Effentora
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Effentora 100 microgrammi compresse orosolubili

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa orosolubile contiene 100 microgrammi di fentanil (come citrato).
Eccipiente(i): Ogni compressa contiene 8 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa orosolubile. Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera "C" e sull'altro lato la cifra "1".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Effentora è indicato per il trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso  DEI) negli adulti oncologici, già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro. Per "esacerbazione transitoria di dolore" o "dolore episodico intenso" si intende un'esacerbazione temporanea del dolore che si aggiunge a un dolore di base persistente controllato con un altro medicinale. I pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide sono quei pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico l'ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone al giorno oppure una dose di un altro oppioide di pari efficacia analgesica per almeno una settimana.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della terapia con oppioidi in pazienti oncologici.
I medici devono tenere presente il potenziale di abuso del fentanil. Titolazione del dosaggio Il dosaggio di Effentora deve essere aggiustato caso per caso fino ad ottenere una dose “ottimale” che offra un'adeguata analgesia e al tempo stesso minimizzi gli effetti indesiderati.
Negli studi clinici, non è stato possibile prevedere la dose ottimale di Effentora per il DEI in base a quella giornaliera di mantenimento dell'oppioide. I pazienti devono essere monitorati attentamente fino all'individuazione della dose ottimale. Titolazione del dosaggio in pazienti che non passano ad Effentora dopo avere usato altri medicinali a base di fentanil La dose iniziale di Effentora deve essere di 100 microgrammi, con ulteriori incrementi secondo necessità in base ai dosaggi disponibili (compresse da 100, 200, 400, 600 e 800 microgrammi). Titolazione del dosaggio in pazienti che passano ad Effentora dopo aver usato altri medicinali a base di fentanil A causa dei loro diversi profili di assorbimento, il passaggio da un farmaco all'altro non deve essere fatto secondo un rapporto di 1: 1.
Se il passaggio avviene da un altro preparato orale di fentanil citrato, è necessaria una titolazione indipendente del dosaggio di Effentora, poiché la biodisponibilità dei due prodotti è significativamente diversa.
Tuttavia, in questi pazienti si può considerare l'utilizzo di una dose iniziale superiore a 100 microgrammi. Metodo per la titolazione del dosaggio Nel corso della ricerca della dose ottimale, se entro 30 minuti dall'inizio della somministrazione di una singola compressa non si ottiene un'adeguata analgesia si deve usare una seconda compressa di Effentora di pari concentrazione. Se il trattamento di un episodio di DEI richiede più di una compressa, per il successivo episodio di DEI si deve considerare un aumento della dose facendo ricorso alla concentrazione immediatamente superiore del medicinale. Durante la ricerca del dosaggio ottimale si possono utilizzare combinazioni diverse di compresse: per trattare un singolo episodio di DEI durante la titolazione del dosaggio si possono utilizzare fino a quattro compresse da 100 microgrammi o fino a quattro compresse da 200 microgrammi, secondo il seguente schema:  Se la prima compressa da 100 microgrammi non risulta efficace, il paziente può essere istruito a trattare il successivo episodio di DEI con due compresse da 100 microgrammi.
Si raccomanda di collocare una compressa contro ciascuna guancia.
Se tale dose viene stabilita essere quella ottimale, il trattamento dei successivi episodi di DEI può proseguire con una singola compressa di Effentora da 200 microgrammi.  Se una singola compressa di Effentora da 200 microgrammi (oppure due compresse da 100 microgrammi) non risulta efficace, il paziente può essere istruito a trattare il successivo episodio di DEI con due compresse da 200 microgrammi (oppure quattro compresse da 100 microgrammi). Si raccomanda di collocare due compresse contro ciascuna guancia.
