1 Criteri di classificazione e cronologia degli anti-infettivi

1.1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIMICROBICI

Esistono molte classificazioni degli anti-infettivi a seconda dei vari criteri adottati:-Composizione chimica (Tabella 1.1)-Origine: per estrazione o sintesi chimica (Tabella 1.2)-Spettro d’azione: molto ampio, ampio, medio, ristretto (Tabella 1.3)-Tipo d’azione: batteriostatica o battericida (Tabelle 1.4 e 1.5)-Bersaglio batterico: parete batterica, membrana batterica, RNA o DNA batterico, antimetaboliti batterici, inibizione delle proteine batteriche. -Carica elettrica: acidi, basici o neutri (Tabella 1.6). -Lipofilia o idrofilia (Tabella 1.7). -Capacità di dialisi (Tabella 1.8). -PH ottimale ed effetto inoculo (Tabelle 1.9 e 1.10). Ma la classificazione più comunemente usata è quella che divide gli anti-infettivi in famiglie in cui i vari compo-nenti presentano un certo numero di caratteristiche comuni: composizione chimica o origine, spettro d’azione simile o pressoché simile, bersagli batterici identici, resistenza batterica e sensibilizzazione crociata, effetti indesiderabili simili, etc. La classificazione degli anti-infettivi in base al loro spettro d’azione rappresenta il ventaglio degli agenti patogeni sensibili all’anti-infettivo considerato. Tale spettro è diverso per ogni famiglia di anti-infettivi, benché possa sovrapporsi, in tutto od in parte, con quello di altre famiglie, cioè lo stesso agente patogeno può essere sensibile a più famiglie di anti-infettivi (Tabella 1.3). Vi sono quindi antibiotici a spettro molto largo, largo, medio e stretto. La tabella 1.3 ha solamente un valore relativo per il fatto che per molti germi (stafilococchi, bacilli Gram negativi) esiste una percentuale più o meno importante di ceppi resistenti nell’ambito di una stessa specie. Gli antibiotici a spettro molto largo e largo possono essere responsabili della disseminazione di enterobatteri multiresistenti, portatori di fattori R.

Classificazione degli anti-infettivi in base alle modalità d’azione

Gli antibiotici e gli agenti chemioterapici possono essere classificati in batteriostatici e battericidi (Tabella 1.4). Un prodotto è battericida quando, in vitro, il numero dei germi sopravvissuti dopo 24 ore di contatto con l’agente stesso è inferiore o uguale allo 0.01%. Questa classificazione è utile: -quando si tratta di scegliere un antibiotico specifico. Le infezioni severe, che compaiono nei soggetti immunodepressi e le infezioni croniche, richiedono sempre un antibiotico battericida; -quando si tratta di scegliere un’associazione di due antibiotici. Prima di inquadrare come batteriostatico o come battericida un agente anti-infettivo bisogna tenere conto anche di altri fattori, tra cui: -la capacità di fissazione cumulativa di certi antibiotici (macrolidi e soprattutto streptogramine e rifampicina ) sui

batteri, capacità che aumenta e prolunga l’effetto dell’antibiotico (batteriopausa) anche in assenza dell’agente e che si accompagna ad una perdita del loro potere patogeno;

-il fatto che gli antibiotici battericidi attivi sulla parete batterica hanno un’attività ridotta sulle forme batteriche L (a parete alterata); ma quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica, tuttavia, mantengono la loro attività su tali forme;

-il fatto che esiste un pH ottimale di attività degli antibiotici in relazione alla loro carica elettrica (carattere acido

o basico dell’antibiotico). Il pH ottimale può essere differente per l’attività batteriostatica o battericida (ad es. l’acido nalidissico).

Antibiotici batteriostatici, a concentrazioni molto elevate, in alcune particolari condizioni (per esempio nelle urine)possono esplicare effetti battericidi.Lo stesso antibiotico può essere, a seconda del germe, batteriostatico o battericida. Per esempio, il cloramfenicolo,batteriostatico per la maggior parte degli enterobatteri, è battericida per H. influenzae, pneumococchi e Neisseriameningitidis; l’eritromicina ad elevate dosi, capaci di determinare elevati tassi di concentrazione, è battericida peri germi molto sensibili (cocchi Gram positivi).Per certi antibiotici (penicilline e chinoloni) e per certi germi, a partire da una data concentrazione (5-10 volte laMIC), l’attività battericida non si incrementa, malgrado l’aumento della posologia. Si può anche avere in alcuni casiun effetto di riduzione dell’attività (effetto Eagle, come per esempio, per le beta-lattamine e gli enterococchi) oeffetto “paradosso” (chinoloni). Per esempio, le beta-lattamine hanno un effetto, battericida su alcuni streptococ-chi, più rapido a concentrazioni vicine alla MIC che a concentrazioni elevate.L’effetto battericida degli antibiotici è sia “tempo dipendente” che “concentrazione (dose) dipendente” (Tabella 1.5).

Classificazione degli antibiotici in base ai bersagli batterici

a) Antibiotici che inibiscono la sintesi dei mucopeptidi della parete batterica. La parete batterica deve la sua rigidità a dei polimeri (mucopeptidi ed acidi teicoici); l’alterazione della parete rende i batteri osmo-sensibili e lisabili in ambiente ipotonico.

