antistafilococciche. -le penicilline potenti induttrici delle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline. In base al loro spettro d’azione si distinguono: -le penicilline a spettro ristretto: penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi temocillina, amdinocillina:

enterobatteri -le penicilline a spettro medio: penicillina G e V: cocchi Gram positivi e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, anaerobi (ad eccezione dei Bacteroides), Treponema e Leptospira. -le penicilline a largo spettro: aminopenicilline, attive anche nei confronti degli enterobatteri deboli produttori di beta-lattamasi e degli enterococchi. -le penicilline a spettro d’azione molto largo: carbossi- ed ureidopenicilline, attive anche diversamente alle

aminopenicilline, nei confronti di Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, anaerobi (Bacteroides). Uno spettro quasi completo è assicurato dall’associazione di una aminopenicillina con un inibitore delle beta-lattamasi, ad eccezione dello Pseudomonas e degli enterobatteri produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I.

Composizione chimica

La benzilpenicillina (penicillina G) viene ottenuta per fermentazione dal Penicillium chrysogenum, a partire da un precursore, l’acido para-aminofenilacetico; la penicillina V, invece, da un altro precursore, l’acido fenossiacetico. Il nucleo comune di tutte le penicilline semisintetiche è l’acido 6-aminopenicillanico (6-APA). Attualmente il 6-APA viene ottenuto per azione di una amidasi batterica che stacca la catena laterale della penicil-lina G estrattiva. Il 6-APA di per sé esplica attività antibatterica, benché molto scarsa, può essere considerato come formato da due aminoacidi, la cisteina e la valina, fusi in un doppio anello beta-lattamico-tiazolidinico, quest’ulti-mo portatore di un gruppo carbossilico in posizione 3 con il nucleo beta-lattamico portatore in posizione 6 di un funzione amidica: -NH-CO-R o amidinica: N=C-N-R (amdinocillina). La natura delle sostituzioni nella catena laterale del nucleo beta-lattamico in C₆ influenza soprattutto lo spettro e l’intensità dell’attività antibatterica delle penicilline; esempio: -una catena laterale voluminosa in posizione 6-amino (penicilline antistafilococciche) assicura l’attività sugli

stafilococchi produttori di penicillinasi;

-l’attività sugli enterobatteri è aumentata per sostituzione alfa-aminica in C₄ (aminopenicilline) e l’attività sullo Pseudomonas è conferita da una sostituzione alfa-carbossi (carbossipenicillina) o alfa-ureido in C₆ (ureidopenicilline).

L’esterificazione del gruppo carbossilico in posizione 3 delle aminopenicilline da origine a profarmaci con migliore assorbibilità per via gastroenterica come bacampicillina, pivampicillina, talampicillina che idrolizzati ad opera delle esterasi delle cellule parietali intestinali, liberano l’ampicillina. Contrariamente alle cefalosporine, le penicilline non presentano sostituzioni sul gruppo carbossilico del nucleo tiazolidinico, salvo che per i profarmaci destinati ad assicurare un assorbimento gastroenterico (esteri dell’ampicil-lina e del mecillinam). Un’altra differenza chimica è data dal fatto che il gruppo aminotiazol-metossi-imina, che ha rivoluzionato le cefa-losporine (sostituzione in C₇) non si inserisce sul nucleo delle penicilline. Infine, la sostituzione 6-alfa-metossi (corrispondente al gruppo 7-alfa-metossi delle cefamicine e degli oxacefemi; vedi cefalosporine) che assicura la resistenza all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi, non si ritrova tra le penicilline eccetto che sulla temocillina. Le penicilline sono degli acidi che formano con i cationi (Na⁺, K⁺) dei sali idrosolubili: -sali monosodici: penicillina G, ureidopenicilline -sali potassici: penicillina V, penicillina G -sali disodici: carbossipenicilline -sali poco solubili: penicillina procaina Forme esteririficate che sono utilizzate sia per la somministrazione parenterale (benzatina-penicillina G, benetamina-penicillina G) sia per la somministrazione orale (pro-farmaci): bacampicillina, metampicillina, pivampicillina. In base alla carica elettrica, le penicilline possono essere classificate in: -monoanioniche (-): ureidopenicilline -di-anioniche (- -): carbossipenicilline -zwitterioni (+ -): aminopenicilline e, tra le altre beta-lattamine, imipenem, cefepime. Tutte le penicilline sono idrofile, tuttavia le penicilline a spettro ristretto (penicilline antistafilococciche) e gli esteri dell’ampicillina lo sono in minor misura.