Se tale dose viene stabilita essere quella ottimale, il trattamento dei successivi episodi di DEI può proseguire con una singola compressa di Effentora da 400 microgrammi.  Per la titolazione del dosaggio delle compresse da 600 e 800 microgrammi si devono utilizzare le compresse da 200 microgrammi. Dosi superiori a 800 microgrammi non sono state valutate negli studi clinici. Non utilizzare più di due compresse per trattare ogni singolo episodio di DEI, fatta eccezione per la fase di ricerca della dose ottimale, per la quale si possono utilizzare fino a quattro compresse come descritto sopra. I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con Effentora durante la titolazione. Terapia di mantenimento Una volta stabilita la dose ottimale, i pazienti devono continuare con questo dosaggio utilizzando una singola compressa di quel dato dosaggio. I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con Effentora durante la terapia di mantenimento. Riaggiustamento del dosaggio Solitamente la dose di mantenimento di Effentora deve essere aumentata qualora il paziente richieda più di una dose per episodio di DEI, per diversi episodi consecutivi. Può essere necessario rivedere la dose di Effentora e/o del farmaco oppioide di base se il paziente presenta più di quattro episodi di DEI al giorno (24 ore). Sospensione della terapia La terapia con Effentora deve essere sospesa immediatamente, se non più necessaria. Uso nei bambini e negli adolescenti L'uso di Effentora non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia. Uso nei pazienti anziani (di età superiore a 65 anni) Negli studi clinici è risultato che i pazienti di età superiore a 65 anni tendevano a richiedere una dose ottimale inferiore a quella necessaria per i soggetti più giovani.
Si raccomanda particolare cautela nella ricerca del dosaggio ottimale di Effentora nei pazienti anziani. Insufficienza epatica o renale Effentora deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale moderata o severa (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con xerostomia Ai pazienti che presentano xerostomia si consiglia di bere dell'acqua per umettare il cavo orale prima della somministrazione di Effentora.
Se tale raccomandazione non determina un'effervescenza appropriata, può essere indicata una terapia diversa. Modo di somministrazione La compressa di Effentora, una volta esposta all'umidità, utilizza una reazione effervescente per rilasciare la sostanza attiva.
I pazienti vanno quindi istruiti a non aprire il blister fino al momento della collocazione della compressa nella bocca. Apertura del blister I pazienti devono essere istruiti a NON tentare di spingere la compressa attraverso il blister, perché questo potrebbe danneggiare la compressa orosolubile.
Il modo corretto per estrarre la compressa dal blister è il seguente: Separare una unità in blister dall'insieme dei blister distaccandola lungo le linee perforate.
Il blister singolo va quindi piegato in corrispondenza della linea stampata sulla pellicola posteriore.
Infine, per estrarre la compressa, si dovrà rimuovere la pellicola.
I pazienti devono essere avvertiti di non cercare di schiacciare o spezzare la compressa. Una volta rimossa dalla confezione dei blister, la compressa non deve essere conservata, poiché non si può garantire la sua integrità, nonché per la possibilità di un'esposizione accidentale ad essa. Somministrazione della compressa I pazienti devono estrarre la compressa dall'unità del blister e collocare immediatamente l'intera compressa di Effentora nella parte superiore della bocca (al di sopra di un molare superiore tra la guancia e la gengiva). Effentora deve essere collocato e trattenuto nella bocca per un periodo sufficiente per consentire lo scioglimento della compressa, che generalmente avviene in 14.25 minuti. La compressa di Effentora non deve essere succhiata, masticata o ingerita, in quanto ciò si tradurrà in concentrazioni plasmatiche minori di quelle che si ottengono quando la compressa viene assunta secondo le indicazioni. Dopo 30 minuti, in presenza di residui della compressa di Effentora, questi possono essere ingeriti con un bicchiere d'acqua. Il tempo occorrente perché la compressa si disintegri completamente dopo la somministrazione per mucosa orale, non sembra influenzare l'esposizione sistemica iniziale al fentanil. I pazienti non devono assumere cibo e bevande mentre tengono in bocca la compressa. In caso di irritazione della mucosa orale, si consiglia di cambiare la posizione della compressa nella bocca.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti senza terapia di mantenimento con oppioidi (vedere paragrafo 4.1), poiché vi è un aumentato rischio di depressione respiratoria. Depressione respiratoria severa o pneumopatie ostruttive gravi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ai pazienti e a chi li assiste deve essere insegnato che Effentora contiene una quantità di principio attivo che può risultare fatale per un bambino, e di mantenere pertanto tutte le compresse fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Per ridurre al minimo i rischi di effetti indesiderati derivanti dagli oppioidi e per l'individuazione della dose ottimale, è indispensabile che i pazienti siano seguiti attentamente da parte del personale sanitario durante la fase di titolazione del dosaggio. È importante che la terapia con oppioidi a lunga durata di azione per trattare il dolore persistente del paziente sia stata stabilizzata prima di iniziare la terapia con Effentora. Come per tutti gli oppioidi, esiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa associato all'uso del fentanil.