Il livello di inibizione della sintesi della parete batterica si esercita sia sulla transpeptidasi bloccando la formazione
dei ponti poliglicinici del mucopeptide parietale (penicilline, cefalosporine, novobiocina), sia sul trasferimento e
sulla polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina, bacitracina), sia, infine, inibendo la prima fase a
livello della parete, ossia l’utilizzo dell’alanina (cicloserina, alafosfina) o la sintesi dell’acido muramico ( fosfomicina ,fosmidomicina), inibendo la fosfoenolpiruvato trasferasi, ossia ad uno stadio ancora più precoce (daptomicina).Gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica possiedono diverse caratteristiche principali:-sono battericidi;-agiscono solamente sui germi in fase attiva di moltiplicazione, quando la parete batterica è intatta (essi sono

inattivi sui batteri senza parete: forme L, micoplasmi, etc.) -sono implicati nel meccanismo della tolleranza batterica per i bacilli Gram - (tolleranza crociata per tutti gli antibiotici interferenti con la biosintesi della parete).

b) Antibiotici che alterano la membrana cellulare citoplasmatica della cellula batterica o fungina. Questi antibiotici agiscono anche sui batteri in fase di quiescenza. Le polimixine si legano ai fosfolipidi dei bacilli Gram negativi. I polieni si legano agli steroli della membrana dei microrganismi fungini.

La membrana limitante citoplasmatica dei batteri rappresenta una barriera osmotica semi-permeabile. Questi antibiotici esercitano un’azione diretta ed immediata sulla membrana citoplasmatica, comparabile a quella degli antisettici surfattivi. c) Antibiotici che inibiscono i meccanismi di replicazione e di trascrizione del DNA e dell’RNA: -inibitori dell’ RNA: rifampicina, etambutolo -inibizione della DNA girasi: chinoloni, novobiocina, cumermicina -inibizione della sintesi degli acidi nucleici: nitrofuranici, nitroimidazoli, pentamidina, sulfamidici -inibizione della isoleucil-RNA trasferasi: mupirocina d) Antibiotici che inibiscono la sintesi delle proteine batteriche per azione sui ribosomi batterici: -inibizione a livello della subunità 30S dei ribosomi: oligosaccaridi, tetracicline -inibizione a livello della subunità 50S dei ribosomi: cloramfenicolo, macrolidi, lincomicina-clindamicina, strepto-

gramine, fusidine. e) Antibiotici agenti come antimetaboliti batterici: sulfamidici, trimetoprim (antifolici), cicloserina (antialanina) f) Antibiotici agenti con più meccanismi concomitanti: oligosaccaridi, novobiocina, sinergistina. In generale, gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica o sulla membrana citoplasmatica sono battericidi, quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica e/o degli acidi nucleici sono batteriostatici. Gli antibiotici che agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche o degli acidi nucleici presentano un effetto postantibiotico sui bacilli Gram-.

Classificazione degli antibiotici in base alla loro carica elettrica

In base alla carica elettrica in soluzione gli antibiotici acidi si comportano come degli anioni, gli antibiotici basici
come dei cationi, infine altri antibiotici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,
tiamfenicolo).
Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico è influenzato dal pH (Tabella 1.6).

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Altri tipi di classificazione degli antibiotici

-in base alla loro idrofilia o lipofilia (Tabella 1.7); -in base alla loro capacità di dialisi (Tabella 1.8); -in base al loro pH ottimale (Tabella 1.9); -in base all’effetto inoculo (Tabella 1.10).

I. Beta-lattamine

a) Penicilline (penami) b) Clavami (oxapenemi): acido clavulanico

- Benzilpenicilline (Penicillina G) e suoi esteri c) Penemi Fenossialchil-penicilline: Penicillina V (fenossimetil- penicilline) d) Carbapenemi: imipenem, meropenem, panipenem ,

-Analoghi della penicillina G: clometocillina, azidocillina biapenem

-Penicilline anti-stafilococciche: e) Cefemi (cefalosporine)

- Isossazolil-penicilline: oxacillina e suoi derivati alogenati (clorati) f) Cefamicine: cefoxitina, cefotetan, ceftemazolo, Alchilossipenicilline: meticillina, nafcillina cefminox, cefbuperazone

-Aminopenicilline g) Oxacefemi: latamoxef, flomoxef

-Carbossipenicilline h) Carbacefemi: loracarbef

-Sulfossipenicilline i) Monobactamici: aztreonam, carumonam, gloximonam,

-N-Alchil e ureidopenicilline oximonam, pirazomonam, tigemonam

-Amidinopenicilline: amdinocillina, pivmecillina

-Sulfoni penicillinati: Sulbactam, Tazobactam

II. Tetracicline e Glicilcicline

III. Derivati di un aminoacido

Cloramfenicolo, tiamfenicolo, cicloserina

IV. Polipeptidi

a) Ciclici: -polipeptidi non-surfattivi: bacitracina, viomicina,

-streptogramina B capreomicina, saramicetina

-
polipeptidi surfattivi: polimixina-colistina b) Non ciclici: tirotricina, gramicidina, amfomicina
V.
Glicopeptidi, lipopeptidi

Vancomicina , teicoplanina, daptomicina, paldimicina, ramoplanina

VI. Macrolidi (nucleo lattonico)

a) A 14 atomi di carbonio b) A 15 atomi di carbonio

- Eritromicina: base, estolato, propionato, etilsuccinato, acistrato, - Azitromicina mercaptosuccinato, lattobionato c) A 16 atomi di carbonio

-Troleandomicina - Josamicina

- Claritromicina - Midecamicina

- Diritromicina -Miocamicina

-Fluritromicina -Rokitamicina

-Roxitromicina -Spiramicina

-Rosaramicina

VII. Lincosamidi -Lincomicina

-Clindamicina

-Pirlimicina

VIII. Streptogramine (sinergistine)

Pristinamicina, dalfopristina-quinupristina, virginiamicina

IX.
Aminoglicosidi ed aminociclitoli
X.
Antibiotici fosfonici

Fosfomicina , fosmidomicina, alafosfina

XI. Rifamicine

XII. Chinoloni, fluorochinoloni

-
In base alla presenza ed al numero degli atomi -In base alla presenza di un atomo di N nel primo anello di fluoro: monofluorati, difluorati, trifluorati ciclico: azachinoloni (naftaridine): tosufloxacina,
-
In base al numero degli anelli ciclici: biciclici, triciclici, tetraciclici trovafloxacina