BETA-LATTAMINE

Le modifiche della struttura chimica influenzano molti parametri quali la resistenza all’idrolisi da parte delle betalattamasi, l’attività antibatterica, la farmacocinetica e la tolleranza. Le penicilline estrattive sono ancora dosate in unità biologiche (U.I.), mentre tutte le penicilline semisintetiche sono dosate in mg.

Spettro d’azione e resistenze batteriche

Lo spettro d’azione delle penicilline e delle cefalosporine è sovrapponibile per molte specie batteriche, con qualcheeccezione:-Listeria, sensibile alle penicilline, poco sensibile o resistente alla maggior parte delle cefalosporine;-Klebsiella, resistente alla maggior parte delle penicilline, sensibile alla maggior parte delle cefalosporine.Esiste una resistenza crociata tra le diverse penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi (penicilline estrattive,aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline), così come esiste una resistenza crociata tra le penicilline ele cefalosporine resistenti all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi.

A) Penicilline naturali, estrattive Penicillina G, penicillina V:

Il loro spettro d’azione è relativamente ristretto: cocchi Gram positivi, streptococchi di gruppo A, C, G e pneumococ-chi estremamente sensibili con MIC molto basse dell’ordine dello 0.01 µg/ml. Gli streptococchi B, sempre sensibili, presentano delle MIC un pò più elevate (0.06 µg /ml) e gli enterococchi, moderatamente sensibili, presentano MIC di 2 µg/ml. Tuttavia, l’associazione della penicillina G con un aminoglicoside rappresenta l’associazione classica-mente sinergica, in vitro ed in vivo, per gli enterococchi. I rari stafilococchi non secretori di penicillinasi sono anch’essi molto sensibili (MIC 0.01 µg/ml), ma attualmente il 90% degli stafilococchi in ambiente ospedaliero ed il 60-70% di quelli presenti in altri ambienti sono secretori di penicillinasi e quindi, resistenti alla penicillina G. Sono, inoltre, sensibili: -Cocchi Gram negativi: Neisseria meningitidis (MIC 0.02 µg/ml) e Neisseria gonorrhoeae (MIC 0.7 µg/ml) sono estre-

mamente sensibili, con l’eccezione dei ceppi di gonococco secretori di penicillinasi. Tuttavia, la penicillina V è molto meno attiva su Neisseria. -Bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelothrix, Corynebacterium diphteriae, Streptobacillus moniliformis, B. Anthracis

(Nocardia è resistente). -Bacilli Gram negativi: Pasteurella multocida -Anaerobi Gram positivi: Peptococco e peptostreptococco, Clostridium (con l’eccezione di Cl. difficile), Actinomyces -Anaerobi Gram negativi: Fusobacterium ed alcuni Bacteroides (ma il Bacteroides fragilis è più spesso resistente). -Leptospire e spirochete (Borrelia, Treponema) sono estremamente sensibili: MIC 0.03 µg/ml. Le specie resistenti sono: H. influenzae, Enterobacteri, Pseudomonas-Acinetobacter, Bacteroides fragilis, Clostri-dium difficile, stafilococchi e gonococchi secretori di penicillinasi, Nocardia, Brucella, germi intracellulari privi di parete (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella, Mycobacterium). Lo spettro della penicillina V orale è analogo a quello della penicillina G, tuttavia questa è molto meno attiva sui gonococchi. Le penicilline estrattive sono potenti induttori di beta-lattamasi.

B) Penicilline antistafilococciche

Le penicilline antistafilococciche hanno uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi Gram positivi: stafilococ-chi secretori o non secretori di penicillinasi (MIC 0.2 µg/ml), ad eccezione degli stafilococchi meticillino-resistenti,coagulasi positivi (S. aureus) o coagulasi negativi (S. epidermidis, S. haemoliticus) e degli enterococchi. Si tratta, perquesti germi, dell’acquisizione di un nuovo gene cromosomico, che codifica per un tipo nuovo di PBP (PBP 2a), che hauna affinità molto bassa per le penicilline antistafilococciche (resistenza eterogena). Tuttavia, per gli stafilococchi nonsecretori di penicillinasi, la penicillina G è da preferire.Gli streptococchi e pneumococchi, gli anaerobi sensibili alla penicillina G, la Neisseria ed i Clostridi, sono egualmentesensibili, ma la loro MIC è più alta rispetto a quella per le penicilline estrattive, che sono quindi da preferire perquesti germi.La resistenza attuale degli stafilococchi alle penicilline antistafilococciche è la seguente:-Staphylococcus aureus: 10-30% e più, a seconda dell’ospedale-Staph. epidermidis: 20-70%-Staph. haemolyticus: 60-80%Per i cocchi Gram negativi (Neisseria), la loro azione è insufficiente a giustificarne un uso clinico.I bacilli Gram negativi sono resistenti (resistenza naturale). Il B. fragilis è ugualmente resistente. I germi intracellu-lari: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Mycobacterium sono anch’essi resistenti.Per mettere in evidenza gli stafilococchi meti-R (ceppo eterogeno), bisogna utilizzare un mezzo ipertonico conte-nente il 5% di cloruro di sodio o incubare la coltura a 30° C.Per i ceppi meti-R si ha resistenza crociata tra cefalosporine ed altre beta-lattamine con contemporanea resistenzaagli aminosidi ed ai macrolidi (Tabella 3.6).