Si deve osservare particolare attenzione durante la titolazione del dosaggio di Effentora in pazienti con pneumopatia cronica ostruttiva di grado non severo o in altre condizioni mediche che li predispongono a depressione respiratoria, poiché anche dosi normalmente terapeutiche di Effentora possono diminuire ulteriormente la capacità respiratoria fino al punto di provocare un'insufficienza respiratoria. Effentora deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2, come quelli che presentano segni di aumentata pressione intracranica o di deterioramento della coscienza.
Gli oppioidi possono mascherare il decorso clinico di un paziente con una lesione cranica, e vanno quindi utilizzati soltanto se esiste una esigenza clinica. Il fentanil somministrato per via endovenosa può provocare bradicardia.
In studi clinici con Effentora, non vi è stata alcuna chiara evidenza di bradicardia.
Tuttavia, Effentora deve essere utilizzato con cautela ai pazienti che già presentano bradiaritmie. Inoltre, Effentora deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale.
L'influenza dell'insufficienza epatica e renale sulla farmacocinetica del medicinale non è stata valutata, ma, dopo somministrazione endovenosa, la clearance del fentanil è risultata modificata a causa delle alterazioni della clearance metabolica e delle proteine plasmatiche.
Dopo somministrazione di Effentora, sia l'insufficienza renale che quella epatica possono aumentare la biodisponibilità del fentanil ingerito e diminuire la sua clearance sistemica, che potrebbe tradursi in un incremento e in un prolungamento degli effetti oppioidi.
Di conseguenza, è necessario osservare particolare cautela durante la fase di titolazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica o renale di grado moderato o severo. Particolare attenzione va prestata ai pazienti con ipovolemia e ipotensione. Dopo somministrazione ripetuta di oppioidi come il fentanil, si può sviluppare una dipendenza fisica e/o psicologica.
Tuttavia, la dipendenza iatrogena dopo uso terapeutico di oppioidi è rara. Questo medicinale contiene 8 mg di sodio per compressa. Ciò va tenuto presente nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il fentanil viene metabolizzato principalmente attraverso il sistema dell'isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), e pertanto delle interazioni possono verificarsi quando Effentora viene somministrato contemporaneamente ad agenti che influenzano l'attività del CYP3A4.
La co-somministrazione di agenti che inducono l'attività del CYP3A4 può ridurre l'efficacia di Effentora.
L'uso concomitante di Effentora e inibitori del CYP3A4 potenti (ad es.
ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina e nelfinavir) o moderati (ad es.
amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil) può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, con possibili serie reazioni avverse al medicinale, tra cui depressione respiratoria ad esito fatale.
I pazienti trattati con Effentora insieme a inibitori sia potenti che moderati del CYP3A4 vanno controllati attentamente per un periodo prolungato.
L'aumento del dosaggio deve essere effettuato con prudenza. La co-somministrazione di altri medicinali ad azione depressiva per il sistema nervoso centrale, tra cui altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo- scheletrici, antistaminici ad azione sedativa e alcol può determinare effetti depressivi aggiuntivi. Effentora non è raccomandato per l'uso in pazienti che abbiano assunto inibitori delle monoaminossidasi (MAO) nei 14 giorni precedenti, in quanto con gli analgesici oppioidi è stato segnalato un potenziamento forte e imprevedibile da parte degli inibitori delle MAO. Il concomitante uso di agonisti/antagonisti parziali degli oppiodi (ad es., buprenorfina, nalbufina, pentazocina) è sconsigliato.
