categorie:

a) Intolleranza per tossicità diretta, con caratteristiche ben definite: relazione effetto-dose, riproducibilità e prevedibilità. Le intolleranze dovute a delle impurità di preparazione sono diventate sempre più rare.

b) Effetti secondari dovuti alle proprietà farmacologiche e metaboliche possedute da alcuni anti-infettivi, sull’organismo in terapia.

c) Effetti dovuti ad azione selettiva degli antimicrobici sulla flora batterica saprofitica normale: orale, intestinale, vaginale (dismicrobismo) ed accidenti di lisi batterica massiva o per superinfezione favorita dal dismicrobismo (Clostridium difficile).

d) Reazioni allergiche (immunologiche) di tipo I, II, III, IV, secondo la classificazione di COOMBS e GELL, con le loro caratteristiche di imprevedibilità, indipendentemente dalla dose.

e) intolleranze determinate da interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente.

Di solito si usa distinguere le interazioni farmacologiche di ordine farmacocinetico da quelle di ordine farmacodinamico:

• Interazioni farmacocinetiche: insorgono quando uno dei due farmaci modifica alcuni parametri farmacocinetici dell’altro come ad esempio assorbimento gastroenterico, competizione per la fissazione sulle proteine plasmatiche, induzione o inibizione degli enzimi epatici (citocromo P 450) che intervengono nella biotrasformazione metabolica, competizione per il trasporto tubulare renale, ecc.

   

• Interazioni farmacodinamiche: insorgono quando uno dei due farmaci aumenta o riduce l’attività dell’altro. Da quanto detto si evince chiaramente che ogni classificazione ha i suoi limiti; per esempio l’induzione enzimatica della rifampicina, effetto secondario, conduce alla formazione di un metabolita epatotossico dell’isoniazide. La polinevrite da isoniazide e anche se dose-dipendente, può essere dovuta ad una carenza vitaminica di piridossina nell’ambito degli inattivatori lenti dell’isoniazide. La frequenza degli effetti collaterali è in relazione anche con l’età (per esempio: le intolleranze alla isoniazide e alla nitrofurantoina sono molto rare nei ragazzi), la durata del trattamento, le malattie concomitanti, la funzionalità renale ed epatica, ecc.

   

A) Intolleranze per tossicità diretta

1.Intolleranza locale (topica)

Per via orale

• Esofagiti ed ulcere esofagee dopo somministrazione orale di antibiotici avvenuta in posizione supina, a digiuno e senza acqua e con un pH molto acido (cloridrati: doxiciclina, tetracicline, minociclina, pivmecillinam, clindamicina ed anche zidovudina).

   

• Intolleranza gastrica che si manifesta con pesantezza epigastrica, nausea e vomito. Tali sintomi si possono deter-minare attraverso meccanismi multipli: contatto irritante locale (per esempio nitrofurantoina) riflesso sul centro emetizzante o liberazione da parte della mucosa intestinale di motilina endogena (macrolidi a 14 atomi).

   

• Malassorbimento con steatorrea si puo riscontrare dopo somministrazioni prolungate a dosaggi elevati di aminoglicosidi somministrati per via orale (neomicina).

   

• Diarrea benigna che viene determinata da un complesso meccanismo nel quale intervengono piu fattori: azione diretta irritante sulla mucosa intestinale, inibizione degli enzimi gastroenterici, forte eliminazione intestinale per via biliare (per esempio cefoperazone), azione sulla flora intestinale (dismicrobismo intestinale), ecc.

   

Per via parenterale

• Dopo perfusioni intravenose prolungate con soluzioni iperosmolari con pH acido o alcalino elevato si possono determinare delle tromboflebiti locali, delle vasculiti o una necrosi tissutale locale in caso di somministrazione extravascolare (amfotericina B, eritromicina lattobionato, cotrimossazolo, vancomicina, acyclovir, ganciclovir, foscarnet, pentamidina, rifampicina, acido fusidico, fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, nafcillina,

cefalotina, cefoxitina, chinina, stibogluconato di sodio, quinupristina-dalfopristina). Il foscarnet in perfusione endovenosa può provocare delle ulcerazioni peniene dovute ad elevate concentrazioni urinarie e dal ristagno di urine nello spazio prepuziale nei soggetti non circoncisi.

• Dopo somministrazioni per via intramuscolare si può determinare dolore ed infiltrazione locale può riscontrarsi dopo somministrazione di alcune cefalosporine (soprattutto cefalotina e cefoxitina donde la necessità di utilizza-re anestetici locali) con gli esteri in formulazioni retard della penicillina G, con la minociclina, la polimixina B, lo stibogluconato di sodio e soprattutto con la pentamidina; quest’ultima può, alcune volte, dare origine alla forma-zione di ascessi sterili nel punto dell’iniezione. In corso di diatesi emorragica (trombopenia) o durante trattamenti anticoagulanti, possono comparire degli ematomi dopo la somministrazione intramuscolare; in questo caso la somministrazione del farmaco è controindicata.

   

• Dopo somministrazioni sottocutanee possono comparire delle eruzioni psoriasiche a livello del punto dell’inoculo.

   

• Dopo somministrazione intrarachidea può verificarsi l’insorgenza di una aracnoidite (meningite chimica), favorita da soluzioni iperosmolari (beta-lattamine, aminosidi, amfotericina B).

   

• Dopo somministrazione intraventricolare di amfotericina B vi può essere l’insorgenza di parkinsonismo.

   

Per via topica

• Applicazioni intracongiuntivali di vidarabina e di idoxuridina possono provocare una congiuntivite follicolare.

   

• Applicazioni intra-auricolari (in caso di otiti con perforazione timpanica) di aminoglicosidi, polimixina-colistina, cloramfenicolo, possono determinare delle alterazioni cocleo-vestibolari (neurotossicità).

