Sebivo 600 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di telbivudina.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film impresso su un lato.
compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli persistentemente elevati dell�alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.
Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli dello studio e le caratteristiche specifiche dei pazienti su cui si basa questa indicazione.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione cronica da epatite B.
Adulti con o senza cibo.
Non � nota la durata ottimale del trattamento.
L�interruzione del trattamento deve essere considerata nei casi seguenti:
In pazienti HbeAg-positivi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione dell�HBe (perdita dell�HbeAg e perdita dell�HBV DNA con rilevazione di anti-HBe in due misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3.6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell�HBs o perdita di efficacia.
In pazienti HBeAg-negativi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione dell�HBs o se c�� evidenza di perdita di efficacia.
Insufficienza renale Non � necessario un aggiustamento della dose raccomandata di telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina 50 ml/min.
L�aggiustamento dell�intervallo di dose � richiesto nei pazienti con clearance della creatinina
< 50 ml/min., compresi i pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi, come indicato di seguito:
Tabella 1 Aggiustamento dell�intervallo di dose di Sebivo in pazienti con insufficienza renale * patologia renale allo stadio terminale e l�efficacia di queste linee guida per l�aggiustamento dell�intervallo di dose non sono state valutate clinicamente.
Pertanto, in tali pazienti la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere tenute sotto stretta osservazione.
Pazienti con patologia renale allo stadio terminale Nei pazienti con ESRD, Sebivo deve essere somministrato dopo l�emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica Non � necessario un aggiustamento della dose raccomandata di Sebivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti dati sulla sicurezza e sull�efficacia.
Pazienti anziani (et� superiore a 65 anni) Non sono disponibili dati che sostengano una raccomandazione di dosaggio specifica per i pazienti di et� superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4).
un innalzamento transitorio delle ALT sieriche.
Dopo l�inizio del trattamento antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono (vedere paragrafo 4.8).
In media, trascorrono 4.5 settimane prima dell�insorgenza di una esacerbazione nei pazienti trattati con telbivudina.
Nel complesso, gli aumenti delle ALT si sono verificati pi� frequentemente nei pazienti HBeAg-positivi rispetto ai pazienti HBeAg-negativi.
Nei pazienti con patologia epatica compensata, questo innalzamento delle ALT sieriche non � in genere accompagnato da livelli elevati di bilirubina sierica o da altri segni di scompenso epatico.
Il rischio di scompenso epatico � e di una successiva riacutizzazione dell�epatite � pu� essere maggiore nei pazienti con cirrosi.
Tali pazienti devono essere pertanto tenuti sotto attenta osservazione.
Sono state inoltre riportate esacerbazioni dell�epatite nei pazienti che hanno terminato il trattamento per l�epatite B.
I picchi di incremento delle ALT dopo il trattamento sono di solito associati ad innalzamenti dei livelli sierici di HBV DNA e la maggior parte di questi casi � risultata auto-limitante.
Nonostante ci�, sono state anche segnala te esacerbazioni gravi, e talvolta fatali della patologia dopo il trattamento.
Pertanto, la funzione epatica deve essere controllata a intervalli regolari, con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l�interruzione della terapia per l�epatite B.
Con l�uso di analoghi nucleosidici/nucleotidici sono stati segnalati episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossia), talvolta fatali, e di solito associati a grave epatomegalia e steatosi.
Dato che la telbivudina � un analogo nucleosidico, questo rischio non pu� essere escluso.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolica/lattica di eziologia sconosciuta.
Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea, vomito e dolore addominale, potrebbero indicare lo sviluppo di acidosi lattica.
Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli pi� elevati di lattato sierico.
Deve essere usata cautela nel prescrivere rischio noti di patologia epatica.
Questi pazienti devono essere seguiti attentamente.
Effetti muscolari Sono stati riportati casi di miopatia e di mialgia con l�uso di telbivudina dopo diverse settimane-mesi dall�inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8).
muscolare indipendentemente dal grado di aumento dei livelli di creatinchinasi, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano mialgia diffusa, dolorabilit� o debolezza muscolare senza causa.
Tra i pazienti con miopatia associata a telbivudina, non c�� stato un quadro uniforme rispetto al grado o al tempo di aumento della creatinchinasi.
Inoltre, non sono noti i fattori predisponenti allo Neuropatia periferica Se si sospetta neuropatia periferica, deve essere riconsiderata l�opportunit� del trattamento con telbivudina (vedere paragrafo 4.8).
Funzione renale La telbivudina � eliminata principalmente per escrezione renale, pertanto si raccomanda un aggiustamento dell�intervallo di dose nei pazienti con clearance della creatinina
< 50 ml/min, compresi i pazienti emodializzati.
L�efficacia dell�aggiustamento dell�intervallo di dose non � stata valutata clinicamente.
Pertanto, la risposta virologica deve essere tenuta sotto stretta osservazione nei pazienti a cui viene aumentato l�intervallo di dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con cirrosi non scompensata A causa della disponibilit� di dati limitati (circa il 3% dei pazienti arruolati era cirrotico), la telvibudina deve essere utilizzata con particolare cautela in pazienti cirrotici.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i parametri clinici, biochimici e virologici associati all�epatite B durante il trattamento e dopo l�interruzione del trattamento.
Pazienti con cirrosi scompensata Non esistono dati di efficacia e di sicurezza in pazienti con cirrosi scompensata.
Subivo non � indicato in pazienti con cirrosi scompensata.