XIII. Steroidi

Acido fusidico

XIV. 5-nitroimidazoli (anti-anaerobi anti-Trichomonas, anti-amebici)

- metronidazolo -satranidazolo

-nimorazolo -ternidazolo -ornidazolo - tinidazolo

-seconidazolo

(continua)

XV. Diaminopiridime (benzilpirimidine)

-trimetoprim -epiroprim

-tetroxoprim -metioprim

-brodimoprim -pirimetamin

XVI. Diamidi pentamidina, idrossistilbamidina

XVII. Sulfamidi

XVIII. Nitrofurani

XIX. Ossichinoleine

XX. Naftochinoni -atovaquone

XXI. Antifungini imidazoli

a) Diazoli (imidazoli): -omeconazolo

-bifonazolo -oxiconazolo

-butoconazolo -sertaconazolo

-cisconazolo -sulconazolo

-cloconazolo -tioconazolo

-clotrimazolo -zinoconazolo

-econazolo b) Triazoli:

-fenticonazolo - fluconazolo

-isoconazolo - itraconazolo

-chetoconazolo -terconazolo

-lanoconazolo -vibunazolo

-miconazolo

XXII. Allilamine antifungine

-naftifina

- terbinafina

-tolnaftato

XXIII. Morfoline antifungine -amorolfina

XXIV. Cloro benzofurano - griseofulvina

XXV. Pirimidine fluorato -5-fluorocitosina

XXVI. Antimicotici polienici

-amfotericina B -pecilocina (variotina)

-mepartricina -pimaricina

-nistatina

XXVII. Antivirali

a) Nucleosidi ed analoghi: -trifluridina

- aciclovir ed il suo profarmaco valaciclovir - vidarabina

-citarabina b) Pirofosfati:

-floxuridina - foscarnet

-ganciclovir - cidofovir c) Amine cicliche:

-zalcitabina (didesossitimidina) -amantadina

-didanosina -rimantadina

- zidovudina -flumadina

-idoxuridina d) Tiosemicarbazoni:

-lamivudina -metisazone

- ribavirina e) Benzimidazoli sostituiti

-sorivudina -enviroxima

-stavudina

XXVIII. Antielmintici

a) Benzimidazoli: e) Altri:

-albendazolo -levamisolo

-flubendazolo -metrifonato

- mebendazolo -altipraz

-tiabendazolo -icantone

-niridazolo - ivermectina b) Piperazine: -oxamnichina

-piperazina -pirantel pamoato

-dietilcarbamazina -pirvinio pamoato c) Isotiocinati: -eflornitina

-amoxanato - praziquantel d) Salicilanilidi: -suramina

-niclosamide

(continua)

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

XXIX. Antimalarici

a) amino-4-chinoleine: f) idrossinaftochinoni:

-clorochina -atovaquone

-amodiachina g) antifolici (analoghi dell’acido para-aminobenzoico):b) amino-8-chinoleine: -sulfamidi e sulfoni

-pamachina h) antifolinici:

-primachina -benzilpirimidine: pirimetamina, trimetoprimc) amino-acridina: -biguanidi: proguanile

-quinacrina i) Artemisia (vegetale): artemisina o quinghaosu,d) chinoleine-metanoli: (aril-metanoli) artesunate, artemeter1) di origine vegetale (alcaloidi della quinquina): l) antibiotici:

-chinina -tetracicline

-chinidina -lincosamide

-cinconina -macrolidi2) chinoleine di sintesi: - fluorochinoloni

-meflochina
e) fenantreni:

-alofantrina

Estrattivo: batteri, funghi (penicillium, cefalosporium, streptomyces) -batteri: bacitracina, polimixina-colistina, tirotricina, monobactami (i monobactami all’inizio sono stati ottenuti per estrazione ed attualmente per sintesi), acido pseudomonico -funghi: penicillium: penicilline, griseofulvina cefalosporium: cefalosporine actinomiceti (streptomyces): cefamicine e tutti gli altri antibiotici. Lo stesso ceppo di streptomyces può produrre molti antibiotici e, al contrario, lo stesso antibiotico può essere estratto da streptomyces diversi.
Semisintesi a partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), si aggiungono delle catene laterali.
Sintesi chimica totale cloramfenicolo, monobattamici e tutti gli agenti antibatterici di sintesi: sulfamidici, trimethoprim, chinoloni, nitrofuranici, etc.

Il fatto che certi antibiotici (cloramfenicolo, aztreonam, etc) ottenuti all’inizio per fermentazione siano attualmente realizzati per sintesi chimica, fa sempre più abbandonare la distinzione iniziale tra “antibiotici” e “agenti antibatterici di sintesi”.

A. Antibiotici antibatterici

Spettro molto ampio (Gram positivi e imipenem, meropenem tetracicline (?)  
Gram negativi) cloramfenicolo - tiamfenicolo
  aminopenicilline + inibitore delle beta-lattamasi carbossipenicilline  
ureidopenicilline
  sulfossipenicilline cefalosporine di terza e quarta generazione  
fluorochinolonici
Spettro ampio aminoglicosidi rifampicina  
fosfomicina
  aminopenicilline cefalosporine di prima e seconda generazione  
Spettro medio (con predominanza sui sulfamidi + trimetoprim (cotrimossazolo) penicilline G e V macrolidi  
Gram positivi) lincosamidi
  sinergistine novobiocina (continua)

Spettro ristretto

Bacilli Gram negativi

Cocchi Gram positivi

Anaerobi, protozoari

B. di Koch

B. Antimicotici

Spettro ampio

C. Antiprotozoari Spettro medio

Spettro ristretto

Spettro ampio

Spettro medio

Spettro ristretto

D. Antielmintici Spettro ampio

Spettro medio Spettro ristretto

polimixina-colistina

chinoloni di prima generazione mecillinam temocillina cefsulodina (Pseudomonas) aztreonam penicilline antistafilococciche vancomicina - teicoplanina daptomicina acido fusidico 5-nitroimidazoli (metronidazolo e derivati) isoniazide etionamide pirazinamide etambutolo viomicina claritromicina , azitromicina fluorochinoloni : ofloxacina , sparfloxacina amfotericina B, imidazoli triazoli, terbinafina flucitosina, natamicina, amarolfina griseofulvina , tolnaftato, ioduro di potassio - Cotrimossazolo:

Blastomyces hominis

Ciclosporiasi
Isosporiasi

Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma

-Nitroimidazoli: Amebiasi

Blastomyces
Giardia lamblia
Trichomonas

-Pirimetamina:

Plasmodium
Toxoplasma gondii

-Dapsone:

Pneumocystis carinii
Toxoplasma gondii

-Atovaquone:

Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma

- Pentamidina:

Leishmania
Pneumocystis carinii
Trypanosoma

- Paromomicina :

Cryptosporidium
Giardia lamblia
Leishmania
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-Amfotericina B:

Leishmania

-Antimoniato di meglumina:

Leishmania

-Allopurinolo:

Leishmania

-Ketoconazolo, itraconazolo:

Leishmania

-Eflornitina:

Trypanosoma

-Deidrometina: Amebiasi

albendazolo:

nematodi, cestodi, compreso echinococcosi e neurocisticercosi

ivermectina:

nematodi intestinali e tissutali + ectoparassiti (scabbia, pidocchio)

praziquantel:

trematodi, cestodi

oxamnichina:

S. mansoni

bitionolo:

distomatosi

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

E. Antivirali* Spettro molto ristretto

Spettro ristretto Spettro medio

Spettro ampio

Spettro molto ampio dietilcarbamazepina:

filariasi

levamisolo:

nematodi

pirvinio pamoato:

nematodi

niclosamide:

cestodi

piperazina:

nematodi

amantadina - rimantadina:

virus dell’influenza A

zanamivir:

virus dell’influenza A e B

nevirapina:

solo HIV 1

afovirsen:

HPV (papillomavirus)

zidovudina , didanosina, zalcitabina, saquinavir, stavudina:

HIV 1 e 2

aciclovir, valaciclovir, famciclovir:

HSV1, HSV2, HZV

sorivudina:

HSV1, HZV

lamivudina:

HIV 1 e 2, HBV

interferone alfa:

HBV, HCV

foscarnet:

HSV1, HSV2, HZV, HHV6, CMV, EBV, HIV, HBV

ganciclovir:

HSV1, HSV2, HZV, EBV, CMV, virus J C

vidarabina:

HSV1, HSV2, HBV

ribavirina:

virus a DNA ed a RNA, virus respiratorio, sinciziale, virus rubeolico, arena virus (Lassa), virus influenzali A e B, HCV, retrovirus

* Lo spettro d’azione degli antivirali è molto vario. Legenda: HSV 1 e 2: virus erpetico genitale e labiale; HZV: virus della varicella-zoster; HHV 6: virus erpetico umano 6; HHV 8 (o HVSK): herpes virus associato al sarcoma di Kaposi; CMV: cytomegalovirus; EBV: virus di Epstein-Barr; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HIV: virus dell’immunodeficienza umana (AIDS); HTLV-1 e HTLV-2: retrovirus della tricoleucemia e della leucemia T dell’adulto; HPV: papilloma virus/umano.

Antibiotici Antibiotici battericidi* o fungicidi batteriostatici

o fungistatici Attivi soltanto sui batteri Attivi anche sui batteri Attivi soltanto sui in fase di moltiplicazione quiescenti con batteri quiescenti (crescita esponenziale) metabolismo rallentato (pH acido)

Tetracicline Cloramfenicolo Macrolidi Lincomicina, Clindamicina Sulfamidici Nitrofurani Ossichinoleine Antifungini azolici Flucitosina Griseofulvina Beta-lattamine Fosfomicina Vancomicina -Teicoplanina, Isoniazide, Etambutolo Amfotericina Terbinafina Aminoglicosidi Pirazinamide Polimixina-colistina Nitroimidazoli Fluorochinoloni Rifampicine

* Azione battericida meno dello 0.01% di sopravvivenza dopo 24 ore di contatto e concentrazione battericida molto vicina alla MIC.

Antibiotici tempo-dipendenti

Beta-lattamine ad accezione dell’imipenem Glicopeptidi Rifampicine Streptogramine Fluorochinoloni (stafilococchi)

Antibiotici concentrazione-dipendenti

Aminoglicosidi Fluorochinoloni (baccili Gram negativi) Imipenem Metronidazolo

L’inibizione della ricrescita secondaria tardiva è tuttavia:

dose dipendente per gli antibiotici tempodipendenti tempo dipendente (in funzione della durata di esposizione per gli antibiotici concentrazione-dipendenti)

Conseguenze pratiche

Antibiotici tempo-dipendenti

L’azione battericida è in funzione della emivitae dell’AUC dell’antibiotico.Antibiotici attivi solamente sui batteri In fase di replicazioneattiva.Azione battericida più lenta.

L’aumento della posologia può avere a volte un effettoparadosso (effetto Eagle): diminuzione dell’effettobattericida.Somministrazione in tempi ravvicinati, se la loro emivita èbreve e se non hanno effetti post-antibiotico per i bacilliGam negativi(β-lattamine).L’inibizione da parte delle beta-lattamine della ricrescita tardivacon gli aminoglicosidi contribuisce al loro effetto sinergico.Per gli antibiotici tempo-dipendenti, si deve tener contodella concentrazione ematica picco, dell’AUC e dellaconcentrazione residua.