   

• Applicazioni prolungate intranasali di interferone alfa nel campo della profilassi o nel trattamento delle infezioni da rinhovirus, possono determinare riniti, epistassi ed ulcerazioni nasali.

   

Per via aerosolica (pentamidina, ribavirina, ecc.)

• Si possono verificare congiuntiviti, tosse e broncospasmi, soprattutto nei fumatori. Per evitare quest’ultima evenienza, si può utilizzare un broncodilatatore prima della seduta aerosolica.

2.Intolleranza per effetto tossico sistemico

a) Discromia dentaria, con ipoplasia dello smalto, si verifica nei bambini trattati con tetracicline; in tali pazienti questo antibiotico è controindicato (Tabella 2.1).

b) Ulcerazioni buccali aftose possono verificarsi in seguito a trattamenti con zalcitabina, proguanil + clorochina, pirimetamina, foscarnet e ketoconazolo.

c) Alterazioni gastroenteriche, dose-dipendenti, si riscontrano con numerosi antibiotici soprattutto dopo somministrazione orale. Tale evenienza si verifica soprattutto con gli antibiotici, che presentano un assorbimento gastroenterico incompleto (ampicillina, isoxazolil-penicillina, norfloxacina, ecc.) o con una importante eliminazione intestinale (ciprofloxacina, miconazolo) o una eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone). L’intolleranza gastroenterica può essere ridotta con un aumento progressivo della posologia giornaliera o con il frazionamento della dose giornaliera oppure con somministrazione durante i pasti o con una formulazione galenica gastro-resistente.

• Un caso di gastroenterite emorragica è stato segnalato dopo somministrazione di amfotericina B per via ev e di ampicillina (Klebsiella oxytoca).

   

• Una ileo-digiunite è stata segnalata dopo somministrazione di clofazimina (trattamento prolungato).

   

• Diarree da malassorbimento possono insorgere dopo somministrazione orale prolungata di aminosidi (neomicina) e di colistina a causa della atrofia dei villi e della chelazione dei sali biliari.

   

• Casi di pancreatite acuta sono stati segnalati in via del tutto eccezionale con la somministrazione di sulfamidici, tetracicline, salazopirina, rifampicina, nitroimidazoli e soprattutto con la pentamidina, la didanosina, la zalcitabina, la lamivudina, l’antimoniato di meglumina.

   

d) L’epatotossicità intrinseca degli antibiotici (Tabella 2.2) viene raramente riscontrata con:

• Tetracicline (somministrazioni ev, gravidanza, insufficienza renale, associazione con metossifluorano);

   

• Rifampicina e rifabutina associate ad altri farmaci che producono metaboliti tossici di questi ultimi (paracetamolo, metil-dopa, estrogeni, alotano, fenitoina, carbamazepina, acido valproico) o ad altri farmaci potenzialmente epatotossici: isoniazide, pirazinamide, ketoconazolo, cotrimossazolo, griseofulvina, pirimetamina, didanosina, zidovudina, ritonavir, indinavir;

   

• Macrolidi a 14 atomi, soprattutto in associazione con gli estrogeni;

   

• Isoniazide (dosaggi elevati, acetilatori rapidi, AIDS) associata ad un induttore enzimatico determina la formazione di un suo metabolita tossico (rifampicina, griseofulvina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, alcool) o associata ad un altro farmaco epatotossico: ketoconazolo, niridazolo, perexilina, pirazinamide, alotano, flucitosina, eflornitina, albendazolo,ecc.;

   

• Pirazinamide (dosaggi elevati);

   

• Griseofulvina in associazione con la rifampicina o dopo un trattamento con ketoconazolo;

   

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI

• Ketoconazolo, fluconazolo (?), itraconazolo (?);

   

• Terbinafina: epatite di tipo misto a predominanza colestatica;

   

• Acido fusidico (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);

   

• Flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);

   

• Pentamidina (AIDS);

   

• Antivirali: zidovudina, eflornitina, ganciclovir (AIDS), vidarabina, interferone alfa, foscarnet, inibitori delle proteasi;

   

• Antimoniato di meglumina, stibogluconato di sodio;

   

• Interleuchina-2. e) L’ematotossicità diretta dose-dipendente può manifestarsi in diversi modi (Tabella 2.3):

   

• Inibizione midollare reversibile con arresto della maturazione cellulare; tale evenienza si riscontra con:-cloramfenicolo-tiamfenicolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati, insufficienza renale);-sulfamidi (acetilatori lenti);-flucitosina (dosaggi elevati e trattamenti prolungati);-zidovudina (AIDS, somministrazione associata a paracetamolo, probenecid, FANS);-antivirali (ganciclovir, foscarnet, vidarabina, zalcitabina);-interferone alfa ed interleuchina-2;-pertamidina.

   

• Leucopenie dose-dipendenti si riscontrano con: le b-lattamine (dosi elevate, trattamenti prolungati, soluzioni conservanti), antivirali, pentamidina, interferone a, rifampicina-rifabutina, terbinafina.

   

• Trombopenia dose-dipendente si riscontra con alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicilline, latamoxef (dosaggi elevati, insufficienza renale); con la rifampicina, la clindamicina, alcuni chinoloni e fluorochinoloni (dosaggi elevati), con alcuni antivirali (vidarabina, zalcitabina, didanosina); con antiprotozoari antimalarici (amodiachina, pirimetamina); con eflornitina, pentamidina, flucitosina, interferone alfa, interleuchina-2, molgranostim, sulfonamidi rifampicina-rifabutina.

   

• Metaemoglobinemia può essere determinata da: sulfoni, sulfasalazina, pirimetamina, primachina, fenazopiridina (dosaggi elevati); correggere con blu di metilene ev.

   

• Emolisi acuta tossica può essere provocata dalla ribavirina, dal dapsone, dall’acido acetoidrossamico, dalla fenazopiridina, dalla chinina-meflochina (febbre biliare emoglobinurica) e dalla primachina.

