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ZEMPLAR 5 MCG SOL INIETTABILE
Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 mcg di paracalcitolo.
Ogni fiala da 1 ml contiene 5 mcg di paracalcitolo.
Ogni fiala da 2 ml contiene 10 mcg di paracalcitolo.
Eccipienti: Etanolo (20% v/v) e glicole propilenico (30% v/v)
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile
Soluzione acquosa trasparente ed incolore, senza particelle visibili.
Il Paracalcitolo è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi.
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Zemplar soluzione iniettabile deve essere somministrato attraverso una via d’accesso emodialitica.
Adulti
1) La Dose iniziale deve essere calcolata in base ai livelli basali di Paratormone (PTH):
La dose iniziale di paracalcitolo deve essere determinata sulla base della seguente formula:
| Dose iniziale (in mcg ) = | livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pmol/l |
| 8 |
| Oppure = | livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pg/ml |
| 80 |
e deve essere somministrata per via endovenosa sotto forma di dose-bolo, a giorni alterni, in qualsiasi momento nel corso della seduta di emodialisi.
Nel corso degli studi clinici effettuati, la dose massima sicura somministrata è stata quella di 40 mcg.
2) Titolazione del dosaggio:
L’intervallo dei valori di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH nei soggetti dializzati affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale non deve superare di 1,5-3 volte il limite superiore non uremico del valore normale di 15,9-31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) per il PTH intatto.
Per ottenere dei risultati fisiologicamente adeguati, è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed effettuare una determinazione individuale del dosaggio.
Nel caso in cui si dovesse notare la presenza di ipercalcemia o di un prodotto Ca x P corretto, persistentemente elevato, superiore a 5,2 mmol²/l²(65 mg²/dl²), il dosaggio dovrà essere ridotto o la somministrazione interrotta fino a quando tali parametri non saranno rientrati nella norma. Successivamente, il Paracalcitolo dovrà essere nuovamente somministrato ad un dosaggio più basso. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di paracalcitolo a mano a mano che i livelli di PTH si riducono in risposta alla terapia.
La seguente tabella propone un esempio di approccio consigliato per la determinazione del dosaggio:
| Linee Guida Consigliate per il Dosaggio (Aggiustamenti del dosaggio ad intervalli di 2-4 settimane) |
| Livello di iPTH basale | Aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo |
| Uguale o aumentato | Aumentare di 2-4 mcg |
| Diminuito di < 30% |
| Diminuito di ≥30%, ≤ 60% | Lasciare invariato |
| Diminuito di > 60% | Diminuire di 2-4 mcg |
| Livello di iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml) |
Una volta stabilito il dosaggio di paracalcitolo, si dovrà procedere, almeno una volta al mese, alla misurazione dei livelli sierici di calcio e fosfato. Si raccomanda il controllo del PTH sierico intatto ogni tre mesi.
Nel corso della fase di aggiustamento del dosaggio di paracalcitolo, potrebbe risultare necessario eseguire con maggiore frequenza gli esami di laboratorio.
Compromissione epatica
Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio. Non esiste ancora alcuna esperienza relativa ai pazienti affetti da compromissione epatica grave.
Impiego del farmaco in pediatria (0-18 anni)
La sicurezza e l’efficacia di Zemplar non sono state stabilite nei bambini. Non sono disponibili dati su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti nel paragrafo 5.1.
Impiego del farmaco in geriatria (> 65 anni)
L’esperienza relativa ai pazienti con un’età pari a 65 anni o più che hanno ricevuto paracalcitolo nel corso di studi di fase III è alquanto limitata. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all’efficacia o alla sicurezza del farmaco tra i pazienti di 65 anni o più ed i pazienti più giovani.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Tossicità da vitamina D
Ipercalcemia
Un’eccessiva inibizione della secrezione del paratormone può determinare un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può portare all’insorgenza di malattia osteo-metabolica. Per ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed eseguire una determinazione individuale del dosaggio.
Qualora si dovesse manifestare un’ipercalcemia clinicamente significativa e nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamento con un chelante degli ioni fosfato a base di calcio, la dose di tale chelante deve essere immediatamente ridotta o la sua somministrazione interrotta.
L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazioni vascolari generalizzate e ad altre calcificazioni dei tessuti molli.
La tossicità da digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nei pazienti sottoposti a terapia con paracalcitolo che assumono contemporaneamente digitale (vedere paragrafo 4.5).