Antibiotici concentrazione-dipendenti

L’azione battericida è in funzione del quoziente inibitoriodell’antibiotico.Mantengono la loro attività battericida anche sui batteri quiescenti(endocarditi, osteomieliti).Azione battericida rapida.Posologia giornaliera elevata (se possibile) anche se la loro attivitàantibatterica intrinseca è molto alta.Per gli aminosidi, somministrazione di una sola volta al dì, al fine diassicurare un picco ematico elevato.L’aumento della posologia, se possibile, aumenta l’attivitàbattericida.

Per gli antibiotici concentrazione-dipendenti, il parametro
essenziale è la concentrazione ematica di picco, che deve essere
almeno di 8 volte superiore alla CMI del germe.

* Un effetto battericida rapido senza ricrescita secondaria ha un valore predittivo certo in favore di un risultato clinico favorevole.

In base alla carica elettrica in soluzione gli antimicrobici acidi si comportano come degli anioni, quelli acidi si comportano come degli amioni, quelli basici come dei cationi, infine altri antimicrobici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo, tiamfenicolo). Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico è influenzato dal pH.

Antibiotici a carattere acido; pKa < 7 Antibiotici a carattere basico; pKa > 7

-
Acido fusidico
-
Acido acetoidrossiamico

-Beta-lattamine

-Tetracicline

-Fosfomicina

-Foscarnet

-Nitrofurantoina

-Metenamina

-Chinoloni di prima generazione

-Sulfamidi -Aminosidi e Rifamicine

-Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine

-
Polimixina - Colistina
-
Trimetoprim

-Nitroimidazoli

-Isoniazide

-Etambutolo

- Peptidi basici: capreomicina, viomicina

-Clorochina, amodiachina, meflochina, chinina, alofantrina

- Antivirali: amantadina, rimantadina, ribavirina, zalcitabina, didanosina, zidovudina, vidarabina, acyclovir, ganciclovir, inibitori delle proteasi

- Griseofulvina

-Imidazoli e triazoli antifungini

-
Pentamidina
-
Terbinafina

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Antibiotici idrofili Antibiotici lipofilici* (coefficiente di ripartizione < 0.1) (coefficiente di ripartizione ≥ 2)

- Beta-lattamine (penicilline,

cefalosporine, ecc.) - Aminoglicosidi -Tetraciclina - oxitetraciclina -Polimixina - colistina - Fosfomicina -Cicloserina -Nitrofurantoina - Vancomicina - Ciprofloxacina, Fleroxacina, Norfloxacina,

Lomefloxacina -Acido pipemidico - Fluconazolo -Flucitosina - Ribavirina - Foscarnet -Cloramfenicolo - tiamfenicolo -Macrolidi, Lincosamidi - Doxiciclina - minociclina -Trimetoprim -Sulfamidi Chinoloni: acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, flumechina

Fluorochinoloni: pefloxacina, sparfloxacina, metronidazolo -Novobiocina Antimicobatterici: etambutolo , isoniazide, clofazimina - Rifampicina , rifabutina -Acido fusidico -Polieni antifungini -Ketoconazolo, itraconazolo - Terbinafina -Teicoplanina -Antimalarici: alofantrina, artemisinina, atovaquone -Trimetrexato - Ivermectina - Pentamidina - Zidovudina

* Gli antibiotici lipofilici sono spesso degli induttori o inibitori del citocromo P 450.

Antibiotici dializzabili Antibiotici poco o non dializzabili (coefficiente di estrazione > 40%)** (coefficiente di estrazione < 25%) (emivita accorciata dalla dialisi) (emivita non modificata dalla dialisi)

Aminoglicosidi Aminopenicilline, Penicillina G Carbossipenicilline Ureidopenicilline Cefalosporine poco legate

alle proteine plasmatiche Aztreonam, imipenem, meropenem Cloramfenicolo Tetraciclina, Ossitetraciclina* Fosfomicina Rifampicina Etambutolo Isoniazide (70%) Sulfamidi Trimethoprim Flucitosina (70%) Fluconazolo (50%) Nitroimidazoli (40-50%) Aciclovir Ganciclovir* (45-60%) Foscarnet* (45-75%) Zidovudina Amfotericina B Ketoconazolo, Itraconazolo Acido fusidico Polimixina B-colistina Penicilline antistafilococciche fortemente legate alle proteine plasmatiche Cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche: ceftriaxone, cefoperazone, cefamandolo, cefonicid Doxiciclina, minociclina Macrolidi, lincosamidi, streptogramine Vancomicina, teicoplanina Fluorochinoloni: ciprofloxacina, pefloxacina, temafloxacina Amantadina, rimantadina Chinina, clorochina Didanosina

* Non indicato in caso di insufficienza renale marcata.
** Una dose supplementare deve essere somministrata dopo ogni seduta dialitica.

pH acido pH alcalino pH neutro Attivi a tutti i pH
Aminopenicilline e beta- Aminoglicosidi Fosfomicina Aztreonam
lattamine in genere Fluorochinoloni piperazinici Glicopeptidi Cloramfenicolo
Acido fusidico Macrolidi - clindamicina Polimixina
Acido acetoidrossiamico Imipenem Rifampicina
Metenamina (Pseudomonas aeruginosa) Streptogramine
Mupirocina Metronidazolo
Nitrofurantoina Trimetoprim
Tetracicline
Chinoloni di prima generazione
Pirazinamide
Novobiocina
Nitroxolina

Effetto inoculo molto ridotto Effetto inoculo importante

Aminoglicosidi (salvo stafilococchi ) Fluorochinoloni (enterobatteri) Nitroimidazoli Cefamicine Monobactami? Imipenem Cloramfenicolo (salvo H. influenzae ) Vancomicina Streptogramine Penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline Cefalosporina 1a gen. Cefamandolo Cefoperazone, cefotaxime, Ceftriaxone Macrolidi Teicoplanina Antifungini azolici

* Effetto inoculo = modificazione della MIC di un antibiotico in funzione del numero dei germi (importanza dell’effetto inoculo) con cui esso viene a contatto. Questo si traduce in un aumento netto della MIC quando si passa da un inoculo batterico basso, esempio 105, ad un inoculo batterico più alto, esempio 108.