Pazienti con infezione da HBV resistente agli antivirali Le evidenze disponibili non sostengono l�uso di telbivudina in monoterapia nei pazienti con infezione da virus dell'epatite B con accertata resistenza alla lamivudina.
In vitro, la telbivudina � attiva nei confronti del ceppo HBV singolo mutante M204V, ma non nei confronti dei ceppi HBV doppio mutante HBV portatore della mutazione M204V non � stata stabilita negli studi clinici.
Non ci sono dati sul trattamento con telbivudina in pazienti con accertata infezione da virus dell�epatite B resistente ad adefovir.
In vitro, la telbivudina � attiva nei confronti dei ceppi HBV mutanti N236T.
In mostrato una riduzione della sensibilit� a telvibudina da 3 a 5 volte.
48 settimane.
Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l�efficacia di telbivudina in pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono note.
Popolazioni speciali Sebivo non � stato studiato in pazienti con epatite B coinfetti (es.
pazienti coinfetti da virus dell'immunodeficienza umana [HIV], virus dell�epatite C [HCV] o virus dell�epatite D [HDV]).
Pazienti anziani Gli studi clinici sulla telbivudina non comprendevano un numero di pazienti di et� 65 anni sufficiente per stabilire se rispondessero in modo diverso dai soggetti pi� giovani.
In generale, deve essere usata cautela nella prescrizione di Sebivo a pazienti anziani, in considerazione della maggiore frequenza di riduzione della funzionalit� renale per patologia concomitante o per l�uso concomitante di altri medicinali.
Generali I pazienti devono essere avvertiti che il trattamento con Sebivo non ha mostrato di ridurre il rischio di Non si raccomanda l�uso di telvibudina con lamivudina perch� in uno studio di fase II, la risposta al trattamento osservata con la terapia combinata di telbivudina e lamivudina � stata inferiore rispetto alla risposta con la sola telvibudina.
Non ci sono attualmente dati di efficacia e di sicurezza per altre combinazioni antivirali con telvibudina.
Poich� la telbivudina viene eliminata principalmente per escrezione renale, la co-somministrazione di Sebivo con sostanze che influiscono sulla funzione renale (come aminoglicosidi, diuretici dell�ansa, composti del platino, vancomicina, amfotericina B) pu� alterare le concentrazioni plasmatiche della telbivudina e/o della sostanza somministrata congiuntamente.
L�associazione della telvibudina con questi medicinali deve essere usata con cautela.
La farmacocinetica della telbivudina allo steady-state � rimasta inalterata dopo somministrazione ripetuta in associazione con lamivudina, adefovir dipivoxil, ciclosporina o interferone alfa-2a pegilato.
Non � stato possibile trarre alcuna conclusione definitiva riguardo agli effetti della telbivudina sulla farmacocinetica dell�interferone pegilato a causa dell�elevata variabilit� interindividuale delle concentrazioni di interferone alfa-2a pegilato.
Uno studio clinico che valutava la combinazione di telbivudina, 600 mg al giorno, e interferone alfa-2a pegilato, 180 microgrammi una volta alla settimana somministrato per via sottocutanea, ha mostrato che questa combinazione � associata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica.
Non � noto il meccanismo alla base di questi eventi (vedere paragrafo 4.4).
Telbivudina non � un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450) (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, per Sebivo il potenziale di interazioni farmacologiche mediate dal CYP450 � basso.
Per la telbivudina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Gli studi su animali non (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi su femmine gravide di ratti e conigli hanno mostrato che la telbivudina secondari a tossicit� nella madre.
Sebivo deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Non ci sono dati sull�effetto della telbivudina riguardo la trasmissione dell�HBV da madre al neonato.
Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l�acquisizione neonatale dell�infezione da HBV.
La telbivudina � escreta nel latte del ratto.
Non � noto se la telbivudina sia escreta nel latte umano.
Le donne che assumono Sebivo non devono allattare al seno.
Non ci sono dati clinici sugli effetti della telbivudina sulla fertilit� maschile o femminile.
Negli studi di tossicologia riproduttiva, nelle femmine o nei maschi di ratto non � stata osservata alcuna evidenza di alterazione della fertilit� con esposizioni sistemiche pari a circa 14 volte quelle osservate nell�uomo alla dose terapeutica.
Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
NDLa valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente su un singolo
studio (007 GLOBE) nelquale 1-367 pazienti con epatite cronica B sono stati trattati in doppio cieco
con telbivudina 600 mg/die(n =
680) o lamivudina (n = 687) fino a 104 settimane. Le reazioni avverse
maggiormente segnalate sono state classificate di gravit� lieve o moderata. La Tabella 2 elenca le reazioni avverse registrate nelle prime 52 settimane di
trattamento nello studio007
GLOBE secondo classificazione per sistemi e organi, utilizzando la seguente
convenzione: comune (=1/100, <1/10); non comune (=1/1-000, <1/100); raro
(=1/10-000, <1/1-000); molto raro (<1/10-000).