Si deve usare cautela se si somministrano contemporaneamente paracalcitolo e ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene il 20% v/v di etanolo (alcol). Ciascuna dose può contenere fino a 1,3 g di etanolo.
La presenza di etanolo in questo medicinale può risultare dannosa per i soggetti affetti da alcolismo e deve essere tenuta nella dovuta considerazione in caso di somministrazione alle donne in stato di gravidanza ed in fase di allattamento, ai soggetti in età pediatrica ed ai gruppi ad alto rischio quali i pazienti affetti da epatopatie o epilessia.
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Non sono stati condotti studi specifici di interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia è stato condotto uno studio per valutare l’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo utilizzando la formulazione in capsule.
I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P.
La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia.
Medicinali contenenti alluminio (ad esempio antiacidi o chelanti degli ioni fosfato) non devono essere somministrati in terapie a lungo termine in associazione a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbero verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio.
Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia.
Ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450.
I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della Vitamina D.
Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme a ketoconazolo (vedere Paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica del paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la Cmax del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUCo-∞ è circa raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’aumento massimo della AUCo-∞ del paracalcitolo dovuta all’interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di due volte.
La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere Paragrafo 4.4).
Gravidanza:
Non esistono dati sufficienti sull’uso del paracalcitolo nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3.). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo. Zemplar non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non risulti strettamente necessario.
Allattamento:
Studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione se interrompere l’allattamento o se interrompere la terapia con paracalcitolo deve essere presa valutando sia il beneficio dell’allattamento per il neonato sia il beneficio della terapia a base di paracalcitolo per la donna.
Non è stato effettuato alcuno studio sugli effetti relativi alla capacità di guidare autoveicoli e di utilizzare macchine.
In studi clinici di Fase II/III/IV, circa 600 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con Zemplar. Nel complesso il 6% dei pazienti trattati con Zemplar ha riportato reazioni avverse.
La reazione avversa più comune associata alla terapia con Zemplar è stata l’ipercalcemia, verificatasi nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione del paratormone e può essere ridotta al minimo grazie ad un’adeguata determinazione del dosaggio.
Le possibili reazioni avverse correlate al paracalcitolo, sia cliniche che di laboratorio, sono riportate nella seguente tabella secondo la convenzione MedDRA per classificazione organo sistemica, "preferred term" e frequenza. Per ciò che riguarda la frequenza sono state utilizzate le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | "Preferred term" | Frequenza |
| Esami diagnostici | Tempo di sanguinamento prolungato, aspartato aminotransferasi aumentata, analisi di laboratorio anormale, peso corporeo diminuito | Non comune |
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco, aritmia, flutter atriale | Non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, leucopenia, linfoadenopatia | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, disgeusia | Comune |
| Coma, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, sincope, mioclono, ipoestesia, parestesia, capogiro | Non comune |
| Patologie dell’occhio | Glaucoma, congiuntivite | Non comune |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Disturbo dell’orecchio | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Edema polmonare, asma, dispnea, epistassi, tosse | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Emorragia del retto, colite, diarrea, gastrite, dispepsia, disfagia, dolore addominale, costipazione, nausea, vomito, bocca secca, patologia gastrointestinale | Non comune |
| Emorragia gastrointestinale | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune |
| Dermatite bollosa, alopecia, irsutismo, eruzione cutanea, iperidrosi | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, rigidità articolare, dolore dorsale, contrazione muscolare, mialgia | Non comune |
| Patologie endocrine | Ipoparatiroidismo | Comune |
| Iperparatiroidismo | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercalcemia, iperfosfatemia | Comune |
| Iperkaliemia, ipocalcemia, anoressia | Non Comune |
| Infezioni e infestazioni | Sepsi, infezione polmonare, infezione, faringite, infezione della vagina, influenza | Non Comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Cancro della mammella | Non Comune |
| Patologie vascolari | Ipertensione, ipotensione, | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Disturbi dell’andatura, edema, edema periferico, dolore, dolore in sede di iniezione, piressia, dolore toracico, condizione aggravata, astenia, malessere, sete | Non Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Non Comune |
| Edema della laringe, angioedema, orticaria | Non nota |
| Patologie dell’apparato Riproduttivo e della mammella | Dolore mammario, disfunzione erettile | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | Stato confusionale, vaneggiamento, depersonalizzazione, agitazione, insonnia, nervosismo | Non comune |
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Non sono stati riportati casi si sovradosaggio.