1.2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTI-INFETTIVI IN FAMIGLIE

Beta-lattamine

Penicilline

a) Penicilline idrolizzate (non resistenti alle beta-lattamasi batteriche)

Penicilline a spettro antibatterico medio:

• Penicillina G, Penicillina V (fenossimetil)

Penicilline ad ampio spettro antibatterico:

Penicilline a spettro antibatterico molto ampio:

  • Carbossipenicilline: Carbenicillina, Ticarcillina + acido clavulanico

     

  • Acilureidopenicilline: Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina , Piperacillina + tazobactam

     

  • N-acilpenicilline: Apalcillina, Aspoxicillina

     

b) Penicilline resistenti (non idrolizzate dalle beta-lattamasi batteriche)

Penicilline antistafilococciche:

• Isossazolilpenicilline: Oxacillina, Cloxacillina, Flucloxacillina

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

c) Inibitori della beta-lattamasi

  • Clavami: Acido clavulanico (+ amoxicillina)

     

  • Penami-sulfonati: Sulbactam + ampicillina, Sultamicillina

     

Penemi

Ritipenem sodico e Ritipenem acoxil, Sulopenem, Faropenem

Carbapenemi

Imipenem + cilastatina

Monobattami

Somministrazione parenterale:

Aztreonam

Cefalosporine

a) Cefalosporine di prima generazione

Somministrazione parenterale:

Cefalotina, Cefazolina

Somministrazione orale:

Cefalexina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefradina, Cefatrizina b) Cefalosporine di seconda generazione

Somministrazione parenterale:

Cefamandolo, Cefuroxima,

• Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo c) Cefalosporine di terza generazione

Somministrazione parenterale:

Cefotaxima , Ceftizoxima, Cefodizima, Cefoperazone, Ceftazidima, Ceftriaxone,

• Oxacefemi: Latamoxef

Somministrazione orale:

Cefixima, Cefetamet pivoxile, Cefpodoxima proxetile d) Cefalosporine anti-Pseudomonas a spettro allargato Ceftazidima, Cefoperazone, Cefepime e) Cefalosporine anti-anaerobi

Aminoglicosidi - Aminociclitoli

Per estrazione (fermentazione):

Streptomicina, Diidrostreptomicina, Kanamicina, Paromomicina , Gentamicina, Tobramicina

Di semi-sintesi:

Amikacina, Netilmicina, Micronomicina

Tetracicline

Di prima generazione:

Tetraciclina, Clortetracicline, Metaciclina

Di seconda generazione:

Doxiciclina, Minociclina

Glicilcicline

Cloramfenicolo Tiamfenicolo

Macrolidi

a 14 atomi:
Eritromicina, Claritromicina , Fluritromicina, Roxitromicina

a 15 atomi:
Azitromicina
a 16 atomi:
Josamicina , Midecamicina, Miocamicina, Rokitamicina, Spiramicina

Lincosamidi

Lincomicina, Clindamicina

Streptogramine

Pristinamicina, Virginiamicina

Antibiotici fosfonici

Fosfomicina sale calcico, Fosfomicina sale di trometamolo

Antibiotici a spettro ristretto

Cocchi e bacilli Gram positivi

Glicopeptidi, lipopeptidi: Vancomicina , Teicoplanina, Mideplanina, Daptomicina, Ramoplanina, Decaplanina Paldimicina Acido fusidico Novobiocina

Anti-anaerobi

Nitro-imidazoli

Bacilli Gram negativi

Polimixine-colistina:Polimixina B, Colistine, Cefsulodina (Pseudomonas aeruginosa)

Rifamicine

Rifamicina SV, Rifamide, Rifampicina, Rifapentina (ciclopentil-rifamicina), Rifaxidina (rifaximina), Rifabutina (ansamicina), Rifametano

Chinoloni

Chinoloni di prima generazione:

Acido nalidixico, Acido oxlinico, Acido pipemidico, Acido piromidico, Flumechina, Cinoxacina, Rosoxacina

Fluorochinoloni (seconda generazione):

a)Monofluorati Balofloxacina, Ciprofloxacina , Enoxacina, Nadifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Pefloxacina, Rufloxacina cloridrato

b)Monofluoroclorurati

Clinafloxacina c) Difluorati Lomefloxacina cloridrato, Difloxacina

d)Trifluorati Fleroxacina , Tosufloxacina, Trovafloxacina

Sulfamidici

a) Sulfamidici urinari (emivita breve) Sulfametizolo

b) Sulfamidici sistemici Sulfadiazina, Sulfisomidina, Sulfafurazolo, Sulfasomizolo, Sulfamerazina, Sulfaproxilina, Sulfadimidina, Sulfamoxolo, Sulfametoxazolo

c) Sulfamidici retard Sulfametomidina, Sulfametossipiridazina, Sulfametildiazina, Sulfadimetossina, Sulfametossidiazina, Sulfametossipirazina, Sulfadoxina

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

d) Sulfamidici di tipo intestinale (non o poco assorbiti per via gastroenterica) Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazolo, Succinilsulfatiazolo, Salazosulfapiridina (sulfasalazina)

e) Sulfamidici per applicazione locale Sulfadiazina argentica, Sulfanilamide, Sulfacetamide, Sulfasuccinamide

f) Sulfoni Dapsone (DDS)

Diaminopirimidine-benzilpirimidine

Trimetoprim, Tetroxoprim, Brodimoprim, Epiroprim Sulfatrimethoprim: Co-trimoxazolo, Co-trifamolo, Co-trimazina, Co-trimetrol, Co-tetroxazina Pirimetamina

Nitrofurani

a) Nitrofurani urinari Nitrofurantoina, Nifurtoinolo, Nifuratel, Nifurfolina

b) Nitrofuranici di tipo intestinale Furazolidone, Nifuroxazide, Nifurzide

Ossichinoleine

  • Antisettici urinari: Nitroxolina

     