C) Le aminopenicilline

Hanno uno spettro d’azione più ampio della penicillina G, includendo anche germi che rientrano nello spettro d’azione della penicillina G: cocchi Gram positivi (streptococchi, pneumococchi, ma anche gli enterococchi) e coc-chi Gram negativi (Neisseria), bacilli Gram positivi (Listeria), anaerobi Gram positivi (Clostridium) e Gram negativi (Fusobacterium, Pasteurella, Leptospira e spirochete, H. influenzae non produttore di beta-lattamasi (MIC 0.25 µg/ ml), enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Salmonella, Shigella (resistenza attuale in aumento per questi ultimi, soprattutto per S. sonnei), Proteus mirabilis; ma anche Bordetella, Eikenella, Brucella, Pasteurella, Vibrio cholerae, Leptospira, Treponema, Gardnerella vaginalis, alcuni anaerobi: Clostridium, Fusobacterium. Le specie batteriche più sensibili sono la Neisseria (MIC 0.06 µg/ml) e gli streptococchi-pneumococchi (MIC 0.03 µg/ml). Gli enterococchi e Listeria sono più sensibili alla penicillina G. I bacilli Gram positivi sensibili sono: Listeria, Corynebacterium, Erysipelotrix, B. anthracis, ma non la Nocardia. Tuttavia, la resistenza attuale è in aumento: 10-20% per H. influenzae, soprattutto per i ceppi capsulati, responsabili delle manifestazioni invasive, 30% per E. coli e Shigella, 60-80% per Moraxella catarrhalis, 90% per gli stafilococchi meti-R. Le specie resistenti riguardano enterobatteri grandi produttori di beta-lattamasi: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus rettgeri , Providencia, Citrobacter, così come Pseudomonas ed Acinetobacter, Brucella, Yersinia, Campylo-bacter (jejuni, foetus), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, stafilococco, gonococco e H. influenzae produttore di penicillinasi, E. faecium, Nocardia, Vibrio cholerae (> 80% di resistenza) ed i germi intracellulari privi di parete (Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella). Esiste qualche differenza nello spettro antibatterico dell’ampicillina e dell’amoxicillina: l’ampicillina è più attiva sulla Shigella, l’amoxicillina è più attiva sulle salmonelle e sugli pneumococchi poco sensibili alla penicillina. Le aminopenicilline sono potenti induttori delle beta-lattamasi e sono caratterizzate da un debole effetto inoculo.

Le aminopenicilline associate ad inibitori delle beta-lattamasi

(acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro antibatterico ancora più largo che include Klebsiella, Proteus vulgaris, Campylobacter, Bacteroides fragilis, stafilococchi secretori di penicillinasi, gonococchi, Haemophi-lus e Branhamella secretori di beta-lattamasi. Restano resistenti: gli enterobatteri ed altri bacilli Gram negativi, microorganismi grandi produttori potenziali di cefalosporinasi di classe I non inibite da queste molecole: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus rettgeri e morganii, Providencia, Yersinia, Pseudomonas, Acinetobacter, così come lo stafilococco meticillino-resistente ed i germi a localizzazione intracellulare.

L’amdinocillina ed il suo pro-farmaco a somministrazione orale, il pivmecillinam, hanno uno spettro ristretto, limitato a certi enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Enterobacter e Yersinia (Kleb-siella, Citrobacter, Enterobacter, Yersinia sono resistenti alle aminopenicilline). L’amdinocillina presenta una buona stabilità alle beta-lattamasi batteriche, superiore a quella delle aminopenicilline, anche per i ceppi grandi produt-tori di cefalosporinasi. Sono resistenti: Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Campylobacter, Hae-mophilus, Neisserie e cocchi ed i bacilli Gram positivi e gli anaerobi. I ceppi grandi produttori di penicillinasi appar-tenenti alle specie Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, sono parimenti resistenti. L’amdinocillina esplica un’azione sinergica con altre beta-lattamine attraverso una differente fissazione sulle PBP (sulla PBP 2 l’amdinocillina, sulle PBP 1 e 3 la grande maggioranza delle altre beta-lattamine, sulla PBP 3 l’aztreonam).