All�interno di ciascuna
classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine
decrescente di gravit�. Tabella 2 Reazioni avverse cliniche nei pazienti con epatite cronica
B , trattati con telbivudina 600 mg, segnalate entro la settimana 52 nello
studio 007 GLOBE*
| Patologie del sistema nervoso |
|
| Comune |
Capogiri, cefalea |
| Non comune |
Neuropatia periferica |
| Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche |
|
| Comune |
Tosse |
| Patologie gastrointestinali |
|
| Comune |
Aumento di amilasi ematica, diarrea, aumento dilipasi ematica, nausea, dolore addominale |
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneo |
|
| Comune |
Rash |
| Patologie del sistema muscolosche letrico edel tessuto connettivo |
|
| Comune |
Aumento della creatinfosfochinasi ematica |
| Non comune |
Artralgia, mialgia, miopatia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione |
|
| Comune |
Affaticamento |
| Non comune |
Malessere |
| Patologie epatobiliari |
|
| Comune |
Aumento dell�alanina aminotransferasi ematica |
* A causa della dimensione del campione dello studio GLOBE c�� un
numero insufficiente dipazienti
per individuare eventi rari e molto rari. Entro la settimana 52 si sono verificati innalzamenti della creatinchinasi di
grado 3/4 (> 7 x ULN) nel7,5% dei pazienti trattati con telbivudina e nel 3,1% dei pazienti trattati con
lamivudina.
L�aumento della creatinchinasi � stato, per la maggior parte,
asintomatico e i valori sono solitamente diminuiti entro lavisita successiva con la continuazione del trattamento.
Nello studio pivotal, in
entrambi i gruppi di trattamento valori maggiori di CK pre-trattamento e la
razza Caucasica sono stati identificati come fattori predittivi per innalzamenti
di Grado 3/4 durante il primo anno di trattamento. Complessivamente l�incidenza di incremento delle ALT di Grado 3/4 rispetto al
basale alla settimana 52� stata 2,6% nei pazienti trattati con telvibudina e 4,6% nei pazienti trattati
con lamivudina.
L�incidenzadei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di
trattamento viene descritta ulteriormente nelle seguenti Tabelle 3 (dal basale
alla settimana 24) e 4 (dalla settimana 24 allasettimana 52). Tabella 3 Analisi de i picchi di incremento delle ALT durante il
trattamento fino alla settimana 2421 ULN: Limite superiore di normalit�2 Comprende incrementi delle ALT che si sono verificati dopo la
prima dose e prima o durante la settimana 24- Tabella 4 Analisi dei picchi di incremento delle ALT durante il
trattamento dalla settimana 24 alla settimana 5221 ULN: Limite superiore di normalit�2 Comprende incrementi delle ALT che si sono verificati dopo la
settimana 24 e prima o durante la settimana 52- Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione
epatica (vedere paragrafo 4-4). Esacerbazioni dell�epatite B dopo l�interruzione del trattamentoEsacerbazioni acute gravi dell�epatite B sono state riportate in pazienti che
avevano interrotto la terapia contro l�epatite B (vedere paragrafo 4-4).
Le reazioni avverse maggiormente segnalate sono state classificate di gravit� lieve o moderata.
La Tabella 2 elenca le reazioni avverse registrate nelle prime 52 settimane di trattamento nello studio 007 GLOBE secondo classificazione per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione:
comune (=1/100, <1/10); non comune (=1/1.000, <1/100); raro (=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.
Tabella 2 Reazioni avverse cliniche nei pazienti con epatite cronica B, trattati con telbivudina 600 mg, segnalate entro la settimana 52 nello studio 007 GLOBE* * A causa della dimensione del campione dello studio GLOBE c�� un numero insufficiente di pazienti per individuare eventi rari e molto rari.
Entro la settimana 52 si sono verificati innalzamenti della creatinchinasi di grado 3/4 (> 7 x ULN) nel 7,5% dei pazienti trattati con telbivudina e nel 3,1% dei pazienti trattati con lamivudina.
L�aumento della creatinchinasi � stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori sono solitamente diminuiti entro la visita successiva con la continuazione del trattamento.
Nello studio pivotal, in entrambi i gruppi di trattamento valori maggiori di CK pre-trattamento e la razza Caucasica sono stati identificati come fattori predittivi per innalzamenti di Grado 3/4 durante il primo anno di trattamento.
Complessivamente l�incidenza di incremento delle ALT di Grado 3/4 rispetto al basale alla settimana 52 dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento viene descritta ulteriormente nelle seguenti Tabelle 3 (dal basale alla settimana 24) e 4 (dalla settimana 24 alla settimana 52).
Tabella 3 Analisi de i picchi di incremento delle ALT durante il trattamento fino alla settimana 242 ULN:
Limite superiore di normalit� Comprende incrementi delle ALT che si sono verificati dopo la prima dose e prima o durante la settimana 24.
Tabella 4 Analisi dei picchi di incremento delle ALT durante il trattamento dalla settimana 24 alla settimana 522 1 ULN:
Limite superiore di normalit� 2 settimana 52.
Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4).
necessit�.
Categoria farmacoterapeutica:
Antivirale per uso sistemico, codice ATC:
J05AF11
La telbivudina � un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro l�HBV DNA polimerasi.
� efficientemente fosforilata dalle chinasi cellulari nella forma attiva trifosfata, che ha un�emivita intracellulare di 14 ore.
Telbivudina-5'-trifosfato inibisce la HBV DNA polimerasi (trascrittasi inversa) competendo con il substrato naturale, timidina 5'-trifosfato.
L�incorporazione della telbivudina-5' trifosfato nel DNA virale causa l�interruzione della catena del DNA, con conseguente inibizione della replicazione dell�HBV.
La telbivudina � un inibitore della sintesi sia del primo filamento (EC50 = 0,4.1,3 M) che del secondo filamento (EC50 = 0,12.0,24 M) di HBV, e mostra una netta preferenza per l�inibizione della produzione del secondo filamento.