Il sovradosaggio di paracalcitolo può determinare ipercalcemia, ipercalcinuria, iperfosfatemia ed una eccessiva soppressione del PHT (vedere sez. 4.4).
Nel caso di sovradosaggio i segni e sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e comunicati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata.
Il paracalcitolo non viene eliminato in maniera significativa mediante la dialisi.
Il trattamento dei pazienti che presentano un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione del dosaggio o nell’immediata interruzione della terapia con paracalcitolo e prevede una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione degli integratori di calcio, la mobilizzazione del paziente, il controllo degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, una valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (di fondamentale importanza nei pazienti che vengono trattati con digitale), e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dialisato privo di calcio, secondo quanto consentito.
Una volta che i livelli sierici di calcio sono tornati nei normali limiti, il paracalcitolo può essere somministrato nuovamente ad un dosaggio inferiore. Se si verifica un persistente e marcato aumento dei livelli di calcio sierico, deve essere tenuta in considerazione la varietà di alternative terapeutiche disponibili. Queste includono l’uso di farmaci come fosfati e corticosteroidi così come misure per indurre la diuresi.
Zemplar soluzione iniettabile contiene come eccipiente il 30% v/v di glicole propilenico. Sono stati riportati casi isolati di depressione del Sistema Nervoso Centrale, emolisi ed acidosi lattica come effetto tossico associato a somministrazioni di dosi elevate di glicole propilenico. Sebbene tali effetti tossici non dovrebbero manifestarsi a seguito della somministrazione di Zemplar in quanto il glicole propilenico viene eliminato durante il processo di dialisi, il rischio di effetti tossici in caso di sovradosaggio deve essere comunque tenuto in considerazione.
Categoria farmaco-terapeutica: agenti antiparatiroidei - Codice ATC: H05BX02
Meccanismo d’azione:
Il paracalcitolo è un analogo sintetico della vitamina D (calcitriolo) biologicamente attivo con modifiche sulla catena laterale (D2) e sull’anello A (19-nor) che permettono l’attivazione selettiva del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo stimola selettivamente i recettori della vitamina D a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare l’aumento dei recettori della vitamina D a livello intestinale ed è meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo stimola, inoltre, i recettori calcio-sensibili (CaSR) presenti a livello delle ghiandole paratiroidee. Come risultato, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di PTH, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. La correzione dei livelli alterati di paratormone, con la normalizzazione dell’omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata ad insufficienza renale cronica.
Dati clinici pediatrici: La sicurezza e l’efficacia di Zemplar sono state valutate in uno studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 29 pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica allo stadio terminale, emodializzati, di età compresa tra 5 e 19 anni. Nello studio i sei pazienti più giovani trattati con Zemplar avevano un’età compresa tra 5 e 12 anni. La dose iniziale di Zemplar è stata rispettivamente di 0,04 mcg/kg 3 volte a settimana, se i livelli basali di iPTH erano inferiori a 500 pg/mL, oppure di 0,08 mcg/kg 3 volte a settimana se i livelli basali di iPTH erano ≥ 500 pg/mL. La dose di Zemplar è stata aggiustata con incrementi di 0,04 mcg/kg in base ai livelli sierici di iPTH, calcio e prodotto Ca x P. Hanno completato lo studio il 67% dei pazienti trattati con Zemplar ed il 14% dei pazienti trattati con placebo. Il 60% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con Zemplar ha avuto 2 diminuzioni consecutive del 30% dei livelli di iPTH rispetto al basale in confronto al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo. A causa di eccessivi aumenti dei livelli di iPTH il 71% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo ha dovuto abbandonare lo studio. Nessun soggetto nè nel gruppo Zemplar nè nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non ci sono dati disponibili per pazienti con età inferiore ai 5 anni.
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Distribuzione
La farmacocinetica del paracalcitolo è stata studiata nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica (IRC) per i quali è stato necessario ricorrere all’emodialisi. Il Paracalcitolo viene somministrato sotto forma di iniezione bolo per via endovenosa. Entro due ore dalla somministrazione di dosi comprese tra 0,04 e 0,24 mcg/kg, le concentrazioni di paracalcitolo diminuiscono rapidamente; successivamente, le concentrazioni di paracalcitolo si sono ridotte in maniera logaritmicamente lineare, con un’emivita media di circa 15 ore. Inoltre, in presenza di un dosaggio multiplo, non è stato osservato alcun accumulo di paracalcitolo.