Essi hanno alta affinità per i recettori degli oppioidi e attività intrinseca relativamente bassa, e pertanto antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi di astinenza nei pazienti con dipendenza dagli oppioidi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del fentanil in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Effentora non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Con l'uso a lungo termine, il fentanil può provocare nel neonato una sindrome da sospensione. Si raccomanda di non utilizzare fentanil durante il travaglio e il parto (parto cesareo incluso), poiché il fentanil attraversa la placenta e può provocare depressione respiratoria nel feto.
In caso di somministrazione, deve essere prontamente disponibile un antidoto per il neonato. Il fentanil passa nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel neonato allattato al seno.
Il fentanil deve essere utilizzato dalle donne che allattano soltanto se i benefìci attesi sono superiori ai possibili rischi sia per la madre che per il bambino.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia, gli analgesici oppioidi compromettono l'abilità mentale e/o fisica necessaria per lo svolgimento di attività potenzialmente pericolose (ad es.
guidare veicoli o usare macchinari).
Si devono avvisare i pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora durante la terapia con Effentora siano presenti sonnolenza, senso di sbandamento o disturbi visivi, e di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non abbiano verificato le proprie reazioni al medicinale.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Con  Effentora  ci  si  può  aspettare  che  compaiano  gli  effetti  indesiderati  tipici  dei  farmaci  oppioidi.
Spesso  tali  effetti  scompaiono  o  diminuiscono  di  intensità  con  l'uso  continuato  del  medicinale,  una volta individuata la dose ottimale per il paziente.
Tuttavia, le reazioni avverse più gravi consistono in depressione  respiratoria  (che  può  tradursi  in  apnea  o  arresto  respiratorio),  depressione  circolatoria, ipotensione e shock, e pertanto tutti i pazienti devono essere controllati attentamente per tali effetti. Gli studi clinici su Effentora sono stati disegnati in modo da valutarne la sicurezza e l'efficacia nel trattamento  del  DEI,  e  tutti  i  pazienti  assumevano  contemporaneamente,  per  il  controllo  del  dolore cronico,  altri  farmaci  oppioidi  come  morfina  a  rilascio  prolungato  o  fentanil  transdermico.
 Non  è quindi possibile separare in maniera definitiva gli effetti dovuti esclusivamente a Effentora. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento, e segnalate nel corso degli studi clinici erano le seguenti (le frequenze sono definite come: molto comune ≥1/10, comune≥1/100, <1/10, non comune ≥ 1/1000, < 1/100; all'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità):   

  Molto comune Comune Non comune
Esami diagnostici     Diminuzione del numerodi piastrineAumento della frequenza cardiacaDiminuzione dell’ematocrito Diminuzione dell’emoglobina
Patologie cardiache     Tachicardia, bradicardia
Patologie delsistema emolinfopoietico     AnemiaNeutropeniaPiastrinopenia
Patologie delsistema nervoso Sensazione disbandamento o di instabilità DisgeusiaSonnolenza Letargia Cefalea Tremori Sedazione Depressione del livello dicoscienzaDisturbi dell'attenzione Disturbi cognitivi IpoestesiaDisturbi dell'equilibrioEmicrania Disfunzione motoria Disartria
Patologie dell'occhio     Disturbi della vistaIperemia oculare Sensazione anomala nell'occhioFotopsiaVisione offuscataAcuità visiva ridotta
Patologiedell'orecchio e del labirinto     VertigineTinnitoFastidio all'orecchio


 

  Molto comune Comune Non comune
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche     DispneaDolore faringolaringeo
Patologiegastrointestinali Nausea VomitoStipsiStomatiteSecchezza delle fauciDiarrea Ulcerazioni nella boccaIpoestesia orale Fastidio in bocca Vesciche sulla mucosa oraleDiscromie della mucosa oraleDisturbi a carico dei tessuti molli della bocca GlossodiniaVescicole sulla lingua Dolore alle gengive Fastidio gastricoUlcere sulla linguaGlossiteDispepsiaDolore addominaleEsofagiteMalattia da reflusso gastroesofageo Screpolatura delle labbra Labbra seccheDisturbi ai dentiMal di denti