Le carbossipenicilline

hanno uno spettro largo che, rispetto a quello delle aminopenicilline, include in più: cocchi Gram positivi (adeccezione dell’enterococco, poco sensibile) e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri, H.influenzae, Bordetella, Brucella, Pasteurella, Vibrio cholerae, alcuni anaerobi:-Pseudomonas aeruginosa, P. maltophila e Acinetobacter che presentano una MIC di 32-64 µg/ml per la carbenicillina

e di 16-32 µgml per la ticarcillina

-enterobatteri produttori di cefalosporinasi, resistenti alle aminopenicilline (le carbossipenicilline sono inibitrici e resistenti all’idrolisi da parte delle cefalosporinasi): Proteus indolo positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Bacteroides fragilis.

-anaerobi Gram positivi e Gram negativi con attività, tuttavia, inferiore a quella delle ureidopenicilline su Bacteroides.-coccobacilli Gram negativi con non secretori di beta-lattamasi come Haemophilus e Neisseria.In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, la loro attività è nettamente inferiore su Enterococcusfaecalis ed inferiore sugli enterobatteri non produttori di beta-lattamasi. Tuttavia, rispetto alle ureidopenicilline, laloro azione è più rapidamente battericida e l’effetto inoculo è meno pronunciato.Allo stato attuale, la frequenza dei ceppi resistenti alle carbossipenicilline è alta per i bacilli Gram negativi, grandiproduttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato: Providencia stuartii (75%),

BETA-LATTAMINE

Acinetobacter, Serratia e Citrobacter (50%), Proteus vulgaris (40%), Pseudomonas aeruginosa (10-50%), Entero-bacter (30%), Bacteroides (15-30%), E. coli e Proteus mirabilis (15-20%).Germi resistenti: stafilococchi secretori di penicillinasi: Neisseria, H. influenzae e Branhamella catharralis; grandiproduttori di penicillinasi: Klebsiella, Yersinia, Nocardia; germi intracellulari: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,Legionella, Brucella.Associazioni sinergiche sugli anaerobi (Bacteroides) si possono attuare con gli inibitori delle beta-lattamasi.

Le carbossipenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi(esempio, ticarcillina + acido clavulanico), allargano ancora di più spettro d’azione include anche germi produttoridi beta-lattamasi a largo spettro e resistenti alle sole carbossipenicillinasi: stafilococchi (ad eccezione dello stafilo-cocco meticillino-resistente), Neisseria, H. influenzae, Branhamella catharralis, Klebsiella, Yersinia, Pseudomonas,Xanthomonas maltophila, anaerobi (Bacteroides).

Le ureidopenicilline

hanno uno spettro antibatterico largo, molto vicino a quelle delle carbossipenicilline, con qualche particolarità: -attività superiore ripetto alle aminopenicilline sui cocchi Gram positivi come streptococchi, pneumococchi e

soprattutto sugli enterococchi (E. faecalis e E. faecium); su questi ultimi, le carbossipenicilline sono più attive; -attività leggermente superiore sui bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelotrix -attività leggermente superiore sugli Pseudomonas, anche resistenti alle carbossipenicilline, ma non produttori di

penicillinasi costitutive di classe III e V

-attività su Klebsiella (che è resistente alle carbossipenicilline), soprattutto con la mezlocillina, con l’eccezione (recente) di Klebsiella grande produttore di beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro (SHV-2, CTX, etc) resisten-te anche alle cefalosporine di terza generazione

-una buona attività, leggermente superiore a quella delle carbossipenicilline, sugli anaerobi Gram positivi (Clostri-

dium, peptococchi, peptostreptococchi) e Gram negativi: Bacteroides secretori di beta-lattamasi -buona attività sui coccobacilli Gram negativi: Haemophilus. Tuttavia, le carbossipenicilline sono più resistenti all’idrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche di classe I dello Pseudomonas. Tra le ureidopenicilline, vi è parimenti qualche particolarità riguardo il loro spettro batterico: -nei confronti di Pseudomonas le più attive in vitro sono, in ordine decrescente, la piperacillina, l’azlocillina e la

mezlocillina; quest’ultima possiede in vitro un’attività comparabile alla ticarcillina

-sugli enterobatteri l’attività dell’azlocillina è inferiore a quella delle altre ureidopenicilline. Sugli enterobatteri produttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo positivo), la loro attività è equi-valente a quella delle carbossipenicilline. Tuttavia, le ureidopenicilline, come le carbossipenicilline, sono inattive sui mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi

-su Acinetobacter la loro attività è modesta, come quella delle carbossipenicilline -sulle Enterobacteriaceae scarsi produttori di beta-lattamasi (E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis), l’attività delle ureidopenicilline è equivalente a quella delle aminopenicilline. -sui cocchi Gram positivi ed i cocchi e coccobacilli Gram negativi (Neisseria ed Haemophilus) le ureidopenicilline

presentano un’attività equivalente a quella delle aminopenicilline, così come sugli enterococchi. Germi resistenti sono: stafilococchi, Haemophilus e Neisseria produttori di penicillinasi, germi intracellulari (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella). La Temocillina ha uno spettro batterico ristretto limitato ai batteri Gram negativi: enterobatteri, Brucella, Pasteurella, Haemophilus, Neisseria. Essa si caratterizza per una grande stabilità all’azione idrolitica delle beta-lattamasi di classe I, III, IV e V. Contrariamente alla ticarcillina, da cui deriva, essa è inattiva su Pseudomonas (ad eccezione di Pseudomonas cepacia che è sensibile), su Acinetobacter, Campylobacter, così come sui cocchi Gram positivi e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi, mentre è più attiva su Serratia.

Farmacocinetica

La farmacocinetica delle penicilline è variabile; essa può essere (Tabella 3.7): -lineare, cioè le concentrazioni sieriche, l’AUC e le clearance (renale e totale) aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate; esempi sono la penicillina G e le carbossipenicilline;

-dose-dipendente positiva, vale a dire che l’aumento delle dosi comporta un aumento non lineare delle concentra-zioni sieriche e dell’AUC, un allungamento della emivita, una diminuzione delle clearance e del volume di distri-buzione; un esempio è dato dalle ureidopenicilline;

-dose-dipendente negativa, vale a dire che l’aumento delle dosi provoca una diminuzione della emivita, un au-mento della frazione libera non legata alle proteine, una eliminazione più rapida; esempi sono date dalle aminopenicilline e dalle penicilline antistafilococciche.

I parametri farmacocinetici più variabili riguardano: l’assorbimento intestinale, le concentrazioni sieriche, l’emivita plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, l’eliminazione biliare ed urinaria. a) Assorbimento gastrointestinale

La penicillina G, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline non sono assorbite per via orale; esse vanno quindi somministrate esclusivamente per via parenterale. Da notare che, contrariamente alle cefalosporine, l’esterificazione in posizione C₃ delle carbossipenicilline, allo scopo di ottenere dei prodotti per la somministrazione orale (carcillina, carindacillina) non si è imposta nella pratica. Solo l’esterificazione dell’amdinocillina a quel livello è attualmente utilizzata (pivmecillinam). L’assorbimento gastroenterico della penicillina V e delle penicilline orali antistafilococciche è di media entità (circa il 50%), esso è migliore a digiuno mentre è parzialmente ostacolato dalla presenza degli alimenti. L’assorbimento gastroenterico dell’ampicillina e dell’etacillina è mediocre (circa il 30%) e soggetto a grandi variazioni individuali. È nettamente migliore (circa l’80%) in associazione col sulbactam. Al contrario, l’assorbi-mento digestivo dell’amoxicillina e degli esteri pro-farmaci dell’ampicillina (bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina, talampicillina), così come quello del pivmecillinam, è quasi completo (>90%) ed indipendente (non influenzato) dalla presenza degli alimenti.

b) Le concentrazioni sieriche sono in funzione della dose, della via di somministrazione e delle formulazioni farma-ceutiche. Esempio: per la penicillina G sodica o potassica i picchi sierici più alti (necessari nel trattamento delle meningiti, delle endocarditi) sono ottenuti con perfusioni intermittenti e discontinue (500-700 UI dopo 10 milioni di UI). La procaina penicillina G raggiunge picchi sierici più bassi: 5-15 UI dopo 1000 UI per via im; la benzatina penicillina G dà picchi sierici bassi (1.2 UI dopo 2.000 UI per via im) ma molto prolungati, con concentrazioni sieriche residue di 0.12 UI al 14° giorno). Le concentrazioni sieriche della maggior parte delle penicilline possono ancora essere aumentate e prolungate attraverso il blocco della loro escrezione tubulare col probenecid. Gli esteri dell’ampicillina liberano per idrolisi l’ampicillina che si ritrova nel plasma. Al contrario, l’amoxicillina circola nel plasma nella sua forma originaria. La metampicillina somministrata per via parenterale viene idrolizzata più lentamente se somministrata per via orale e questo si rispecchia nel ritrovamento nel sangue di metampicillina intatta e di ampicillina. Per via orale la metampicillina ha una biodisponibilità di circa il 60% e viene idrolizzata totalmente e rapidamen-te in ampicillina. La concentrazione nella linfa è elevata soprattutto con le aminopenicilline e la temocillina. L’oxacillina (500 mg) raggiunge picchi di 4 µg/ml (via orale), di 11 µg/ml (via im) e di 40 µg/ml (via ev); per la cloxacillina i tassi sono di 9.15 e 100 µg/ml rispettivamente per via orale e per via parenterale.