   

• Coagulopatie per alterazione delle piastrine dose- e tempo-dipendente, con sindrome emorragica, possono essere determinate da alcune beta-lattamine: penicillina G, carbossipenicillina, latamoxef (dosaggi elevati, trattamenti prolungati, insufficienza renale, trombocitopenia).

   

• Trombosi venose possono essere favorite dalla rifampicina e dall’acido acetoidrossamico.

   

f) Nefrotossicità degli antibiotici (Tabella 2.4) si riscontrata con: aminoglicosidi, polimixina-colistina, cefaloridine (dosaggi elevati), tetracicline, sulfamidici con scarsa solubilità urinaria, vancomicina, soprattutto associata ad un aminoglicosi-de, amfotericina B, antimonio pentavalente, antivirali (foscarnet, ganciclovir, indinavir), pentamidina, interleuchina-2. I fattori favorenti sono: dosaggi elevati, trattamenti prolungati, età avanzata, pregressa insufficienza renale, ipovolemia, associazione con altri farmaci nefrotossici. I mezzi di prevenzione sono: monitoraggio dei tassi sierici, reidratazione, controllo della creatininemia.

• Cristalluria può essere riscontrata con: sulfamidici con scarsa solubilità urinaria, soprattutto in mezzo acido e con apporto insufficiente di liquidi; alcuni fluorochinoloni: ciprofloxacina, norfloxacina, (soprattutto in caso di urine alcaline); amoxicillina somministrata per via endovenosa; aciclovir ev (soluzione troppo concentrata); fenazopiridina; nitroxolina; tiabendazolo; indinavir.

   

• Cistiti possono insorgere dopo somministrazioni di dosaggi elevati di acidificanti urinari (metenamina mandelato).

   

• Litiasi urinaria si può riscontrare con la somministrazione di indinavir. g) La neurotossicità, a seconda della localizzazione, può interessare (Tabella 2.5):

   

• Ototossicità cocleo-vestibolare, che può insorgere con: polimixina-colistina in applicazione topica sul timpano perforato; minociclina (alterazioni esclusivamente vestibolari); aminoglicosidi; cloramfenicolo (applicazione intra-auricolare sul timpano perforato); zalcitabina; eccezionalmente anche con eritromicina, azitromicina, claritromicina (insufficienza renale, dosaggi elevati), metronidazolo, vancomicina, viomicina, capreomicina, tiabendazolo, eflornitina, chinina, praziquantel. I fattori favorenti sono: età (neonati ed anziani), dosaggi elevati, trattamenti prolungati, somministrazioni intrarachidee, insufficienza renale (Tabella 2.6), deplezione di sodio, associazione con antibiotici ototossici, etilismo, insufficienza epato-cellulare (per gli aminoglicosidi) (Tabella 2.7 e 2.8), AIDS (Tabella 2.9). I mezzi di prevenzione consistono in: monitoraggio dei tassi sierici, audiogramma e reintegrazione di sodio.

   

• Nevrite ottica retrobulbare si riscontra qualche volta con l’etambutolo (dosaggi elevati, trattamenti prolungati, insufficienza renale ed epatica, diabete, etilismo); eccezionalmente con cloramfenicolo, isoniazide, cliochinoli, chinina.

   

• Alterazioni della vista del tipo discromatopsie ed alterazioni dell’accomodazione possono riscontrarsi con alcuni chinoloni.

   

• Depigmentazione retinica ed atrofia retinica periferica si possono riscontrare con la didanosina (controllare ogni 6 mesi il visus ed il fondo oculare).

   

• Coroidite può insorgere dopo somministrazione aerosolica di pentamidina nell’ambito del trattamento di pneumopatie sostenute da Pneumocistis carinii o in corso di AIDS, dovuta probabilmente alla disseminazione dell’infezione. Come mezzo di prevenzione è necessario sottoporsi a delle regolari visite oftalmologiche (acuità visiva, fondo oculare).

   

• Secchezza oculare con congiuntivite da ridotta lacrimazione, con clofazimina (effetto anticolinergico).

   

• Uveite è stata segnalata in seguito a trattamenti con rifabutina.

   

• Tossicità olfattiva (anosmia) è stata riscontrata con gli aminosidi (soprattutto con la streptomicina).

   

• Neuroretinite può riscontrarsi con la clorochina (trattamenti prolungati) mediante accumulo a livello dello strato pigmentato della retina.

   

• Nevralgia del trigemino si riscontra con la stilbamidina.

   

• Neuropatia-mielo-ottica subacuta è stata riscontrata in via del tutto eccezionale in Europa, più spesso si riscontra in Giappone, con somministrazioni ad alte dosi e per lunghi periodi di trattamento di oxichinoleina (chinoloni ed altre idrossichinoleine alogenate).

   

• Encefalopatia con allucinazioni, confusione mentale, obnubilamento, depressione psichica è stata riscontrata con:

   

-Beta-lattamine: penicillina G ad alte dosi e in trattamenti prolungati, in perfusione endovenosa e/o iniezione intrarachidea nell’ambito del trattamento della meningite purulenta e della chirurgia cardiaca. I fattori favorenti sono: acidosi, etilismo, pregresse alterazioni neuropsichiche;

- Carbossipenicillina;

- Isossazolil-penicillina;

- Isoniazide, etionamide, cicloserina;

-Chinoloni e fluorochinoloni, soprattutto lipofili (dosaggi elevati, insufficienza renale, somministrazione per via endovenosa, pregresse alterazioni neuropsichiche);

- Cloramfenicolo, soprattutto nel trattamento di attacco delle infezioni sostenute da bacilli gram-negativi;

-Nitroimidazoli anti-anaerobi (perfusione endovenosa, dosaggi elevati, trattamenti prolungati, associazione con ritonavir);

- Imidazoli antifungini, soprattutto in associazione con la carbamazepina, fenitoina, ritonavir;

- Amfotericina B (dosaggi iniziali elevati, perfusione rapida);

- Acyclovir ev: dosaggi elevati, perfusione rapida, insufficienza renale;

-Ganciclovir, vidarabina (sovradosaggio), amantadina, rimantadina (soprattutto se sussiste insufficienza renale), foscarnet (ipocalcemia);

- Zidovudina (AIDS), fenomeno rebound con la riduzione della posologia giornaliera;

- Clorochina ed altri 4-aminochinoleine;

- Interferone alfa (dosaggi elevati);

- Interleuchina-2.