  • Antisettici esterni

     

  • Antisettici intestinali: Tilichinolo, Tilbrochinolo, Diiodoidrossichinoleino, Broxichinoleino

     

Antibiotici ad uso esclusivamente locale (topico)

Mupirocina, Amfomicina, Bacitracina, Fusafungina, Tirotricina, Xantocillina, Sulfadiazina argentica (vedi Sulfamidici)

Antimicobatterici

Isoniazide, Etionamide, Pirazinamide (esclusivamente Myc. tbc.), Dapsone, Etambutolo, Clofazimina, Rifampicina , Rifapentina, Rifabutina Aminoglicosidi: streptomicina, amikacina, kanamicina Claritromicina, Azitromicina, Minociclina Fluorochinoloni: ofloxacina, tosufloxacina

Nitroimidazoli anti-anaerobi

Metronidazolo, Nimorazolo, Ornidazolo, Seconidazolo, Satranidazolo, Tinidazolo, Tenonitrozolo

Antimicotici

Imidazoli e triazoli (esclusivamente ad uso topico):

Bifonazolo, Butoconazolo, Croconazolo, Clotrimazolo, Econazolo, Fenticonazolo, Flutrimazolo, Isoconazolo, Lanoconazolo, Miconazolo, Neticonazolo, Omeconazolo, Oxiconazolo, Sertaconazolo, Sulconazolo, Terconazolo, Tioconazolo, Vibunazolo, Zinoconazolo

Polieni antifungini:

Amfotericina B, Mepartricina, Nistatina, Pecilocina, Pimaricina (Natamicina)

Morfoline:

Amorolfina

Allilamine:

Naftifina, Butenafina, Terbinafina

Antifungini sistemici:

Amfotericina B desossicolato, Amfotericina B liposomiale, Amfotericina B in complesso lipidico, Amfotericina B in dispersione colloidale, Flucitosina, Griseofulvina

Imidazoli e triazoli:

Fluconazolo, Ketoconazolo, Itraconazolo, Nikkomicina, Terbinafina, Pradimicina, Voriconazolo

Antivirali

Herpes zoster, varicella virus:

Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Foscarnet, Ribavirina

Cytomegalovirus:

Ganciclovir, Foscarnet

A. Inibitori della trascriptasi inversa:
1) nucleosidici:
zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina (3TC)

2) non nucleosidici:
nevirapina

B. Inibitori delle proteasi
Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir

C. Interferone alfa

Virus influenzali:

amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamivir

Virus respiratorio sinciziale:

ribavirina

HBV, HCV (virus dell’epatite B, C):

interferone alfa, ribavirina, lamivudina

Antiprotozoari

Anti-tricochomonas

5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi

Anti-amebici

  • Diffusibili: Deidroemetina, 5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi

     

  • Da contatto: Idrossichinoleinici: tilichinolo, tilbrochinolo diiodoidrossichinoleina

     

  • Difetarsone

     

  • Paromomicina

     

Anti-malarici

Amodiachina, Amopirochina, Artemisinina, Artesunato, Artemeter, Atovaquone, Clorochina, Alofantrina, Meflochina, Primachina, Pironaridina

  • Antifolinici:
    Pirimetamina, Proguanile, Trimethoprim, Chinina, Chinidina, Sulfamidi (sulfadossina)

     

  • Tetracicline:
    Macrolidi, Clindamicina, Fluorochinoloni (in caso di clorochinoresistenza)

     

Anti-toxoplasma

Pirimetamina, Clindamicina, Spiramicina, Sulfadiazina, Dapsone, Azitromicina, Claritromicina , Minociclina, Letrazirile

Anti-Pneumocystis carinii

Dapsone, Eflornitina, Pentamidina, Trimethoprim-sulfamidico, Trimetrexate, Pirimetamina-sulfadiazina (o sulfadoxina), Claritromicina + dapsone, Atovaquone

Anti-Cryptosporidium

Azitromicina? Paromomicina? Letraziril?

Anti-Isospora belli

Trimethoprim + sulfamidico, Pirimetamina + sulfamidico

Anti-Cyclospora

Cotrimossazolo

Anti-Trypanosoma

Eflornitina cloridrato, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidina, Suramina

Anti-Balantidium coli

Tetracicline, Nitro-imidazoli, Diiodoidrossichinolina

Anti-Leishmania

Antimoniato di meglumina (Meglumina stibiato), Amfotericina B liposomiale, Ketoconazolo, Itraconazolo, Pentamidina IV, Buparvaquone, Atovaquone, Paromomicina

Anti-Giardia

Mepacrin, Nitroimidazoli, Paromomicina, Furazolidone, Albendazolo

Anti-microsporidium

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI

Albendazolo, Fumagillina (per applicazione locale congiuntivale)

Anti-Blastomyces hominis

Cotrimoxazolo, Nitroimidazoli

Antielmintici

-Albendazolo: (Cestodi, Nematodi)

-Befenio idrossinaftoato: (Nematodi, Anchilostoma)-Bitionolo: (Distomatosi epatica)-Diclorofene: (Cestodi)-Deidroemetina: Trematodi (Distomatosi)-Dietilcarbamazina: (Filiare)-Difetarsone: (Ossiuri, Tricocefali)-Semi di zucca: (Cestodi)-Flubendazolo: (Nematodi)- Ivermectina: (Filiare, Anchilostoma)
-Levamisolo: (Nematodi: Ascaridi, Anchilostoma)
- Mebendazolo; (Cestodi, Nematodi)
-Niclosamide: (Cestodi, Trematodi)-Niridazolo: (Trematodi, Bilharzia)-Ossamnichina: (Trematodi, Bilharzia mansoni)-Oltipraz-Piperazina: (Nematodi)-Pirantel pamoato: (Nematodi)-Pirvinium pamoato: (Nematodi)- Praziquantel: (Trematodi, Bilharzia, Cestodi)
-Tiabendazolo: (Nematodi)-Ticlabendazolo: (Fasciola epatica, Paragonimus)