c) L’emivita plasmatica della grande maggioranza delle penicilline è breve (≤1.5 ore), ad eccezione della temocillina (5 ore) e delle penicilline G retard: 6 ore per penicillina procaina, molto più lunga per la penicillina benzatina G. Per le penicilline la cui farmacocinetica è dose-dipendente, ad esempio le ureidopenicilline, l’emivita è anch’essa dose dipendente. In caso di insufficienza renale severa, l’emivita si allunga considerevolmente, soprattutto per la penicillina G (10 ore), le aminopenicilline (8 ore), le carbossipenicilline (15 ore), la temocillina (17 ore).

d) Il legame alle proteine plasmatiche è molto variabile da una penicillina ad un altra e può essere distinto nel seguente modo: -penicilline scarsamente legate alle proteine plasmatiche (< 35%): aminopenicilline, acido clavulanico, tazobactam,

pivmecillinam, ureidopenicilline (ad eccezione dell’apalcillina) -penicilline mediamente legate alle proteine plasmatiche (40-65%): penicilline G e V, meticillina, carbossipenicilline -penicilline fortemente legate alle proteine plasmatiche (> 80%): isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina,

temocillina.

e) Il volume di distribuzione è relativamente basso (0.10-0.30 l/Kg) e limitato agli spazi extracellulari. La diffusione nel liquor è relativamente bassa con meningi indenni, migliore in caso di infiammazione meningea, soprattutto con le aminopenicilline, le ureidopenicilline e la nafcillina. L’associazione con probenecid può aumentare le con-centrazioni nel liquor. Le penicilline antistafilococciche raggiungono concentrazioni insufficienti nel liquor, tenuto conto della loro MIC nei confronti degli stafilococchi; hanno buona diffusione placentare, circa 50% delle concentrazioni sieriche, e nel liquido amniotico. Le concentrazioni biliari il più delle volte sono in rapporto alle concentrazioni sieriche, soprattutto con le aminopenicilline (ed in particolare con la metampicillina), le ureidopenicilline e le penicilline antistafilococciche (soprattutto con la nafcillina). Da notare che l’eliminazione biliare dell’amoxicillina è inferiore a quella dell’ampicillina. Si ha diffusione nel latte materno e passaggio placentare.

BETA-LATTAMINE

f) Biotrasformazione metabolica. La quasi totalità delle penicilline è scarsamente metabolizzata (< 25%); vengono eliminate in grande maggioranza sottoforma attiva. Solo le penicilline antistafilococciche: oxacillina, nafcillina, come anche cilastatina, acido clavulanico ed i penemi, subiscono una biotrasformazione importante pari a circa il 50%.

g) L’eliminazione renale è la via predominante di escrezione, ad eccezione della nafcilina e dell’apalcillina che sono eliminate principalmente (80%) per via epato-biliare. L’eliminazione renale delle penicilline sottoforma attiva si verifica per filtrazione glomerulare (20%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (80%) che assicura concentra-zioni urinarie elevate; tale secrezione può essere bloccata dal probenecid, con aumento dei tassi sierici, dell’emi-vita e con diminuzione dei tassi urinari (penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, penicilline antistafilococciche). Per le ureidopenicilline, l’eliminazione renale è dose-dipendente (processo di saturazione renale, di secrezione tubulare dopo aumento delle dosi). Per le carbossipenicilline e la temocillina, la filtrazione glomerulare è la via di eliminazione renale predominante, a scapito della secrezione tubulare. Certe penicilline, come l’apalcillina, subiscono in più un importante riassorbi-mento tubulare. La clearance renale delle carbossipenicilline è nettamente più bassa di quella delle aminopenicilline (120 vs 250-300) e questo spiega i tassi sierici molto elevati delle carbossipenicilline. Le concentrazioni urinarie sono elevate soprattutto con le aminopenicilline, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline. La presenza di una insufficienza renale impone una riduzione od un distanziamento delle dosi, ad eccezione delle penicilline, eliminate principalmente per via epato-biliare. La piperacillina possiede anche un effetto tipo “probenecid” in quanto inibisce il trasporto e l’accumulo nelle cellule tubulari renali di alcuni antibiotici nefrotossici (cefaloridina, aminoglicosidi). Le penicilline sono emodializzabili.