Disturbi psichici minori, limitati a cefalea, ansia, insonnia o, al contrario, stato depressivo ed astenia, possono essere provocati dalla polimixina-colistina, la rifampicina (a dosi elevate), dalla griseofulvina, il ketoconazolo, il miconazolo, i sulfamidici, l’interferone alfa, la rimantadina.

• Mioclonie isolate possono comparire con l’isoniazide, la cicloserina, la polimixina-colistina, la penicillina G e le carbossipenicilline, i sulfamidici, la vidarbina, il miconazolo.

   

• Polimiositi sono state descritte con la zidovudina, la clorochina

   

• Una sindrome algodiastrofica può riscontrarsi con l’isoniazide (trattamento prolungato)

   

• Sintomi parkinsoniani possono aversi con la clorochina, soprattutto associata ad agenti dopaminergici (metoclopramide, neurolettici), eccezionalmente con la pefloxacina.

   

• La sindrome di Hoigné, episodio reversibile costituito da un’associazione con ansia, allucinazioni visive, vertigini, confusione mentale e disorientamento, tachicardia ed ipertensione arteriosa può comparire in seguito alla somministrazione im procaina penicillina G (embolizzazione microvascolare cerebrale dovuta al passaggio nel circolo di microcristalli di procaina penicillina G).

   

• Il trimetoprim può aggravare un eventuale ritardo mentale nei portatori sindrome da cromosoma X (soprattutto se associato ad anti-folici).

   

• Una ipertensione intracranica acuta può osservarsi soprattutto nei neonati con l’uso delle tetracicline, specie se in associazione con l’isotretinoina (controindicazione), chinoloni, eccezionalmente con la nitrofurantoina. Fatto-ri favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, acidosi metabolica, somministrazione associata a vitamina A o corticosteroidi (soprattutto alla sospensione di questi ultimi).

   

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI

• Una sindrome cerebellare con atassia e disartria può eccezionalmente comparire con il metronidazolo, la polimixina B, la pefloxacina

   

• Un blocco neuromuscolare con rischio di apnea può intervenire con gli aminoglicosidi (soprattutto in applicazione locale nelle sierose ), la polimixina-colistina, la lincomicina ev, le tetracicline ev Fattori di rischio: miastenia, anestesia generale, somministrazione di rilassanti muscolari, insufficienza renale, ipokaliemia, ipermagnesiemia, somministrazione parenterale. Trattamento: somministrazione di Ca ev e di anticolinesterasi.

   

• Una nevrite periferica, sensitiva, motoria o mista, può comparire nel corso dei trattamenti con isoniazide, etionamide (acetilatori lenti), cicloserina, etambutolo, nitrofurantoina, metronidazolo, cloramfenicolo, polimixina-colistina, amfotericina B, cliochinoli, sulfamidici e sulfoni (acetilatori lenti), diidroematina, zalcitabina, didanosina, stavudina, vidarabina, ritonavir, stilbamidina, clorochina, antimoniato di meglumina, suramina, melarsoprol, interferone alfa, meflochina.

   

Tale nevrite è:

-a predominanza sensitiva (disestesie, mialgie): cloramfenicolo, tiamfenicolo, polimixina-colistina, etionamide, vidarabina, talidomide, meflochina;

- a predominanza motoria: amfotericina, sulfamidici, sulfoni;

-mista: (sensitivo-motoria): isoniazide, etambutolo, metronidazolo, nitrofurantoina, zalcitabina, clorochina, dideossicitidina, didanosina. Fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, soggetti anziani, insufficienza renale, diabete associato; l’associazione di due di questi agenti può provocare una neuropatia periferica.

h) Tossicità cardiovascolare:

• Un collasso cardiovascolare può essere provocato dal cloramfenicolo (“sindrome grigia”) nei neonati e nei prematuri trattati con forti dosi per iniezione rapida di pentamidina ev, di chinina ev, di lincosamidi in iniezione ev diretta (bolo, strettamente controindicato), per iniezione troppo rapida di vancomicina, provocante una reazione di tipo istaminico (“red man syndrome”), dalla pirazinamide: (“flushing facciale”), dalla idrossistilbamidina, dall’interferone alfa, il ganciclovir.

   

• L’arresto cardiaco è stato documentato dopo iniezione ev rapida di penicillina G potassica, l’iniezione ev diretta (bolo) di lincosamidi (controindicato), di amfotericina B (controindicato), con l’associazione meflochina-chini-no, il ganciclovir, l’associazione didanosina-rifampicina (controindicate).

