Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile
Una siringa pre-riempita (0,5 ml) contiene 44 microgrammi (12 milioni UI*) di Interferone beta-1a**.
Eccipienti:
0,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, 27,3 mg di mannitolo, 4 mg di albumina umana.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 * misurato con saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di IFN beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23.902.531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Soluzione iniettabile.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,4 a 4,4 e osmolalità da 250 mosmol/l a 450 mosmol/l.
Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive.
Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
Rebif è disponibile in tre dosaggi:
8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi.
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Rebif 22 microgrammi, sempre tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico curante.
Il trattamento dovrà essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.
Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di inizio terapia.
Non c’è esperienza sull’uso di Rebif in bambini con sclerosi multipla di età inferiore a 16 anni e, pertanto, Rebif non deve essere impiegato in questa popolazione.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati.
La sicurezza e l'efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento.
Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine sarà presa dal medico curante in base alla situazione di ogni singolo paziente.
- Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6) - Pazienti con una storia di ipersensibilità all’Interferone beta naturale o ricombinante, all’albumina umana o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Pazienti attualmente affetti da depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
I pazienti devono essere informati sulle più comuni reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8).
Questi sintomi sono più evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento.
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare a quelli con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3).
E' noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone.
I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al loro medico curante l’eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide.
I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato.
La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.8).
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di epilessia, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l’inizio della terapia con Interferone beta-1a.
I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con Interferone beta 1.a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci.
Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8).
Per ridurre al minimo il rischio di necrosi sul sito di iniezione i pazienti devono essere informati:
di usare tecniche di iniezione asettiche di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni nel sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico prima di continuare le iniezioni di Rebif.
Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni.
I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa.
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1.
3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche alti più di 5 volte il limite superiore della norma.
In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente, Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano.
Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma).
Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8).
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi (vedere paragrafo 4.8), tra cui l’insufficienza epatica acuta.
Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica.
Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio.
L’incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi.
Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con la sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1,3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Questi controlli dovrebbero essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.
I pazienti in trattamento con Rebif, possono occasionalmente sviluppare alterazioni alla tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti.
Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6.12 mesi dall’inizio del trattamento.
Se i valori sono normali al basale, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere anche paragrafo 4.8).
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’Interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-Interferone beta-1a.
L’esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita.
I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13 – 14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l’Interferone beta-1a.
E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all’Interferone beta-1a (Beta-2 microglobulina e neopterina).
Sebbene l’importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico curante rivaluterà il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla.
Non sono stati effettuati studi di interazione con Rebif (Interferone beta-1a) nell’uomo.
E' noto che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali.
Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o ACTH.
Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
Gravidanza Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate.
I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo.
L’inizio del trattamento in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive.
Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che hanno desiderio di avere figli devono essere informate sui rischi potenziali e sulla possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Allattamento Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno.
Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti collaterali nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con Rebif.
Sebbene riportati con frequenza ridotta, gli eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all'uso dell'interferone beta, possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari da parte del paziente (vedere paragrafo 4.8).
a) Descrizione generaleDurante i primi 6 mesi di trattamento
con Rebif
il
40% circa dei pazienti potrebbemanifestare
i sintomi
della sindrome
simil-influenzale caratteristica dell’interferone.
In molti
pazienti si osservano anche reazioni nel sito di iniezione, quali lievi
infiammazioni o eritema.
Sono frequenti aumenti asintomatici
dei parametri
di funzionalità epatica e riduzioni dellaconta leucocitaria. La maggior
parte delle reazioni avverse
osservate durante il trattamento con
l’interferonebeta-1a sono lievi e reversibili, e
rispondono bene a riduzioni del dosaggio.
Nel caso di
effettiindesiderati gravi o persistenti, a
discrezione del medico,
la dose di Rebif può essere temporaneamente
ridotta o sospesa. b) Frequenza delle reazioni avverseLe reazioni avverse riportate di
seguito sono classificate in base
alla loro frequenza: Molto comuni
> 1/10Comuni
1/100 – 1/10Non comuni
1/1-000 – 1/100Rare 1/10-000 – 1/1-000Molto rare
< 1/10-000 All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli
effetti indesiderati sono riportati
in ordinedecrescente
di gravità. Reazioni
avverse rilevate nel corso di studi
clinici:
i dati sono stati estrapolati dai
diversi studi clinici nella sclerosi multipla
(placebo = 824 pazienti; Rebif 22 microgrammi
tre voltealla settimana = 398 pazienti; Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana
= 727 pazienti) e mostrano
la frequenza delle reazioni avverse osservate
a 6 mesi (in eccesso
rispetto al gruppo trattato con placebo).