Patologie renali eurinarie     Ritenzione urinaria
Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo   PruritoIperidrosi Sudorazione freddaGonfiore al visoEritemaPrurito generalizzatoAlopeciaOnicoressi
Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo     MialgiaContrazioni muscolari Debolezza muscolare Mal di schiena
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione     Anoressia
Infezioni edinfestazioni     Candidiasi oraleFaringitePustole orali
Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura     Cadute
Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)     Mieloma multiplo


 

  Molto comune Comune Non comune
Patologie vascolari     Arrossamento al visoIpertensioneVampate di calore
Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione nella sede disomministrazione tra cui dolore, ulcerazione, irritazione, parestesie, anestesia, eritema, edema, gonfiore e vesciche Spossatezza AsteniaMalessereFiaccaFastidio toracico Sensazioni strane AgitazioneSeteSensazione di freddoBrividiSensazione di caldo Sindrome da astinenza del medicinale
Disturbi psichiatrici   DisorientamentoEuforia AnsiaNervosismo Allucinazioni Allucinazioni visive InsonniaStato confusionale

  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I sintomi di sovradosaggio del fentanil sono prevedibilmente simili in natura a quelli osservati per il fentanil e per altri oppioidi somministrati per via endovenosa e consistono in un prolungamento delle sue azioni farmacologiche, la più grave delle quali è la depressione respiratoria. Il trattamento immediato del sovradosaggio di oppioidi consiste nella rimozione della compressa orosolubile Effentora se ancora in bocca, nell'assicurarsi che le vie respiratorie siano libere, nella stimolazione fisica e verbale del paziente, nella valutazione del livello di coscienza e dello status ventilatorio e circolatorio, e in una ventilazione assistita (supporto ventilatorio), se necessaria. Per il trattamento del sovradosaggio (ingestione accidentale) nelle persone che non hanno mai fatto uso di oppioidi, è necessario reperire un accesso endovenoso e trattare con naloxone o con un altro antagonista degli oppioidi, secondo le indicazioni cliniche.
La durata della depressione respiratoria dopo un sovradosaggio del medicinale può essere più lunga degli effetti dell'antagonista degli oppioidi (ad es.
l'emivita del naloxone varia da 30 a 81 minuti), e pertanto può essere necessario ripeterne la somministrazione.
Consultare il torna all'INDICE farmaci del singolo antagonista oppioide per le informazioni relative al suo uso in tale circostanza. Per il trattamento del sovradosaggio in pazienti già trattati con oppioidi, si deve reperire un accesso endovenoso.
L'uso giudizioso del naloxone o di un altro antagonista oppioide può essere giustificato in alcuni casi, ma questo è associato al rischio di provocare una sindrome acuta da sospensione. Sebbene dopo l'uso di Effentora non sia stata osservata rigidità muscolare tale da interferire sulla respirazione, questa è possibile con il fentanil e con altri oppioidi.
In tale caso, questa dovrà essere trattata con la ventilazione assistita, con un antagonista oppioide e, quale ultima alternativa, con un bloccante neuromuscolare.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi; derivati della fenilpiperidina; Codice ATC N02AB03. Il fentanil è un analgesico oppioide, che interagisce principalmente con il recettore-µ per gli oppioidi. Le sue principali azioni terapeutiche sono l'analgesia e la sedazione.
Gli effetti farmacologici secondari sono: depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza ed euforia. Gli effetti analgesici del fentanil sono correlati ai suoi livelli plasmatici.
In generale, la concentrazione efficace e la concentrazione tossica aumentano con l'aumentata tolleranza verso gli oppioidi.