Viceversa, la telbivudina-5' trifosfato, a concentrazioni fino a 100 M, non ha inibito la DNA polimerasi cellulare , , o .
Nei saggi sulla struttura mitocondriale, sulla funzione e sul contenuto di DNA, la telbivudina non ha avuto
effetto tossico apprezzabile a concentrazioni fino a 10 M e non ha aumentato la produzione di acido lattico in vitro.
L�attivit� antivirale in vitro della telbivudina � stata valutata nella linea cellulare 2.2.15 di epatoma umano che esprime l�HBV.
La concentrazione di telbivudina che ha efficacemente inibito il 50% della sintesi virale (EC50) � stata di circa 0,2 M.
L�attivit� antivirale della telbivudina � specifica per il virus dell�epatite B ed hepadnavirus correlati.
Telvibudina non � attiva nei confronti dell�HIV.
Esperienza clinica La sicurezza e l�efficacia di Sebivo sono state stabilite nello studio 007 GLOBE, uno studio di fase III multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, su telbivudina in confronto a lamivudina, per un periodo di trattamento fino a 104 settimane in 1.367 pazienti affetti da epatite cronica B HBeAg-positivi e HBeAg-negativi mai trattati con nucleosidi.
La maggioranza della popolazione arruolata era di origine Asiatica.
I genotipi HBV pi� frequenti erano B (26%) e C (51%).
Un numero esiguo (totale pari a 98) di pazienti Caucasici sono stati trattati con la telbivudina.
L�analisi primaria dei dati � stata condotta dopo che tutti i pazienti avevano raggiunto la settimana 52.
Pazienti HBeAg-positivi:
L�et� media dei pazienti era di 32 anni, il 74% era di sesso maschile, l�82% era asiatico, il 12% caucasico e il 6% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa.
Pazienti HBeAg-negativi:
L�et� media dei pazienti era di 43 anni, il 79% era di sesso maschile, il 65% era asiatico, il 23% caucasico e l�11% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa.
pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi.
L�endpoint primario di risposta terapeutica � stato un endpoint sierologico composito che richiede la soppressione dell�HBV DNA a
< 5 log10 copie/ml, congiuntamente a perdita di HBeAg sierico o a normalizzazione delle ALT.
Gli endpoint secondari comprendevano la risposta istologica, la normalizzazione delle ALT e diversi criteri di misura dell�efficacia antivirale .
Indipendentemente dalle caratteristiche basali, la maggior parte dei pazienti che assumeva Sebivo ha evidenziato una risposta istologica, virologica, biochimica e sierologica al trattamento.
Livelli di ALT al basale
> 2 x ULN e HBV DNA al basale < 9 log10 copie/ml sono stati associati a tassi pi� elevati di sieroconversione eAg in pazienti HBeAg-positivi.
Pazienti che avevano raggiunto livelli di HBV DNA
< 3 log10 copie/ml entro la settimana 24 hanno avuto una risposta ottimale al trattamento; viceversa i pazienti con livelli di HBV DNA> 4 log10 copie/ml a 24 settimane hanno avuto esiti meno favorevoli alla settimana 52.
(75,3% vs.
67,0% di responder; p = 0,0047).
Nei pazienti HBeAg-negativi, la telbivudina � stata non inferiore alla lamivudina (75,2% e 77,2% di responder; p = 0,6187).
L�etnia caucasica � stata associata tuttavia la popolazione di pazienti Caucasici � stata molto limitata (n = 98).
Alla settimana 24, 203 soggetti HBeAg-positivi e 178 soggetti HBeAg-negativi hanno raggiunto livelli di HBV DNA non rilevabili.
Di questi soggetti HBeAg positivi, il 95% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 39% ha raggiunto la sieroconversione HBeAg, il 90% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0,5% ha manifestato resistenza alla settimana 48.
Analogamente, fra i soggetti HBeAg-negativi, il 96% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 79% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0% ha manifestato resistenza alla settimana 48.
I criteri selezionati di misurazione degli esiti virologici, biochimici e sierologici sono indicati nella Tabella 5 e la risposta istologica nella Tabella 6.
Tabella 5 Endpoint virologici, biochimici e sierologici alla settimana 52 (studio 007 GLOBE)
1 SEM:
Errore standard della media 2 Test PCR COBAS Amplicor�300 copie/ml).
3 HBeAg-positivi n = 443 e 444, HBeAg-negativi n = 219 e 219, sia per i gruppi telbivudina che lamivudina, rispettivamente.
La differenza nelle popolazioni � causata dall�uscita dei pazienti dallo studio e dalla mancata valutazione dell�HBV DNA alla settimana 52.
4 HBeAg-positivi n = 440 e 446, HBeAg-negativi n = 203 e 207, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
Normalizzazione delle ALT valutata solo nei pazienti con ALT
> ULN al basale.
5 n = 432 e 442, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
Sieroconversione e perdita di HBeAg valutate solo nei pazienti con HBeAg rilevabile al basale.
*p
< 0,0001
Tabella 6 Miglioramento istologico e variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak alla settimana 52 (studio 007 GLOBE)
Knodell rispetto al basale, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.
3 Per il punteggio di fibrosi di Ishak, miglioramento misurato come riduzione = 1 punto del punteggio di fibrosi di Ishak rispetto al basale alla settimana 52.