Eliminazione
Nei soggetti sani, è stato condotto uno studio nel corso del quale è stata somministrata per via endovenosa un’unica dose-bolo di 0,16 mcg/kg di ³H-paracalcitolo (n=4), la radioattività osservata a livello plasmatico è stata ascritta alla sostanza principale. Il Paracalcitolo è stato eliminato essenzialmente mediante escrezione epatobiliare, in quanto il 74% della dose radioattiva è stato rinvenuto nelle feci e solo il 16% è stato ritrovato nelle urine.
Metabolismo
Sia nelle urine che nelle feci, sono stati individuati svariati metaboliti sconosciuti e nelle urine non è stata riscontrata la presenza di paracalcitolo rilevabile. Questi metaboliti non sono stati caratterizzati né si è proceduto alla loro identificazione. Nel complesso, tali metaboliti hanno contribuito al 51% della radioattività urinaria ed al 59% della radioattività fecale. Il legame alle proteine plasmatiche del paracalcitolo in vitro è risultato esteso (> 99.9%) e non saturabile per tutto il range di concentrazione compreso tra 1 ng/mL e 100 ng/mL.
| Caratteristiche Farmacocinetiche del Paracalcitolo in pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica (dose di 0,24 mcg/kg) |
| Parametri | n | Valori (Media ± SD) |
| Cmax (5 minuti dopo il bolo) | 6 | 1850 ± 664 (pg/mL) |
| AUCo-∞ | 5 | 27382 ± 8230 (pg • hr/mL) |
| CL | 5 | 0,72 ± 0,24 (L/hr) |
| Vss | 5 | 6 ± 2 (L) |
Popolazioni Speciali
Genere, razza ed età: Nei pazienti adulti studiati, non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età o al genere. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.
Compromissione epatica: Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata, sono simili a quelle segnalate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non è necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio. Non esiste alcuna esperienza in merito ai pazienti affetti da compromissione epatica grave.
I dati salienti emersi nel corso degli studi sulla tossicità a dose ripetuta nei roditori e nei cani sono generalmente ascritti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia hanno incluso una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia timica nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani e diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici effettuati, non sono state osservate modificazioni della conta dei globuli bianchi.
Il paracalcitolo non ha determinato effetti negativi sulla fertilità dei ratti ed è stato dimostrato che non possiede alcuna attività teratogena nè nei ratti nè nei conigli.. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D, somministrate ad animali in gravidanza, hanno indotto teratogenesi.
È stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di influenzare la vitalità fetale e può promuovere, nei ratti appena nati, un aumento significativo della mortalità peri-natale e post-natale, quando somministrato a dosi tossiche per la madre.
Nel corso di una serie di esami sulla tossicità genetica in vitro ed in vivo, è stato evidenziato che il paracalcitolo non possiede alcuna potenziale attività genotossica.
Gli studi sulla cancerogenicità nei roditori non indicano la presenza di alcun rischio particolare nel caso in cui il paracalcitolo venga usato nell’uomo.
Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono leggermente più elevate delle dosi terapeutiche/esposizioni sistemiche.
Etanolo (20% v/v)
Glicole propilenico
Acqua per preparazioni iniettabili
Data l’assenza di studi di incompatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Il glicole propilenico interagisce con l’eparina e ne neutralizza gli effetti. Zemplar soluzione iniettabile contiene come eccipiente il glicole propilenico e deve essere somministrato attraverso una via d’accesso diversa da quella per mezzo della quale si somministra eparina.
2 anni.
Utilizzare immediatamente dopo l’apertura.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Ogni fiala di vetro tipo 1 contiene 1 ml o 2 ml di soluzione iniettabile.
Le presentazioni di Zemplar sono:
Una confezione contenente 5 fiale da 1 ml di soluzione iniettabile.
Una confezione contenente 5 fiale da 2 ml di soluzione iniettabile.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
I medicinali somministrati per via parenterale devono essere sottoposti a un’ispezione visiva per verificare la presenza di sostanze corpuscolari e di un eventuale intorbidimento, prima di procedere alla loro somministrazione. La soluzione è trasparente ed incolore.
Questo medicinale è monouso. La soluzione non utilizzata deve essere gettata.
Il prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in accordo alle normative locali.
Abbott S.r.l.
Via Pontina Km. 52
04010 Campoverde di Aprilia (LT)
5 fiale contenenti 1 ml ciascuno AIC n. 036374015/M
5 fiale contenenti 2 ml ciascuno AIC n. 036374027/M
22.01.2005
06/2011