamente, eslicarbazepina e il suo glucuronide corrispondono a più del 90% dei metaboliti totali escreti nelle urine, per due terzi circa nella forma immodificata e per un terzo circa come glucuronoconiugato.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo compreso tra 400 e 1200 mg la farmacocinetica di eslicarbazepina è lineare e proporzionale alla dose sia nei soggetti sani, sia nei pazienti.

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Il profilo farmacocinetico di eslicarbazepina acetato non subisce variazioni nei pazienti anziani con clearance della creatinina >60 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale. Uno studio su pazienti con insufficienza renale da lieve a grave ha dimostrato che la clearance dipende dalla funzione renale. Durante il trattamento con Zebinix si consiglia di modificare il dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafo 4.2). L'emodialisi rimuove dal plasma i metaboliti di eslicarbazepina acetato.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica e il metabolismo di eslicarbazepina acetato sono stati valutati in soggetti sani e in pazienti con insufficienza epatica moderata, dopo somministrazione orale di dosi multiple. L'insufficienza epatica moderata non ha modificato la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non sono consigliati aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2) La farmacocinetica di eslicarbazepina non è stata valutata in pazienti con grave insufficienza epatica.

Sesso

Studi su soggetti sani e su pazienti hanno dimostrato che il sesso non incide sulla farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi soltanto a esposizioni considerate significativamente inferiori ai livelli clinici di esposizione a eslicarbazepina (il principale metabolita farmacologicamente attivo di eslicarbazepina acetato. Pertanto non sono stati definiti margini di sicurezza basati su esposizioni comparative.

Segni di nefrotossicità sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto, ma non negli studi nel topo o nel cane e sono compatibili con un aggravamento della nefropatia cronica progressiva spontanea in questa specie.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel topo e nel ratto è stata osservata ipertrofia epatica centrolobulare mentre nello studio di cancerogenesi nel topo è stato osservato un aumento dell'incidenza dei tumori del fegato. Questi risultati sono compatibili con un'induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto non osservato nei pazienti in trattamento con eslicarbazepina acetato.

Gli studi di genotossicità con eslicarbazepina acetato non indicano alcun rischio particolare nell'uomo.

Nei ratti di sesso femminile è stata osservata una compromissione della fertilità; anche la riduzione del numero degli impianti e degli embrioni vivi osservata nello studio sulla fertilità nel topo potrebbe indicare la presenza di effetti sulla fertilità femminile, tuttavia non è stato valutato il numero dei corpi lutei. Eslicarbazepina acetato non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio, ma a dosi elevate ha indotto anomalie scheletriche nel topo. Ritardi dell'ossificazione, ridotto peso fetale e un aumento delle anomalie di scarso rilievo scheletriche e viscerali sono stati osservati a dosi tossiche per la madre negli studi di embriotossicità nel topo, nel ratto e nel coniglio. Negli studi peri/postnatali nel topo e nel ratto è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale della generazione F1.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Povidone K 29/32
Sodio croscarmellosio
Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Le compresse da 400 mg di Zebinix sono confezionate in blister in alluminio/alluminio o in alluminio/PVC all'interno di scatole di cartone contenenti 7, 14 o 28 compresse.

�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

BIAL - Portela & Cª , SA
�€ Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portogallo
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.