*p = 0,0024
Resistenza clinica
E� stato osservato un rebound virologico (aumento 1 log10 dal nadir) nel 6% (27/458) dei pazienti HBeAg-positivi e nel 2% (5/222) dei pazienti HBeAg-negativi che hanno assunto la telbivudina entro la settimana 48.
L�analisi dei pazienti con rebound virologico ha indicato che, tra i pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, rispettivamente il 5% (23/458) e il 2% (5/222) di quelli che hanno assunto la telbivudina hanno avuto un rebound virologico con mutazioni di resistenza dell�HBV rilevabili.
Le evidenze genotipiche e fenotipiche hanno identificato rtM204I, da sola o in associazione con rtL80I/V, come la mutazione di resistenza chiave.
DNA = 1 log10 dal nadir) � stata rtM204I.
sostituzioni aminoacidiche M204I (da solo o con rtL80), nonch� mutazioni non associate a rebound
Alla settimana 48, rispettivamente 145/458 (32%) e 15/222 (7%) dei pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi trattati con telbivudina avevano HBV DNA = 1.000 copie/ml.
L�analisi genotipica dei
Resistenza crociata
E� stata osservata resistenza crociata tra gli analoghi nucleosidici HBV (vedere paragrafo 4.4).
Nei saggi cellulari, ceppi di HBV lamivudina resistenti contenenti la mutazione rtM204I o la doppia mutazione rtL180M/rtM204V avevano una sensibilit� alla telbivudina ridotta di = 1.000 volte.
La telbivudina ha conservato attivit� fenotipica wild type (riduzione 1,2 volte) rispetto mutazione associata a resistenza alla lamivudina rtM204V da sola.
L�HBV codificante per le sostituzioni associate a resistenza ad adefovir rtN236T o rtA181 � rimasto sensibile alla telbivudina.
L�HBV codificante per la sostituzione associata a resistenza ad adefovir A181V ha mostrato una suscettibilit� alla telvibudina ridotta da 3 a 5 volte in colture cellulari (vedere paragrafo 4.4).
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AF11 La telbivudina � un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro
l�HBV DNA polimerasi.
� efficientemente fosforilata dalle chinasi cellulari
nella forma attiva trifosfata, che ha un�emivita intracellulare di 14 ore.
Telbivudina-5'-trifosfato inibisce la HBV DNA polimerasi (trascrittasi inversa)
competendo con il substrato naturale, timidina 5'-trifosfato.
L�incorporazione
della telbivudina-5'-trifosfato nel DNA virale causa l�interruzione della catena del DNA, con
conseguente inibizione della replicazione dell�HBV.
La telbivudina � un
inibitore della sintesi sia del primo filamento(EC50 = 0,4-1,3 mM) che del secondo filamento (EC50 = 0,12.0,24 mM) di
HBV, e mostra una netta preferenza per l�inibizione della produzione del secondo
filamento.
Viceversa, la telbivudina-5'- trifosfato, a concentrazioni fino a 100
mM, non ha inibito la DNA polimerasi cellulare a, b, o g.
Neisaggi sulla struttura mitocondriale, sulla funzione e sul contenuto di DNA, la
telbivudina non ha avutoeffetto
tossico apprezzabile a concentrazioni fino a 10 mM e non ha aumentato la
produzione di acido lattico in vitro. L�attivit� antivirale in vitro della telbivudina � stata valutata nella
linea cellulare 2-2-15 di epatomaumano che esprime l�HBV.
La concentrazione di telbivudina che ha efficacemente
inibito il 50% della sintesi virale (EC50) � stata di circa 0,2 mM.
L�attivit�
antivirale della telbivudina � specifica per il virus dell�epatite B ed
hepadnavirus correlati.
Telvibudina non � attiva nei confronti dell�HIV. Esperienza clinicaLa sicurezza e l�efficacia di Sebivo sono state stabilite nello studio 007
GLOBE, uno studio di fase III multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, su
telbivudina in confronto a lamivudina, per un periodo di trattamento fino a 104
settimane in 1-367 pazienti affetti da epatite cronica B HBeAg-positivi eHBeAg-negativi mai trattati con nucleosidi.
La maggioranza della popolazione
arruolata era di origineAsiatica.
I genotipi HBV pi� frequenti erano B (26%) e C (51%).
Un numero esiguo
(totale pari a 98)di pazienti Caucasici sono stati trattati con la telbivudina.
L�analisi primaria
dei dati � stata condotta dopo che tutti i pazienti avevano raggiunto la
settimana 52- Pazienti HBeAg -positivi: L�et� media dei pazienti era di 32 anni, il 74%
era di sesso maschile, l�82%era
asiatico, il 12% caucasico e il 6% era stato sottoposto in precedenza a terapia
con interferone alfa. Pazienti HBeAg -negativi: L�et� media dei pazienti era di 43 anni, il 79%
era di sesso maschile, il 65%era asiatico, il 23% caucasico e l�11% era stato sottoposto in precedenza a
terapia con interferone alfa. Gli endpoint di efficacia
clinica e virologica sono stati valutati separatamente nelle popolazioni di
pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi.
L�endpoint primario di risposta
terapeutica � stato un endpoint sierologico composito che richiede la
soppressione dell�HBV DNA a < 5 log10 copie/ml, congiuntamente a perdita di
HBeAg sierico o a normalizzazione delle ALT.
Gli endpoint secondari
comprendevano la risposta istologica, la normalizzazione delle ALT e diversi
criteri di misura dell�efficacia antivirale . Indipendentemente dalle caratteristiche basali, la maggior parte dei pazienti
che assumeva Sebivo ha evidenziato una risposta istologica, virologica,
biochimica e sierologica al trattamento.