Tossicità ed effetti indesiderati

Le penicilline hanno una tossicità acuta estremamente scarsa. Tuttavia, il loro uso molto diffuso ha provocato incidenti, a volte anche gravi o mortali, di natura allergica (shock anafilattico).

A. Inconvenienti legati ad un meccanismo tossico

a) Intolleranza locale. Nel punto di iniezione im le penicilline possono provocare dolore, infiltrazione e comparsa di noduli, eccezionalmente delle nevriti (sciatica), soprattutto con soluzioni troppo concentrate, ipertoniche (> 200000 UI/ml) e con le penicilline G retard (controindicate nei lattanti). Per infusioni ev prolungate e ripetute possono comparire trombosi venose (soprattutto con la penicillina G potassica, più irritante per la parete venosa). In caso di iniezione intraarteriosa accidentale, le penicilline retard e semisintetiche possono provocare necrosi. Per via intrarachidea o per applicazione diretta diretta al tessuto nervoso cerebrale (neurochirurgia), le penicilline possono provocare convulsioni, meningiti (aracnoiditi), emorragie meningee, mieliti. Per prevenire questi eventi non bisogna superare una concentrazione di 8 UI/ml nel liquor, non usare soluzioni più concentrate di 1000 UI/ml e non superare la quantità di 15000-20000 UI di penicillina G pro-dose, (preferibilmente unica). Mai iniettare per via intrarachidea la procaina penicillina e le altre penicilline retard. Per via orale, una intolleranza gastrioenterica dose-dipendente può aversi soprattutto con le aminopenicilline ed in particolare con amossicillina-clavulanato.

b) Neurotossicità. Alcune penicilline, soprattutto la penicillina G, le carbossipenicilline, l’imipenem, a dosi molto elevate, in perfusione iv e/o in presenza di insufficienza renale e/o di precedenti neuropsichici, possono provocare convulsioni, mioclonie e segni di encefalite. Per prevenirli, controllare i soggetti a rischio, le concentrazioni delle penicilline nei liquidi (< 10 UI/ml), ridurre la posologia giornaliera ed utilizzare di preferenza un’aminopenicillina. La penicillina G procaina per via im può provocare una sindrome di Hoignè, per danno vascolare ed embolia dovuta alla penetrazione dei cristalli di penicillina-procaina con conseguente breve ischemia cerebrale che si manifesta con malessere, vertigini, lipotimia, ma che si risolve rapidamente per la rapida idrolisi della procaina.

c) Turbe elettrolitiche. I sali monosodici, ma soprattutto disodici, delle penicilline utilizzate a dosi elevate (penicil-lina G sodica o potassica, carbossipenicilline), possono provocare: ipernatriemia, ipokaliemia con alcalosi meta-bolica, iperkalemia, soprattutto in presenza di un’insufficienza renale o cardiaca.

d) Turbe della coagulazione (diatesi emorragiche) possono aversi per:

-disfunzione piastrinica dose e tempo dipendente: inibizione dell’aggregazione e dell’adesività piastrinica, pro-vocata da dosi molto alte di penicillina G o di carbossipenicillina, soprattutto nei pazienti anziani, in presenza di una insufficienza renale o per concomitante assunzione di ASA. Le ureidopenicilline e le cefalosporine espon-gono molto meno al rischio di coagulopatie.

-ipoprotrombinemia indotta: carbossipenicilline. -Fattori predisponenti: carenza di vitamina K (malnutrizione, alimentazione parenterale), penicilline con un gruppo carbossilico in posizione 10. e) Ittero nucleare può osservarsi eccezionalmente nei lattanti e nei neonati con l’uso di penicilline ad alto legame con le proteine plasmatiche (isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina, temocillina).

f) Epatotossicità si documenta più spesso attraverso una semplice elevazione, reversibile, delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Molto più raramente una colestasi può essere indotta dalle penicilline antistafilococciche e dalle carbossipenicilline.

g) Carenza di carnitina può essere determinata dagli esteri pivalici delle penicilline e delle cefalosporine orali (pivmecillinam, pivampicillina, cefetamet-pivoxil) (soprattutto nei bambini e nell’uso prolungato) a seguito di un aumento dell’escrezione urinaria della carnitina esterificata ad acido pivalico. Questa carenza può manifestarsi con astenia generale e muscolare, ipoglicemia, sintomi cardiaci.