   

  • Reazioni tipo disulfiram dopo assunzione di soluzioni contenenti alcol possono riscontrasi con:

     

  • - le cefalosporine con catena laterale metil-tiotetrazolinica non sostituita in C3: latamoxef, cefamandolo, cefoperazone, cefotetan, cefmenoxime; tali reazioni possono comparire anche a 72 ore dopo la sospensione del trattamento.
• Il metronidazolo, soprattutto la sospensione per os che contiene alcol, ketoconazolo, nitrofuranici, furazolidone, griseofulvina, isoniazide, cloramfenicolo. Il meccanismo di questa reazione è un accumulo di acetaldeide per inibizione dell’aldeide-deidrogenasi. Il rischio di effetto tipo disulfiram persiste ancora 2-3 giorni dopo la sospensione della somministrazione della cefalosporina. Disturbi del ritmo, torsioni di punta, blocco AV, possono essere provocati dall’amfotericina B (fattore favorente: ipopotassiemia ed ipomagnesiemia), dall’alfa-interferone, la chinina ev, il ganciclovir, la pentamidina ev, l’eritromicina ev, la claritromicina, il foscarnet (per ipocalcemia). Una sindrome di Hoigné con vertigini, tachicardia, ipotensione arteriosa, può seguire immediatamente l’inie-zione im di proacina-penicillina G (ostruzione dei vasi del circolo cerebrale ad opera di microcristalli di procaina penicillina). Crisi ipertensive sono state eccezionalmente descritte per effetto tipo IMAO della furazolidina, dell’isoniazide, favoriti dal consumo di alimenti ricchi di tiramina (formaggi, vino rosso) o nel corso di trattamenti prolungati con forti dosi di ketoconazolo (effetto mineralcorticoide del ketoconazolo per inibizione degli enzimi 11-idrossilasi che portano ad un aumento dei tassi sierici del deossicorticosterone), o con l’interferone alfa.

   

• Una crisi di ipotensione arteriosa può riscontrarsi con l’amantidina e l’ivermectina (ipotensione ortostatica), il ganciclovir ev, l’interferone alfa, la meflochina, la chinina ev, la pentidina ev, il molganostrim.

   

  • Una trasudazione capillare con edemi periferici, ipoalbuminemia, può riscontrarsi con il molgramostim (GM-CSF). Un sovraccarico di sodio con edema, versamento a carico delle sierose, insufficienza cardiaca, possono riscontrarsi con le beta-lattamine a dosi elevate (sali disodici), fosfomicina, foscarnet, didanosina

     

    • Le flebiti possono essere causate dall’acido acetoidrossamico.

       

    • Una miocardite può essere provocata da deidroemetina (dosaggio elevato, trattamento prolungato senza rispettare l’intervallo di 45 giorni tra i cicli), pentamidina ev, melarsoprol, antimionato di meglumina (monitoraggio: ECGrafico), la chinina associata al trattamento con alofantrina, amfotericina.

       

i) Tossicità ossea: -per accumulo nel tessuto osseo: foscarnet (ipercalcemia, iperfosfatemia), leucopoietina (GM-CSF) o filgrastim (G-CSF) -per chelazione di Ca osseo: tetracicline (rallentamento della crescita ossea).

l) Tossicità cartilaginea ed articolare (tendini e muscoli) con dolori muscolari (crampi) ed articolari: chinoloni, vidarabina, amfotericina, pirazinamide, etionamide, zalcitabina, foscarnet, praziquantel, antimoniato di meglumina, rifabutina (dosi elevate), ribavirina, filgrastim (G-CSF), molgramostim (GM-CSF).

m) Le miositi (polimiosite, dermatomiositi) possono essere precipitate dalla clorochina, penicillina G, zidovudina (miopatia mitocondriale). Il monitoraggio della tossicità muscolare si attua dosando le CPK. Il trattamento si basa sulle, corticoidi, diminuzione della posologia della zidovudina. Artromialgie, contrazioni cloniche possono riscontrarsi con il ganciclovir, l’antimoniato di meglumina, il

filgrastim (G-CSF), il molgramostim (GM-CSF). n) Una sindrome algo-distrofica (spalla-mano) con dolori e contratture muscolari può sopravvenire dopo un tratta

mento prolungato con isoniazide-etionamide. -Fattori favorenti: soggetto anziano, etilismo, insufficienza renale. -Trattamento: chinesiterapia, antiinfiammatori, farmaci vascolari, calcitonina. o) Una sindrome pseudoinfluenzale con febbre, mialgie, artralgie, sudorazione, astenia, compare spesso all’inizio del

trattamento con leucopoietina, eritropoietina, interleuchine o con la zidovudina. p) Una polisierosite può essere provocata dalla somministrazione a dosi elevate di molgramostim.

B) Effetti indesiderati secondari all’azione farmacologica o metabolica dell’anti-infettivo sull’organismo trattato

1. Effetti farmacologici

• Effetti curarizzanti degli aminoglicosidi, della polimixina-colistina, delle tetracicline (legati al loro contenuto in Mg) soprattutto se somministrati per via intraperitoneale o in pazienti miastenici o in corso di un’anestesia generale (vedere neurotossicità).

   

• Effetti analettici (insonnia, eccitazione) di alcuni chinoloni (vedere neurotossità).

   

2.Effetti endocrini

• Poliuria(diabete insipido nefrogenico) da demeclociclina e da foscarnet per inibizione dell’AMP ciclico che regola la secrezione dell’ADH a livello del tubo renale distale.

   

• Effetti anti-androgeni: azoospermia, infertilità, effetti antitestosterone per inibizione della sintesi degli steroidi corticosurrenalici e testicolari: isoniazide, ketoconazolo, metronidazolo, sulfasalazina, griseofulvina, ganciclovir, suramina);

   

• Effetto anti-cortisolo (insufficienza surrenale): rifampicina, ketoconazolo, itraconazolo

   

• Effetto mineralcorticoide con accumulo di desoxicorticosterone (ipertensione arteriosa) per inibizione del P 450 da cui dipende la 11-idrossilasi del surrene: (ketoconazolo a dosi elevate)

   

• Effetti iper- o ipotiroidei: sulfamidici, ketoconazolo, diiodoidrossichinoleina;

   

• Effetti insulinici: effetto stimolante o inibente che determina un’ipo- o iperglicemia (diabete) (monitoraggio della glicemia): pentamidina ev, chinina ev (ipoglicemia per stimolazione della secrezione di insulina, soprattutto du-rante la gravidanza), alfa interferone (iperglicemia, soprattutto nei diabetici), sulfatrimethoprim, zalcitabina (iperglicemia), ganciclovir