Livelli di ALT al basale > 2 x ULN e
HBV DNA al basale < 9 log10 copie/ml sono stati associati a tassi pi� elevati
di sieroconversione eAg in pazienti HBeAg-positivi.
Pazienti che avevano
raggiunto livelli di HBV DNA< 3 log10 copie/ml entro la settimana 24 hanno avuto una risposta ottimale al
trattamento; viceversa i pazienti con livelli di HBV DNA> 4 log10 copie/ml a 24
settimane hanno avuto esiti meno favorevoli alla settimana 52- Nei pazienti HBeAg-positivi, la telbivudina � stata superiore alla lamivudina
nella risposta terapeutica (75,3% vs.
67,0% di responder; p = 0,0047).
Nei
pazienti HBeAg-negativi, la telbivudina � stata non inferiore alla lamivudina
(75,2% e 77,2% di responder; p = 0,6187).
L�etnia caucasica � stata associataad una minore risposta al trattamento ad entrambi gli agenti antivirali
utilizzati nello studio GLOBE;tuttavia la popolazione di pazienti Caucasici � stata molto limitata (n = 98). Alla settimana 24, 203 soggetti HBeAg-positivi e 178 soggetti HBeAg-negativi
hanno raggiunto livelli di HBV DNA non rilevabili.
Di questi soggetti HBeAg
positivi, il 95% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 39% ha raggiunto la
sieroconversione HBeAg, il 90% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla
settimana 52 e lo 0,5% ha manifestato resistenza alla settimana 48-
Analogamente, fra isoggetti HBeAg-negativi, il 96% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 79% ha
raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0% ha manifestato
resistenza alla settimana 48- I criteri selezionati di misurazione degli esiti virologici, biochimici e
sierologici sono indicati nella Tabella5 e la risposta istologica nella Tabella 6-Tabella 5 Endpoint virologici, biochimici e sierologici alla
settimana 52 (studio 007GLOBE)1 SEM: Errore standard della media2 Test PCR COBAS Amplicor� Roche (limite inferiore di quantificazione
� 300 copie/ml).3 HBeAg-positivi n = 443 e 444, HBeAg-negativi n = 219 e 219, sia per i gruppi
telbivudina che lamivudina, rispettivamente.
La differenza nelle popolazioni �
causata dall�uscita dei pazienti dallo studio e dalla mancata valutazione
dell�HBV DNA alla settimana 52-4 HBeAg-positivi n = 440 e 446, HBeAg-negativi n = 203 e 207, per i gruppi
telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
Normalizzazione delle ALT valutata
solo nei pazienti con ALT > ULN al basale.5
n = 432 e 442, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente. Sieroconversione e perdita diHBeAg valutate solo nei pazienti con HBeAg rilevabile al basale.*p < 0,0001 Tabella 6 Miglioramento istologico e variazione del punteggio di
fibrosi secondo Ishak allasettimana 52 (studio 007 GLOBE)
| |
HBeAg-positivi (n = 921) |
HBeAg-negativi (n = 446) |
| Telbivudina600 mg(n = 384)1 |
Lamivudina100 mg(n = 386)1 |
Telbivudina600 mg(n = 199)1 |
Lamivudina100 mg(n = 207)1 |
| Risposta istologica2 |
| Miglioramento |
71%* |
61% |
71% |
70% |
| Assenza dimiglioramento |
17% |
24% |
21% |
24% |
| Punteggio di fibrosi secondo Ishak 3 |
| Miglioramento |
42% |
47% |
49% |
45% |
| Nessuncambiamento |
39% |
32% |
34% |
43% |
| Peggioramento |
8% |
7% |
9% |
5% |
| Biopsia mancante alla settimana 52 |
12% |
15% |
9% |
7% |
| 1 Pazienti con = una dose del farmaco in studio con biopsia epatica al basale
valutabile e punteggiodell�indice di attivit� istologica (HAI) di Knodell > 3 al basale .2 Risposta istologica definita come riduzione = 2 punti del punteggio di
attivit� necroinfiammatoria di |
Knodell rispetto al basale,
senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.3
Per il punteggio di fibrosi di Ishak, miglioramento misurato come riduzione = 1 punto del punteggiodi fibrosi di Ishak rispetto al basale alla settimana 52-*p = O,OO24 Resistenza clinicaE� stato osservato un rebound virologico (aumento � 1 log1O dal nadir) nel 6%
(27/458) dei pazientiHBeAg-positivi e nel 2% (5/222) dei pazienti HBeAg-negativi che hanno assunto la
telbivudina entro la settimana 48- L�analisi dei pazienti con rebound virologico
ha indicato che, tra i pazienti HBeAg-positivie HBeAg-negativi, rispettivamente il 5% (23/458) e il 2% (5/222) di quelli che
hanno assunto la telbivudina hanno avuto un rebound virologico con mutazioni di
resistenza dell�HBV rilevabili.
Le evidenze genotipiche e fenotipiche hanno
identificato rtM2O4I, da sola o in associazione con rtL8OI/V, come la mutazione
di resistenza chiave. Alla settimana 48, rispettivamente 145/458 (32%) e 15/222 (7%) dei pazienti
HBeAg-positivi eHBeAg-negativi trattati con telbivudina avevano HBV DNA = 1-OOO copie/ml.