La rapidità con la quale si sviluppa la tolleranza varia notevolmente da un soggetto all'altro.
Di conseguenza, la dose di Effentora deve essere titolata per ciascun singolo soggetto in modo da ottenere l'effetto desiderato (vedere paragrafo 4.2). Tutti gli agonisti del recettore-µ per gli oppioidi, incluso il fentanil, provocano una depressione respiratoria che è dose-dipendente.
Il rischio di depressione respiratoria è minore nei pazienti in terapia cronica con oppioidi, in quanto tali pazienti svilupperanno una tolleranza verso il medicinale responsabile della depressione respiratoria. La sicurezza e l'efficacia di Effentora sono state valutate in pazienti che assumevano il medicinale all'inizio dell'episodio di esacerbazione del dolore.
L’uso preventivo di Effentora per gli episodi prevedibili di dolore non è stato studiato nei trial clinici.
Sono stati condotti due studi cross-over in doppio-cieco, randomizzati e controllati verso placebo su un totale di 248 pazienti che soffrivano di DEI e cancro e che presentavano in media da 1 a 4 episodi di DEI al giorno, mentre erano trattati con una terapia di mantenimento a base di oppioidi.
Durante una fase iniziale in aperto è stata stabilita per ciascun paziente la dose ottimale di Effentora.
I pazienti per i quali era stata individuata la dose ottimale sono passati alla fase in doppio-cieco dello studio.
La principale variabile di efficacia era la valutazione dell'intensità del dolore da parte del paziente.
I pazienti hanno valutato il dolore su una scala a 11 punti.
Per ciascun episodio di DEI, l'intensità del dolore è stata valutata sia prima della somministrazione, sia a diversi intervalli di tempo dopo di essa. Per il 67% dei pazienti è stato possibile determinare una dose ottimale. Nello studio clinico pivotal (studio 1) l'endpoint principale, rappresentato dalla media delle somme delle differenze dei punteggi relativi all'intensità del dolore, dal momento della somministrazione del medicinale fino a 60 minuti dopo (compresi) (SPID60), è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo (P <0,0001). Studio 1: Media ( SEM) delle differenze delle intensità del dolore a ciascun intervallo (Full Analysis Set) SPID60 media ( SD) EFFENTORA=9,7(5,58) P<0,0001 Placebo="4",9(4,38) Tempo dalla somministrazione del medicinale in studio (minuti) Gruppo di trattamento  EFFENTORA  Placebo + P <0,0001 EFFENTORA vs placebo, a favore di EFFENTORA, secondo un'analisi della varianza PID=differenze di intensità del dolore; SEM=errore standard della media Studio 2: Media ( SEM) delle differenze di intensità del dolore a ciascun intervallo (Full Analysis Set) SPID30 media ( SD) EFFENTORA="3",2(2,60)P<0,0001 Placebo="2",0(2,21) Tempo dalla somministrazione del medicinale in studio (minuti) Gruppo di trattamento  EFFENTORA  Placebo * P<0,01 EFFENTORA vs placebo, a favore di EFFENTORA, secondo il test dei ranghi segnati di Wilcoxon + P <0,0001 EFFENTORA vs placebo, a favore di EFFENTORA, secondo il test dei ranghi segnati di Wilcoxon PID=Differenze di intensità del dolore; SEM= errore standard della media Nel secondo studio pivotal (studio 2), l'endpoint principale era rappresentato dallo SPID30, che è risultato anch'esso statisticamente significativo rispetto al placebo (P <0,0001). Un miglioramento statisticamente significativo delle differenze di intensità del dolore è stato osservato con Effentora, rispetto al placebo, già dopo 10 minuti nello studio 1 e già dopo 15 minuti (primo intervallo rilevato) nello studio 2.
Tali osservazioni sono rimaste significative in ciascun successivo intervallo in entrambi gli studi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Introduzione generaleIl  fentanil  è  altamente  lipofilo  e  può  essere  assorbito  molto  rapidamente  dalla  mucosa  orale  e  più lentamente  per  la  via  gastrointestinale  convenzionale.