   

• Ritenzione di azoto sia per effetto antianabolico tetracicline (gravidanza, somministrazione ev), acido fusidico, sia per competizione sull’escrezione di creatinina: trimetoprim

   

  • Effetti di deplezione vitaminica:-piridossina, nicotinamide (nevrite, anemie microcitiche ipocromiche): isoniazide, pirazinamide, cicloserina.-antifolici (anemie megaloblastiche): trimethoprim, sulfamidici, salazopirina, pirimetamina, zidovudina

     

  • Fattori favorenti: etilismo, malnutrizione, obesità, gravidanza
    Una carenza di carnitina può essere indotta dagli esteri pivalici delle penicilline e dalle cefalosporine orali:
    pivampicillina, pivmecillinam, cefetamet pivoxile, cefteram pivoxil.
     
• Effetti di stimolazione dell’ALA (aminolevulina-sintetasi) con scatenamento di una crisi di porfiria nei soggetti portatori di porfiria cronica: rifampicina, griseofulvina (induttori enzimatici), isoniazide-pirazinamide, imidazoli antifungini, clorochina, alofantrina, chinina, metronidazolo, sulfamidici e chinoloni, cloramfenicolo, pentamidina, eritromicina, roxitromicina. Tutti questi antibiotici sono da evitare nei soggetti con porfiria cronica.

   

• Effetti di inibizione della monoaminossidasi (effetti IMAO) possono provocare crisi di ipertensione parossistica, soprattutto quando si consumano alimenti ricchi in tiramina (formaggi fermentati, vino rosso): furazolidone, isoniazide (eccezionalmente)

   

• Effetti anticolinergici con diminuzione della sudorazione e secchezza oculare: clofazimina, amantadina-rimantadina

   

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI

• Xerostomia: didanosina

   

• Effetti di inibizione della coniugazione della bilirubina endogena che si manifesta per inibizione della glicuronil-transferasi (rifampicina, novobiocina) sia per competizione con la bilirubina nei legami con le proteine plasmatiche nei neonati (con rischio di ittero nucleare) [sulfamidici a forte legame con le proteine plasmatiche come sulfisoxazolo, sulfametoxazolo (vedi sulfamidici); chinoloni fortemente fissi alle proteine plasmatiche (vedi chinoloni), penicilline e cefalosporine fortemente fissate alle proteine plasmatiche come dicloxacillina, nafcillina, cefoperazone, ceftriaxone (vedi Beta-lattamine)].

   

3.Effetti metabolici

Ipo- o iperkaliemie

Nei soggetti a rischio l’apporto di una quantità importante di Na⁺ determina ipokaliemia con acidosi metabolica durante la somministrazione di penicilline a dosi molte alte (penicillina G sodica, carbossi-penicilline disodiche) o di fosfomicina. Lo ione sodico viene assorbito a livello del tubulo renale viene scambiato con il potassio che a sua volta viene escreto determinando un’ipokalemia (penicilline, fosfomicina, amfotericina B, aminoglicosidi). La deplezione di potassio può essere prevenuta e corretta con la somministrazione di K o, per le penicilline, attraverso la somministrazione di penicillina potassica. Un’ipokaliemia isolata senza relazione con un apporto di sodio può ri-scontrarsi con foscarnet, itrakonazolo, didanosina. Fattori favorenti: diarrea, kaliemia inizialmente bassa. Un’ipokaliemia è espressione il più delle volte di un’insufficienza renale indotta (pentamidina, foscarnet) o di un trattamento con trimethoprim- dapsone (pneumocistosi).

• Acidosi metaboliche possono essere provocate da alcuni antibiotici in soggetti a rischio (insufficienza renale e/o epatica, neonati, dosi elevate): alcuni chinoloni, metenamina mantelato, cloramfenicolo (sindrome grigia del neonato), tetracicline scadute, alcuni sulfamidici.

   

• Ipomagnesemia ed ipocalcemia: possono essere provocate da alcuni aminoglicosidi e dall’amfotericina B (come espressione della loro nefrotossicità), dal foscarnet, soprattutto in associazione con la pentamidina (ipocalcemia severa anche fetale)

   

• Ipercalcemia ed iperfosfatemia possono essere provocate dal foscarnet.

   

• Ipernatriemia e/o iper- o ipokaliemia possono essere provocate dagli antibiotici ad apporto elevato di sodio o di potassio somministrato con una posologia giornaliera elevata soprattutto nei soggetti a rischio (cardiopatici, cirrotici, ipertesi, nefropatici, etc…): fosfomicina, penicillina G sodica o potassica, carbossipenicillina, flucitosina ev, metronidazolo ev, didanosina.

   

• Un’iponatriemia è possibile con miconazolo ev.

   

• Un’iperuricemia dose dipendente, con rischio di precipitazione di crisi gottose, può determinare con la pirazinamide, l’etambutolo, l’isoprinosina, la didanosina (DDI) e la zalcitabina (DDC).

   

• Ipercolesterolemia: imizadolici antifungini

   

• Ipertrigliceridemia: DDI o DDC, itraconazolo

   

• Effetto ipolipidemizzante (colesterolo, trigliceridi): metronidazolo, neomicina (via orale).

   

C) Effetti indesiderati per azione selettiva degli anti-infettivi sulla flora saprofita normale: buccale, intestinale, vaginale, etc.