L�analisi genotipica dei campioni di siero prelevati da questa sottopopolazione
di pazienti ha identificato 41 pazienti consostituzioni aminoacidiche M2O4I (da solo o con rtL8O), nonch� mutazioni non
associate a rebound virale (rtA181T, T/A/S, n = 16).
L�unica mutazione associata
a rebound virologico (aumento HBV DNA = 1 log1O dal nadir) � stata rtM2O4I. Resistenza crociataE� stata osservata resistenza crociata tra gli analoghi nucleosidici HBV (vedere
paragrafo 4-4).
Nei saggi cellulari, ceppi di HBV lamivudina resistenti
contenenti la mutazione rtM2O4I o la doppia mutazione rtL18OM/rtM2O4V avevano
una sensibilit� alla telbivudina ridotta di = 1-OOO volte.
Latelbivudina ha conservato attivit� fenotipica wild type (riduzione
1,2 volte) rispetto mutazione associataa resistenza alla lamivudina rtM2O4V da sola .
L�HBV codificante per le
sostituzioni associate aresistenza ad adefovir rtN236T o rtA181 � rimasto sensibile alla telbivudina.
L�HBV codificante per la sostituzione associata a resistenza ad adefovir A181V
ha mostrato una suscettibilit� alla telvibudinaridotta da 3 a 5 volte in colture cellulari (vedere paragrafo 4-4).
La farmacocinetica della telbivudina in somministrazione singola e ripetuta � stata valutata in soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B.
La farmacocinetica della telvibudina non � stata valutata alla dose raccomandata di 600 mg in pazienti con epatite cronica B.
Tuttavia la farmacocinetica della telbivudina � simile nelle due popolazioni.
Assorbimento A seguito di somministrazione orale di una dose singola di 600 mg di telbivudina in soggetti sani (n = 42), il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di telbivudina era 3,2 1,1 g/ml (media DS) e plasmatica/tempo della telbivudina (AUC0-8 ) era 28,0 8,5 g�h/ml (media DS).
La variabilit� interindividuale (CV%) per i parametri di esposizione sistemica (Cmax, AUC) � stata tipicamente di circa 30%.
Effetto del cibo sull�assorbimento orale
L�assorbimento e l�esposizione della telbivudina sono rimasti inalterati quando una dose singola di 600 mg � stata somministrata con cibo.
Distribuzione In vitro il legame della telbivudina alle proteine plasmatiche umane � basso (3,3%).
Biotrasformazione Non sono stati rilevati metaboliti della telbivudina dopo somministrazione di 14C-telbivudina nell�uomo.
La telbivudina non � un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450).
Eliminazione Dopo il raggiungimento del picco di concentrazione, la disponibilit� plasmatica della telbivudina si riduce in modo biesponenziale con un�emivita di eliminazione terminale (t1/2) di 41,8 � 11,8 ore.
La telbivudina � eliminata principalmente per escrezione urinaria di sostanza immodificata.
La clearance renale della telbivudina si avvicina alla normale velocit� di filtrazione glomerulare, suggerendo che la filtrazione � il principale meccanismo di escrezione.
Dopo una dose orale singola di 600 mg di telbivudina, circa il 42% della dose viene recuperato nelle urine nell�arco di 7 giorni.
Dato che l�escrezione renale � la via prevalente di eliminazione, i pazienti con disfunzione renale da moderata a grave e i pazienti in emodialisi richiedono un aggiustamento dell�intervallo di dose (vedere paragrafo 4.2).
Linearit�/non-linearit� steady state � stato raggiunto dopo 5.7 giorni di monosomministrazione giornaliera con un accumulo di circa 1,5 volte nell�esposizione sistemica, suggerendo un�emivita effettiva di accumulo di circa 15 ore.
Popolazioni speciali
Sesso
Razza
Pediatria e geriatria
Insufficienza renale
La farmacocinetica della telbivudina dopo dose singola (200, 400 e 600 mg) � stata valutata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza renale (valutata mediante clearance della creatinina).
Sulla base dei risultati riportati nella Tabella 7, si raccomanda l�aggiustamento dell�intervallo di dose per la telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina
< 50 ml/min.
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella 7 Parametri di farmacocinetica (media � DS) della telbivudina in soggetti con diverso grado di funzionalit� renale
Pazienti con insufficienza renale in emodialisi
L�emodialisi (fino a 4 ore) riduce l�esposizione sistemica alla telbivudina di circa il 23%.
Dopo un aggiustamento dell�intervallo di dose per la clearance della creatinina, non � necessaria un�ulteriore modifica della dose durante l�emodialisi di routine (vedere paragrafo 4.2).
La telbivudina deve essere somministrata dopo l�emodialisi.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della telbivudina dopo una dose singola di 600 mg � stata studiata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza epatica.
Non ci sono stati cambiamenti nella farmacocinetica della telbivudina in soggetti con alterata funzionalit� epatica rispetto a soggetti senza alterazione della funzione epatica.
I risultati di questi studi indicano che non � necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica della
telbivudina in somministrazione singola e ripetuta � stata valutata in soggetti
sani e in pazienti con epatite cronica B.
La farmacocinetica della telvibudina
non � stata valutata alla dose raccomandata di 6OO mg in pazienti con epatite
cronica B.
Tuttavia la farmacocinetica della telbivudina � simile nelle due
popolazioni. AssorbimentoA seguito di somministrazione orale di una dose singola di 6OO mg di telbivudina
in soggetti sani(n = 42), il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di telbivudina era 3,2 �
1,1 mg/ml (media � DS) esi � verificato a una mediana di 3,O ore dopo la somministrazione.