 Esso  va  incontro  a  un  metabolismo  di  primopassaggio epatico e intestinale, e i suoi metaboliti non contribuiscono ai suoi effetti terapeutici. Effentora utilizza una tecnica di rilascio del principio attivo che sfrutta una reazione effervescente che potenzia la velocità e la quantità di fentanil assorbita attraverso la mucosa orale.
Variazioni transitoriedel  pH  che  accompagnano  la  reazione  effervescente  possono  ottimizzare  lo  scioglimento  della compressa (con pH minore) e la permeazione della membrana (con pH maggiore). Il  tempo  di  stazionamento  (definito  come  tempo  necessario  perché  la  compressa  si  disintegri completamente dopo la somministrazione orale) non influisce sulla precocità dell'esposizione generaleal fentanil. L'effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di Effentora non è stato studiato. Assorbimento:Dopo la somministrazione per mucosa orale di Effentora, il fentanil viene prontamente assorbito con una biodisponibilità assoluta del 65%.
Il profilo di assorbimento di Effentora è in gran parte il risultatodi   un   rapido   assorbimento   iniziale   dalla   mucosa   orale,   con   raggiungimento   dei   picchi   della concentrazione  plasmatica  dopo  prelievo  venoso  generalmente  entro  un'ora  dalla  somministrazione oromucosale.
Circa il 50% della dose totale somministrata viene rapidamente assorbito attraverso la mucosa  divenendo  disponibile  sistemicamente.
 L'altro  50%  della  dose  totale  viene  ingerito  ed  èassorbito lentamente attraverso il tratto gastrointestinale.
Circa il 30% della quantità ingerita (il 50%della dose totale) sfugge all'eliminazione epatica e intestinale di primo passaggio e diviene disponibile sistemicamente. I principali parametri farmacocinetici sono illustrati nella tabella seguente. Parametri farmacocinetici* in soggetti adulti trattati con Effentora 

Parametro farmacocinetico(media) Effentora 400 microgrammi
Biodisponibilità assoluta 65% (±20%)
Frazione assorbita attraverso lamucosa 48% (±31,8%)
Tmax  (minuti) ** 46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml) 1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax  (ng·h/ml) 0,40 (± 0,18)
AUC0-inf  (ng·h/ml) 6,48 (± 2,98)

* Riferiti a campioni di sangue venoso (plasma).
Le concentrazioni sieriche di fentanil citrato eranopiù  alte  di  quelle  plasmatiche:  nel  siero,  AUC  e  Cmax  erano  superiori  del  20%  e  del  30%  circa, rispettivamente, a quelle plasmatiche.
Non si conosce la ragione di questa differenza.** Dati del Tmax  presentati come mediana (range). Negli  studi  di  farmacocinetica  condotti  per  confrontare  la  biodisponibilità  assoluta  e  relativa  di Effentora e del fentanil citrato transmucosale orale (OTFC), la velocità e l'entità dell'assorbimento del fentanil in Effentora hanno dimostrato un'esposizione superiore del 30%-50% a quella osservata per l’OTFC.
 In  caso  di  passaggio  da  un  altro  preparato  di  fentanil  citrato,  è  necessario  eseguire  una titolazione   indipendente   del   dosaggio   di   Effentora,   poiché   la   biodisponibilità   dei   prodotti   è significativamente  diversa.
 Tuttavia,  in  questi  pazienti  può  essere  presa  in  considerazione  una posologia superiore a 100 microgrammi.  Concentrazione plasmatica media vs tempoProfili dopo somministrazione di dosi singole di  EFFENTORA e di OTFC in soggetti sani 1.0
 1.0
 EFFENTORA 400 mcgOTFC (normalizzato a 400 mcg)  0.8
 0.8  0.6 0.6
 0.4   0.4
 0.2   0.2
 0.0
 0                      1                      2                      3                      4                      5                      60.0
 0              5              10            15            20            25 Tempo dopo somministrazione della dose (ore) I dati relativi a OTFC sono stati aggiustati  (da 800 mcg a 400 mcg)  Differenze di esposizione sono state osservate in uno studio clinico con Effentora condotto in pazienti con  mucosite  di  grado  1-  Cmax   e  AUC0-8   erano,  rispettivamente,  dell'1%  e  del  25%  più  elevate  nei pazienti con mucosite che in quelli senza  mucosite.