B. Reazioni allergiche - immunologiche

Le reazioni di tipo I, dovute ad IgE sensibilizzanti i basofili ed i mastociti, sono rare ma ad evoluzione severa: orticaria precoce, edema di Quincke, crisi di asma, eccezionalmente shock anafilattico. Le reazioni di tipo II, citolitiche, provocano delle leucopenie-neutropenie, trombocitopenie e anemie emolitiche reversibili. Le leucopenie-neutropenie indotte dalle penicilline sono dose-dipendenti dopo trattamento prolungato di più di 10 giorni; esse sono favorite da soluzioni preparate diverse ore prima dell’utilizzo: penicillina G, penicilline antistafilococciche, carbossipenicilline. Il loro meccanismo d’azione è probabilmente misto, immunologico e mielotossico. Le anemie emolitiche da IgG e IgM compaiono soprattutto per dosi elevate e per trattamenti prolungati con peni-cillina G, favorite dalla presenza di insufficienza renale. L’emolisi è più spesso extravascolare, senza compartecipa-zione del complemento, più raramente è intravascolare con attivazione del complemento. Le trombocitopenie possono essere latenti e causare porpore con sindrome emorragica. Casi di trombocitosi latenti sono state segnalate con l’amdinocillina e l’imipenem. Una eosinofilia latente viene spesso osservata nel corso del trattamento. Le reazioni di tipo III, dovute alla formazione di immunocomplessi circolanti, depositati sulla parete dei vasi (IgG e IgM) sono responsabili di vasculiti, glomeruliti, nefriti interstiziali (meticillina), malattie da siero con adenopatie, artralgie e reazioni febbrili, lupus eritematoso disseminato iatrogeno. Il determinante antigenico maggiore delle penicilline (95%) è l’acido benzilpenicillinoico, formato per idrolisi del nucleo beta-lattamico ad opera delle penicillinasi; esso è responsabile delle reazioni allergiche accellerate. Il determinante antigenico minore (5%) è costituito dall’acido benzilpenicillamico e benzilpenemaldil, per trasforma-zione spontanea (polimerizzazione) della penicillina in soluzione in un isomero reattivo responsabile delle reazioni immediate e di alcune reazioni accelerate. Per la somministrazione endovenosa bisogna dunque utilizzare dei soluti preparati estemporaneamente aventi un pH neutro (soluzione fisiologica tamponata). Evitare le infusioni continue di lunga durata che favoriscono la formazione di polimeri di penicillina o di derivati esterificati con polioli (glucosio, fruttosio), in pH alcalino (Figura 3.9). Le reazioni allergiche più frequenti alle penicilline sono le eruzioni cutanee di tipo maculo-papulare od orticarioidi. Esse sono più frequenti con le penicilline che con le cefalosporine: il nucleo cefalosporinoil è più instabile e si idrolizza più facilmente del nucleo penicilloil. Le aminopenicilline provocano più spesso delle altre penicilline eruzioni cutanee maculo-papulari, non orticaroidi, più tardive, reversibili, anche se si prosegue nel trattamento. Il loro meccanismo è differente e mal conosciuto. La loro frequenza è particolarmente alta nel corso della mononucleosi infettiva, delle infezioni da citomegalovirus, di leucemia linfoide cronica, di iperuricemia trattata con allopurinolo. Nefriti interstiziali e cistiti emorragiche su base immunologica sono state segnalate soprattutto con la meticillina. Le reazioni immediate (shock anafilattico, etc) si osservano entro 30 minuti dalla somministrazione nei soggetti già sensibilizzati con precedenti somministrazioni di penicilline o nei soggetti che presentano epidermofiti genetica-mente correlati con le penicilline o che hanno ricevuto precedenti trattamenti con penicillamina. Le penicilline orali generalmente espongono di meno a rischio di reazioni immediate rispetto alle penicilline sommi-nistrate per via parenterale. La polvere orale di penicillina V può esporre ad una intolleranza alle proteine del latte vaccino. La prevenzione dello shock anafilattico richiede in primo luogo un’attenta anamnesi riguardo eventuali precedenti somministrazioni di beta-lattamine e alla loro tolleranza. Il dosaggio delle IgE specifiche e, se negativo, l’assunzione di una dose per os di penicillina, permette di escludere le false allergie alle penicilline. Si può anche utilizzare, a scopo orientativo, una intradermoreazione con penicilloil-polilisina che presenta, tuttavia,

BETA-LATTAMINE

PENICILLINA BENZIL PENICILLOIL (BPO) (DETERMINANTE MAGGIORE)

O O

S

S

HCH

CH

3

3

CHCNHCH-CH C CHCNHCCH C

2 2

CH

CH

3 3

C N CHCOOH O C N CHCOOH O

Proteina

PENICILLINATO (DETERMINANTE MINORE) S-PENAMALDIL

Proteina Proteina

H S^CH3 ^O_{H S}CH3 N CCH

C

CH₂C N CH CH CCH

3

CH

3

C COOHCH₂C CHN COOH NH C COOH

H_HO

O