L�area sotto
la curva concentrazione plasmatica/tempo della telbivudina (AUCO-8 ) era 28,O �
8,5 mg?h/ml (media � DS).
La variabilit� interindividuale (CV%) per i parametri
di esposizione sistemica (Cmax, AUC) � stata tipicamente dicirca 3O%. Effetto del cibo sull�assorbimento oraleL�assorbimento e l�esposizione della telbivudina sono rimasti inalterati quando
una dose singola di6OO mg �
stata somministrata con cibo. DistribuzioneIn vitro il legame della telbivudina alle proteine plasmatiche umane � basso
(3,3%).BiotrasformazioneNon sono stati rilevati metaboliti della telbivudina dopo somministrazione di 14C-telbivudina nell�uomo.La telbivudina non � un
substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P45O
(CYP45O). EliminazioneDopo il raggiungimento del picco di concentrazione, la disponibilit� plasmatica
della telbivudina si riducein modo biesponenziale con un�emivita di eliminazione terminale (t1/2) di 41,8 �
11,8 ore.
La telbivudina� eliminata principalmente per escrezione urinaria di sostanza immodificata.
La
clearance renale della telbivudina si avvicina alla normale velocit� di
filtrazione glomerulare, suggerendo che la filtrazione � il principale
meccanismo di escrezione.
Dopo una dose orale singola di 6OO mg di telbivudina,
circa il 42% della dose viene recuperato nelle urine nell�arco di 7 giorni.
Dato
che l�escrezione renale � la viaprevalente di eliminazione, i pazienti con disfunzione renale da moderata a
grave e i pazienti in emodialisi richiedono un aggiustamento dell�intervallo di
dose (vedere paragrafo 4-2). Linearit�/non-linearit�La farmacocinetica della telbivudina � proporzionale alla dose nell�intervallo
da 25 a 1-8OO mg.
Losteady state � stato raggiunto dopo 5-7 giorni di monosomministrazione
giornaliera con un accumulo di circa 1,5 volte nell�esposizione sistemica,
suggerendo un�emivita effettiva di accumulo di circa 15 ore.
Dopo una
monosomministrazione giornaliera di telbivudina 6OO mg, le concentrazioni
plasmatiche divalle allo steady
state erano approssimativamente di O,2-O,3 mg/ml. Popolazioni specialiSessoNon ci sono differenze significative legate al sesso nella farmacocinetica della
telbivudina. RazzaNon ci sono
differenze significative legate alla razza nella farmacocinetica della
telbivudina. Pediatria e geriatriaNon sono stati condotti studi di farmacocinetica su soggetti pediatrici o
anziani. Insufficienza renaleLa farmacocinetica della telbivudina dopo dose singola (2OO, 4OO e 6OO mg) �
stata valutata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di
insufficienza renale (valutata mediante clearance della creatinina).
Sulla base
dei risultati riportati nella Tabella 7, si raccomanda l�aggiustamento
dell�intervallodi dose per la telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina
< 5O
ml/min.
(vedere paragrafi 4-2e
4-4). Tabella 7 Parametri di farmacocinetica (media + PS) della telbivudina
in soggetti con diverso grado di funzionalit� renale
| |
Funzionalit� renale (clearance della creatinina in ml/min.) |
| Normale(> 8O) (n = 8)6OO mg |
Lieve(5O-8O) (n = 8)6OO mg |
Moderata(3O-49) (n = 8)4OO mg |
Grave (< 3O)(n = 6)2OO mg |
ESRD/Emodialisi(n = 6)2OO mg |
| Cmax (mg/ml) |
3,4 � O,9 |
3,2 � O,9 |
2,8 � 1,3 |
1,6 � O,8 |
2,1 � O,9 |
| AUCO-8 (mg�h/ml) |
28,5 � 9,6 |
32,5 � 1O,1 |
36,O � 13,2 |
32,5 � 13,2 |
67,4 � 36,9 |
| CLRENALE (ml/min) |
126,7 � 48,3 |
83,3 � 2O,O |
43,3 � 2O,O |
11,7 � 6,7 |
- |
Pazienti con insufficienza
renale in emodialisiL�emodialisi (fino a 4 ore)
riduce l�esposizione sistemica alla telbivudina di circa il 23%.
Dopo un
aggiustamento dell�intervallo di dose per la clearance della creatinina, non �
necessaria un�ulteriore modifica della dose durante l�emodialisi di routine
(vedere paragrafo 4-2).
La telbivudina deve essere somministrata dopo
l�emodialisi. Insufficienza epaticaLa farmacocinetica della
telbivudina dopo una dose singola di 6OO mg � stata studiata in pazienti (senza
epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza epatica.
Non ci sono stati
cambiamenti nella farmacocinetica della telbivudina in soggetti con alterata
funzionalit� epatica rispetto a soggetti senza alterazione della funzione
epatica.
I risultati di questi studi indicano che non � necessario unaggiustamento del dosaggio per
i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4-2).
safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute e genotossicit�.
La telbivudina non ha evidenziato potenziale dell�incidenza di aborto e di parto prematuro.
Questo effetto � stato ritenuto secondario alla tossicit� materna.
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone Sodio amido glicolato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Titanio diossido (E 171) Macrogol Talco Ipromellosa
2 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister in PVC/alluminio.
Confezioni:
28 o 98 compresse rivestite con film E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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ND
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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