Le reazioni avverse sono elencate di
seguito in base alla loro frequenzae al sistema
di classificazione
organi medDRA
|
Sistema
di classificazione organi |
Molto comuni(>1/10) |
Comuni(>1/100, <1/10) |
Non comuni
(>1/1,000,<1/100) |
|
Infezioni e
infestazioni |
|
|
Ascesso al sito di iniezione |
|
Alterazioni del sangue e sistema
linfatico |
Neutropenia,
linfopenia,
leucopenia,
trombocitopenia,
anemia |
|
|
|
Alterazioni
del sistema
endocrino |
|
|
Disfunzione
tiroidea che
si manifesta più frequentemente come
ipotiroidismo o ipertiroidismo |
|
Disturbi psichiatrici |
|
Depressione,
insonnia |
|
|
Alterazioni
del sistema
nervoso |
Cefalea |
|
|
|
Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale |
|
Diarrea, vomito,
nausea |
|
|
Alterazioni della
cute e del tessuto
sottocutaneo |
|
Prurito,
rash,
rash eritematoso, rash maculo-papulare |
|
|
Alterazioni dell’apparato
muscoloscheletrico
e tessuto connettivo |
|
Mialgia, artralgia |
|
|
Disordini
generali
e alterazioni del sito di somministrazione |
Infiammazione al sito di
iniezione, reazione al sito
di iniezione,
sindrome simil-
influenzale |
Dolore
al sito di iniezione,
astenia,
brividi, febbre |
Necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione |
|
Indagini diagnostiche |
Aumento
asintomatico
delle transaminasi |
|
|
Reazioni
avverse rilevate durante la fase
post-marketing (frequenza
sconosciuta)
Infezioni e infestazioni: infezioni al
sito di iniezione,
inclusa
la comparsa di cellulite Alterazioni
del sistema immunitario:
reazioni anafilatticheDisturbi psichiatrici: tentativo di suicidioAlterazioni del sistema
nervoso: epilessiaAlterazioni del sistema
vascolare: eventi tromboemboliciAlterazioni del sistema epatobiliare:
epatiti con o senza itteroAlterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema,
orticaria, eritema multiforme,
reazioni cutanee simil-eritema multiforme,
alopecia c) Informazioni
su gravi reazioni avverse rare e/o
frequentiRebif, come
altri interferoni beta, può causare
danni epatici gravi.
Non è noto il meccanismo
d’azione dei rari casi di disfunzione
epatica sintomatica.
La maggior parte dei casi di danno epatico grave si manifesta durante i primi
sei mesi
di trattamento.
Non sono stati identificati
specifici fattori di rischio.
Il trattamento
con Rebif deve essere
interrotto in caso di comparsadi ittero o di altri sintomi
clinici di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4-4) d) Reazioni avverse associabili
alla classe farmacologicaLa somministrazione
di interferoni è stata associata
alla comparsa
di anoressia, vertigini, ansia, aritmie, vasodilatazione, palpitazioni, menorragia
e metrorragia. Un’aumentata
produzione di autoanticorpi
può svilupparsi
durante il trattamento con interferone beta.
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto.
Categoria farmacoterapeutica:
citochine, codice ATC:
L03 AB.
Gli interferoni (IFNs) sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative.
Rebif (Interferone beta-1a) possiede la stessa sequenza aminoacidica dell'interferone beta naturale umano.
Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale.
L'esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3.12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea 3 volte a settimana.
Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 44 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso nello studio.
La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif 44 microgrammi).
Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (EDSS 3.6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%.
Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi).
Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l'Interferone beta-1a presenta un declino multi-esponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata.
L'emivita iniziale è dell'ordine di minuti e quella terminale è di molte ore, per la possibile presenza di un comparto profondo.
Quando somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, i livelli sierici di interferone beta rimangono bassi, ma sono ancora misurabili fino a 12 - 24 ore dopo la somministrazione.
Ai fini dell’esposizione dell’organismo all’interferone beta le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti.
Dopo una singola dose di 60 microgrammi, la massima concentrazione plasmatica, misurata con saggio immunologico, è compresa tra 6 e 10 UI/ml, raggiunta in un tempo medio di circa 3 ore dopo la somministrazione.
Dopo la somministrazione sottocutanea di dosi uguali ripetute ogni 48 ore per 4 volte, si osserva un modesto fenomeno di accumulo (circa 2,5 x AUC).
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif.
Dopo una dose singola, l'attività intracellulare e sierica della 2.5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2.
microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi.
Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili.
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute, ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate, senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.
L'Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
I dati non-clinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con Rebif.
E' stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l'assenza di effetti sulla riproduzione.
Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto.
Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
Mannitolo Albumina umana Sodio acetato Acido acetico Idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili
Non pertinente.
2 anni.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Rebif, una volta dispensato al paziente, qualora temporaneamente non fosse possibile la refrigerazione, può essere conservato a temperatura non superiore ai 25°C per un massimo di 30 giorni.
Successivamente deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
Rebif 44 microgrammi (Interferone beta-1a) è disponibile in confezioni da 1, 3 o 12 dosi individuali (0,5 ml) in siringa di vetro di tipo I da 1 ml con ago in acciaio inossidabile.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La soluzione iniettabile in siringa pre-riempita è pronta per l'uso.
Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Solo per monosomministrazione.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londra E14 9TP Gran Bretagna
EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006
Data della prima autorizzazione:
4 Maggio 1998 Data dell’ultimo rinnovo:
4 Giugno 2003
Settembre 2006
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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