Citochine, anticorpi monoclonali, immunomodulanti utilizzati in infettivologia

Eritropoietina, Leucopoietina, Filgrastim, lenograstim (G-CSF), Sargramostim, Molgramostim (GM-CSF), Mirimostim (M-CSF), Interferone alfa, Interferone beta-1b, Interferone gamma, Interleuchina-2 (aldesleuchina), Anticorpi monoclonali del tipo anti-endotossine (HA-IA), Immunomodulanti

1.3 CRONOLOGIA DEGLI ANTIMICROBICI

1922 Chinina 1930 Chinacrina 1934 Clorochina 1935 Sulfacrisoidina 1938 Sulfanilamide 1939 Sulfacetamide 1939 Gramicidina, Tirotricina 1939 Pentamidina 1940 Sulfametizolo 1942/1943 Penicillina G (per uso clinico) 1942 /1943 Sulfadimidina, Sulfamerazina 1944 Streptomicina 1945 Bacitracina 1946 Proguanile 1947 Sulfadiazina 1947 Polimixina 1948 Clortetraciclina 1948 Meglumina antimoniato 1948 Dietilcarbamazina 1948 Cloramfenicolo 1949/1950 Neomicina, Framicetina 1949 Pirimetamina

1950 Ossitetraciclina 1958 Demeclociclina
1950 Penicillina G - procaina 1958 Dapsone
1951 Nistatina 1958 Griseofulvina (ma già prima si
1952 Eritromicina utilizzava in medicina veterinaria)
1952 Tetraciclina 1959 Virginiamicina
1952 Pirimetamina 1959 Paromomicina
1952 Isoniazide, Pirazinamide 1960 Meticillina
1954 Penicillina G - Benzatina 1960 Niclosamide
1954/1955 Oleandomicina, 1960 Metronidazolo
Spiramicina 1961 Ampicillina
1954 Nistatina 1961 Spectinomicina
1955 Cicloserina 1961 Sulfametoxazolo e Trimetoprim
1955 Tiamfenicolo 1962 Cloxacillina
1955 Novobiocina 1962 Lincomicina
1955/1956 Vancomicina 1962 Etambutolo
1956 Penicillina V 1962 Acido fusidico
1957 Kanamicina 1962 Acido nalidixico
1957 Pirvinio pamoato 1963 Tiabendazolo
1957 Rifamicina 1964 Gentamicina
1957 Trimetoprim 1964 Josamicina
1958 Colistina 1964 Amantadina
1958 Amfotericina B 1966 Doxiciclina

1966 Pirantel pamoato 1981 Cefoperazone, Cefotiam, 1988 Zidovudina
1967 Carbenicillina Latamoxef 1988 Fluconazolo, Itraconazolo
1967 Rifampicina 1981 Netilmicina 1989 Cefpodoxima proxetile
1968 Clindamicina 1981 Ketoconazolo 1989 Foscarnet
1968 Tobramicina 1982 Ceftriaxone 1989 Lomefloxacina
1969 Levamisolo 1982 Albendazolo 1990 Cefodizima, Cefotiam exetile
1970 Cefalexina 1983 Cefmenoxima, Ceftazidima 1990 Claritromicina
1970 Sisomicina 1983 Ceftizoxima 1990 Ribavirina
1971 Cefazolina 1984 Cefonicid, Cefotetan 1990 Tosufloxacina
1971 Pivampicillina 1984 Pentamidina isetionato 1990 Interferone alfa
1971 Miconazolo 1985 Cefbuperazone, Cefpiramide 1991 Cefdinir
1971 Tinidazolo 1985 Imipenem + Cilastatina 1991 Amfotericina B liposomiale,
1972 Amoxicillina 1985 Meflochina Amorolfina, Terbinafina
1972 Mebendazolo 1985 Ofloxacina 1991 Didanosina
1972 Minociclina 1986 Aztreonam 1991 Eflornitina
1972 Flucitosina 1986 Ciprofloxacina 1992 Zalcitabina
1972 Pristinamicina 1986 Artemisinina 1992 Cefetamet pivoxil,
1973 Fosfomicina 1986 Co - ticarciclav (Ticarcillina Cefpirome, Cefprozile,
1974 Talampicillina + acido clavulanico) Ceftibuten
1974 Tobramicina 1987 Rimantadina 1992 Fleroxacina
1974 Oxamnichina 1987 Cefixime, Cefminox, 1992 Loracarbef
1975 Bacampicillina Cefpimizolo, Cefteram pivoxil, 1992 Tazobactam
1975 Ticarcillina Cefuroxima axetile, 1992 Atovaquone
1975 Vidarabina Cefuzonam 1992 Rufloxacina
1976 Amikacina 1987 Roxitromicina 1993 Brodimoprim (ma sintetizzata
1977 Azlocillina 1987 Sultamicillina prima)
1977 Cefadroxil, Cefamandolo, 1988 Ivermectina 1993 Diritromicina
Cefoxitina, Cefuroxima 1988 Azitromicina 1993 Panipeneme + betamipron
1977 Mezlocillina, Pivmecillina 1988 Alofantrina 1993 Sparfloxacina
1980 Cefotaxima, Cefsulodina, 1988 Cefaclor 1993 Sorivudina
Cefmetazolo 1988 Ganciclovir 1994 Cefepima
1980 Norfloxacina 1988 Fosfomicina trometamolo 1994 Isepamicina
1980 Piperacillina 1988 Rifapentina 1994 Inibitori delle proteasi
1980 Praziquantel 1988 Isepamicina dell’HIV
1981 Aciclovir 1988 Midecamicina 1994 Cidofovir
1981 Co-amoxiclav (amoxicillina 1988 Teicoplanina
+ acido clavulanico)

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