I risultati di quest’azione di disturbo sulla flora saprofita sono rappresentati dalla colonizzazione da parte di germi divenuti resistenti, commensali o provenienti dall’esterno (stafilococco, Clostridium difficile, enterococchi, enterobatteri, Pseudomonas, Aspergillus, lievit) con il rischio di sovrainfezioni da parte di alcuni di essi nel corso del trattamento. Questo rischio dipende dallo spettro antibatterico (largo o ristretto) dall’antibiotico dalla sua concen-trazione nel lume del tubo digestivo. Sarà quindi più alto con gli antibiotici non completamente assorbiti per via orale (per es. Ampicillina), con gli antibiotici aventi uno spettro antibatterico largo o molto largo, e quelli fortemen-te induttori delle resistenze plasmidiche o aventi una escrezione ed una concentrazione nella saliva o nele feci, una forte eliminazione biliare e con uno spettro che distrugge la flora anaerobia normale che rappresenta la barriera di resistenza alla colonizzazione microbica da parte di germi resistenti o patogeni (aminopenicilline, ureidopenicilline, cefalosporine, clindamicina, cloramfenicolo, tetracicline). Questo rischio sarà, per contro, ridotto con gli antibiotici a spettro ristretto o che rispettano la flora anaerobia normale: aminoglicosidi, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobattami, polimixina-colistina, alcuni fluo-rochinoloni ad assorbimento gastroenterico completo e con una eliminazione biliare ed intestinale ridotta. Le manifestazioni cliniche delle alterazioni della flora saprofita sono: -colite post-antibiotica; -colite acuta pseudomembranosa dovuta alla selezione di Clostridium difficile resistente, sescretore di enterotossine.

Si riscontra soprattutto con la clindamicina e le beta-lattamine a forte eliminazione biliare (ureidopenicilline, cefoperazone, ceftriaxone).

-Sovrainfezioni nel corso o dopo il trattamento per selezione ad opera degli antibiotici di germi resistenti;-Enterococchi resistenti dopo cefalosporine di terza generazione, monobattami, fluorochinoloni;-Stafilococchi meticillino-resistenti, dopo cefalosporine di terza generazione, imipenem, aminoglicosidi;-Enterobatteri (soprattutto Serratia, Klebsiella), dopo aminopenicilline, carbossipenicilline;-Pseudomonas, dopo trattamento con i fluorochinoloni, cefalosporine antipseudomonas (mucoviscidosi);-Uretrite post-gonococcica da Mycoplasma e Chlamydia, dopo beta-lattamine;-Micosi da Candida (orale, vaginale, ano-rettale, esofagea o sistemica) dopo antibiotici a largo spettro o dopo

griseofulvina; -Micosi sistemica da C. krusei, dopo trattamento profilattico con flukonazolo nei pazienti trapiantati neutropenici; -Aspergillosi polmonare dopo trattamento antitubercolare.

D) Effetti indesiderati legati alla lisi batterica per dosaggi iniziali elevati

• Infezioni sistemiche da bacilli gram negativi determinati dall’aumento dell’endotossiemia con stato di shock provocato dalla liberazione di TNF e di altre citochine (sindrome di Reilly) (cloramfenicolo, cefalosporine di terza generazion, ecc).

   

• Reazioni di Herzheimer che insorge all’inizio del trattamento della sifilide primaria e secondaria, delle borreliosi (malattia di Lyme) e della febbre ricorrente. Per prevenire tali effetti è necessario aumentare progressivamente le dosi cominciando con dosi.

   

• Reazioni leprose soprattutto in seguito a terapia con dapsone.

   

• Reazioni paradosse all’inizio del trattamento antitubercolare (tubercolomi cerebrali, tubercolosi miliare, meningite TBC, tubercolosi polmonare avanzata, linfoadenite).

   

• Reazioni allergiche severe, per liberazione massiva, da lisi cellulare, degli antigeni microfilariasici all’inizio del trattamento con dietilcarbamazina (DEC) o ivermectina nell’ambito del trattamento della filiariasi, o di antimoniato di meglumina nel trattamento della leishmaniosi viscerale (Kala-Azar) Per evitare o attenuare tali reazioni è necessario aumentare progressivamente le dosi iniziali somministrate ed eventualmente istituire una protezione cortisonica. Per la terapia della microfiliaremia (al di sopra di 50 microfiliari), la DEC non sarà iniziata se non dopo citoferesi in ambiente ospedaliero.

   

E) Effetti indesiderati di origine immunologica

La maggior parte degli anti-infettivi per poter diventare antigeni devono legarsi covalentemente con una proteina
vettore presente nell’organismo.
Le reazioni allergiche agli antibiotici rientrano in uno dei quattro tipi secondo la classificazione di Giell e Coombs.
a) Reazioni allergiche immediate di tipo I IgE-dipendenti per formazione di immunoglobuline di tipo E preformate
 

che compaiono al momento della risomministrazione dell’antibiotico, sorgente della stimolazione antigenica. Il rischio di formazione delle IgE è considerevolmente aumentato nei soggetti che presentano una storia di allergia. Le immunoglobuline E si fissano ai mastociti e ai basofili inducendo la liberazione di diversi mediatori: istamina, bradichinina, serotonina, prostaglandine, leucotrieni ecc. I quadri clinici sono: shock anafilattico, orticaria acuta precoce (inferiore a 72 ore), prurito palmo-plantare, crisi d’asma bronchiale o di rinite, edema della laringe, edema angioneurotico di Quincke. Gli antibiotici più spesso chiamati in causa nelle reazioni allergiche di tipo I sono le beta-lattamine: penicillina, cefalosporine, imipenem (soprattutto a somministrazione parenterale) e cefaclor (via orale). Tra le penicilline e le cefalosporine si ha sensibilizzazione crociata solo nel 5-10% dei casi. Per contro, i monobattamici (aztreonam) non presentano il rischio di provocare la formazione di IgE, quindi non sono associati a reazioni immediate di tipo I. La prevenzione delle reazioni di tipo I si realizza attraverso la raccolta di un’anamnesi dettagliata relativa a precedenti somministrazioni di antibiotici e alle reazioni che le avrebbero provocate (febbre, prurito, eruzioni). Si può pari-menti ricorrere ai test cutanei a lettura rapida (30 min) utilizzando degli antigeni penicillinici non immunogeni (penicilloil-polilisina), ma esiste una certa percentuale di falsi positivi e di falsi negativi. Per le cefalosporine non esiste ancora attualmente un antigene utilizzabile nei test cutanei. I test cutanei di lettura rapida (30 min), RAST, sono valutabili solamente riguardo la ricerca delle reazioni allergiche di tipo I, IgE mediate. Se nei soggetti sensibilizzati l’indicazione dell’antibiotico (più spesso beta-lattamine per via endovena e cotrimoxazolo nei soggetti con AIDS) è imperativa o vitale, si può ricorrere ad una desensibilizzazione con dosi progressive dell’antibiotico responsabile della reazione sotto protezione corticosteroidea ed antistaminica oppu-re, se il germe isolato è sensibile, scegliere la somministrazione di monobattami che non provocano la formazione di IgE. Il miconazolo a somministrazione endovenosa può parimenti provocare uno shock anafilattico dovuto all’eccipiente (cromofor EL). Il molgramostim può provocare reazioni anafilattiche, angioedema e broncospasmo.