Le differenze osservate non erano clinicamente significative. DistribuzioneIl  fentanil  è  altamente  lipofilo  e  si  distribuisce  facilmente  oltre  il  sistema  vascolare,  con  un  ampio volume di distribuzione apparente.
Dopo somministrazione orale di Effentora, il fentanil va incontro auna rapida distribuzione iniziale, che è espressione di un equilibrio del fentanil tra il plasma e i tessutiad  alta  perfusione  (cervello,  cuore  e  polmoni).
 Successivamente,  il  fentanil  è  ridistribuito  tra  il comparto dei tessuti profondi (muscolo e adipe) e il plasma. Il legame del fentanil con le proteine del plasma varia tra l' 80% e l' 85%.
La principale proteina di legame è l’alfa-1-glicoproteina acida, ma sia l'albumina che le lipoproteine vi contribuiscono anch'essein parte.
La frazione libera del fentanil aumenta con l'acidosi.BiotrasformazioneLe vie metaboliche dopo somministrazione orale di Effentora non sono state caratterizzate attraverso studi  clinici.
 Il  fentanil  viene  metabolizzato  nel  fegato  e  nella  mucosa  intestinale  a  norfentanildall'isoforma CYP3A4- Negli studi condotti su animali, il norfentanil non risulta farmacologicamenteattivo.
Oltre il 90% della dose di fentanil somministrata viene eliminato, dopo biotrasformazione in metaboliti inattivi N-dealchilati e idrossilati. EliminazioneDopo  somministrazione  endovenosa  di  fentanil,  meno  del  7%  della  dose  somministrata  viene eliminato  immodificato  con  le  urine,  e  soltanto  circa  l'1%  con  le  feci.
 I  metaboliti  sono  eliminatiprincipalmente con le urine, mentre l'eliminazione con le feci è meno importante. Dopo somministrazione di Effentora, la fase terminale dell'eliminazione del fentanil è il risultato della ridistribuzione tra il plasma e il compartimento dei tessuti profondi.
Tale fase di eliminazione è lenta, con  un'emivita  di  eliminazione  finale  media  t1/2   di  circa  22 ore  dopo  somministrazione  orale  della formulazione  orosolubile,  e  di  circa  18  ore  dopo  somministrazione  endovenosa.
 La  clearance plasmatica totale del fentanil dopo somministrazione endovenosa è di circa 42 L/h. Linearità/non-linearitàDa 100 a 1000 microgrammi è stata dimostrata una dose-proporzionalità. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Studi condotti su ratti femmine hanno evidenziato una diminuzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale.
Studi più recenti hanno dimostrato che gli effetti sull'embrione erano da attribuire a tossicità materna e non ad azione diretta della sostanza sull'embrione in sviluppo.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, la percentuale di sopravvivenza della prole è risultata significativamente ridotta con dosi che facevano leggermente diminuire il peso materno.
Tale effetto può essere dovuto sia a un'alterata assistenza materna che a un effetto diretto del fentanil sui piccoli.
Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole.
Non sono stati dimostrati effetti teratogeni. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Sodio amido glicolato tipo A Sodio bicarbonato Sodio carbonato anidro Acido citrico anidro Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di alluminio laminato con PVC/foglio di alluminio/poliammide/carta PVC/ rivestimento in poliestere. Le confezioni dei blister si presentano in astucci da 4 o 28 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I pazienti e coloro che li assistono devono essere avvisati di smaltire le eventuali compresse residue, quando queste non servono più. Il medicinale utilizzato o non utilizzato perché non più necessario, e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/0/00/000/000-000

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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