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI

Le soluzioni di antibiotici a somministrazione parenterale, contengono solfiti che possono provocare shock anafilattico: aminoglicosidi, cotrimossazolo, clorochina per via im, chinina formiato per via ev, antimoniato di meglumina.

b) Reazioni immunologiche di tipo II, da anticorpi citotossici (immunoglobuline G): nel corso di trattamento con antibiotici assorbiti passivamente attraverso la membrana delle emazie dei leucociti e trombociti, ciò provoca la formazione di IgG e qualche volta l’attivazione del complemento. Le cellule del sangue coperte dalle IgG ed in presenza di complemento attivato vanno incontro a citolisi (emolisi) e successivamente rimosse dal circolo dal sistema reticolo-endoteliale. Il test di Coomb diretto in questi casi è positivo per le IgG. Le manifestazioni cliniche compaiono nel corso dei primi 3 giorni, sia come citopenia immune periferica (anemia emolitica, leucopenia, trombopenia) sia, se il com-plemento è attivato, come anemie emolitiche isolate, senza altre manifestazioni allergiche (penicilline ad alte dosi) o, più raramente come citolisi cutanea (sindrome di Lyell), soprattutto dopo somministrazione di sulfamidici retard.

c) Reazioni di tipo III (fenomeno di Arthus) sono dovute alla presenza di complessi immuni circolanti, formati dalla combinazione degli anticorpi (immunoglobuline M e G) con l’antigene costituito dall’antibiotico solubile (per es. le penicilline). Questi complessi immuni si localizzano di preferenza nella pelle (eruzione morbilliforme), nelle membrane sinoviali, nei vasi e nel rene e, dopo l’attivazione del complemento, compare, a distanza di 1-3 setti-mane, il quadro clinico di una malattia da siero, orticaria tardiva, glomerulonefrite o nefrite interstiziale, vasculite, linfoadenopatia, artralgia, reazioni febbrili, reazioni polmonari acute (polmoniti, infiltrati polmonari) o lupus eritematoso sistemico indotto con presenza di anticorpi antinucleo (isoniazide, sulfamidici, nitrofurantoina, griseofulvina, beta-lattamine). La sede delle lesioni dipende dalla dimensione e dalla solubilità dei complessi immuni depositati nella parete vascolare. Si può assistere ad un peggioramento di eventuali malattie autoimmuni preesistenti per attivazione dei macrofagi e stimolazione della secrezione delle interleuchine 1 e 6; aggravamento delle trombocitopenie idiopatiche, delle PCE sieropositive, delle tiroiditi autoimmuni, del lupus eritematoso disseminato (griseofulvina) si può verificare durante il trattamento con molgranostim e leucopoietina. Gli antibiotici più spesso responsabili sono le beta-lattamine, i sulfamidici, l’isoniazide (acetilatori lenti) (LASD), la griseofulvina, la nitrofurantoina (reazioni acute polmonari). Le reazioni di tipo I, II e III sono tutte legate alla formazione di anticorpi circolanti (IgE, IgG, IgM).

d) Reazioni di tipo IV sono reazioni ritardate di ipersensibilità cellulo-mediate, senza l’intervento di anticorpi. Di-pendono dall’attivazione dei linfociti T sensibilizzati, che reagiscono con l’antibiotico fissato nei tessuti liberando delle linfochine che attivano una reazione infiammatoria tissutale: dermatite (eczema) da contatto dopo applica-zione locale dell’antibiotico (per es., neomicina), che compare soprattutto nei soggetti a contatto regolarmente con questi antibiotici (farmacisti, infermieri), (per es. zalcitabina), dermatite fotoallergica (demeclociclina, chinoloni, sulfamidici), eritema nodoso ed eritema polimorfo cronico (sulfamidici) fino alla comparsa di una fibrosi polmonare od interstiziale dopo trattamento prolungato con nitrofurantoina o sulfasalazina. L’ipersensibilità ai sulfamidici è più frequente con gli acetilatori lenti. A seconda dei tempi di comparsa si distinguono: -le reazioni immediate (primi 30 minuti): reazioni di tipo I, anafilassi, edema della laringe -le reazioni accelerate ad inizio tra 1 e 3 giorni: reazioni di tipo II; -le reazioni tardive (1-3 settimane): reazioni di tipo III e IV: rush morbilliforme, nefrite interstiziale, anemia emolitica, neutropenia e trombocitopenia, malattia sierica, dermatite esfoliativa, artralgia. Le reazioni immunologiche sono più frequenti nei soggetti sieropositivi (AIDS) dopo l’utilizzo di alcuni antibiotici come ad es. la rifampicina e il cotrimossazolo.

griseofulvina), pro-farmaci: bacampicillina, pivampicillina, pivmecillina, cefuroxima axetil

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTI-INFETTIVI