Capitolo 3

Beta-lattamine

Generalità

Quella delle beta-lattamine resta la famiglia di antibiotici più utilizzata, più diversificata e meno tossica. È sempre in evoluzione e nuovi prodotti compaiono praticamente di continuo. Dopo la scoperta della penicillina G nel 1942, si è assistito alla comparsa della prima penicillina estrattiva orale, la penicillina V; in seguito, da quando è stato ottenuto l’acido 6-aminopenicillanico (6-APA), il nucleo comune a tutte le penicilline, e l’acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA), il nucleo comune a tutte le cefalosporine, si è potuto arrivare alla sintesi delle beta-lattamine semisintetiche: aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline, penicilline antistafilococciche, mecillinam, penemi e carbapenemi (inibitori irreversibili delle beta-lattamasi), così come alla comparsa delle cefalosporine di prima, seconda, terza e quarta generazione e dei monobattamici (Figura 3.1).

Classificazione

Le beta-lattamine possono essere classificate in base a diversi criteri (vedere anche capitolo “Criteri di classificazione degli anti-infettivi”)

1) In base al modo con cui si ottengono, in base alla loro composizione chimica ed alla loro principale indicazione clinica:

a) Penicilline (penami) con più sottoclassi:

-penicilline estrattive: penicillina G e suoi sali ed esteri, penicillina V -penicilline anti-stafilococciche -aminopenicilline -carbossipenicilline e sulfossipenicilline -N-acil-penicilline ed acil-ureidopenicilline -amidinopenicilline -penemi -carbapenemi -inibitori delle beta-lattamasi: clavami, (ossapenami) o sulfopenicillinati (penami sulfonati)

b) Cefalosporine (cefemi), cefamicine, oxacefemi e carbacefemi c) Monobattami

2) In base al loro spettro d’azione si distinguono:

a) Beta-lattamine a spettro ristretto:

-penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi -amdinocilline: alcuni enterobatteri -cefsulodine: Pseudomonas -temocillina: enterobatteri -monobattami: bacilli Gram negativi: enterobatteri, Pseudomonas

b) Beta-lattamine a spettro antibatterico medio:

-penicillina G e suoi analoghi: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, anaerobi Gram positivi, leptospire, Treponema -cefalosporine di prima e seconda generazione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri -aminopenicilline: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri

c) Beta-lattamine a largo spettro antibatterico:

enterobatteri, cocchi Gram positivi e Gram negativi, anaerobi Gram positivi e Gram negativi: -carbossi- ed ureidopenicilline VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

1. 6-APA 2. Penami 3. Penemi

SR2 _R6 ^SR2H

CH3 R6
N CHCH C

COOH

_N^ACH^CH3O^NCOO ^ON

O COOH

A= Anello tiazolidinico
B= Anello β -lattamico

4. Carbapenemi 5. Clavami

_{C
R2}O CH-CH₂OH R6

NN ^{O COO}O COOH

Figura 3.1 Derivati dell’acido 6-amino-penicillanico (6-APA).

-aminopenicilline + inibitori delle beta-lattamasi-cefalosporine di terza e quarta generazione

d) Beta-lattamine a spettro antibatterico molto largo:
enterobatteri, Pseudomonas-Acinetobacter, cocchi e bacilli Gram positivi, compreso l’enterococco, cocchi Gramnegativi, anaerobi Gram positivi e Gram negativi; carbapenemi, alcuni penemi.

3) In base alla loro carica ionica le beta-lattamine si dividono in:

a) monoanioniche: cefalotina, cefazolina, cefacetrile, cefamandolo, ceftizoxima, cefoxitina, cefmetazolo, cefuroxima,

cefoperazone, ureidopenicilline b) dianioniche: aztreonam, ceftriaxone, latamoxef, carbossipenicilline c) zwitterioni: ampicillina, cefalexina, cefaclor, cefaloridina, cefradina, cefepima. d) aventi una carica positiva e due cariche negative: cefsulodina, ceftazidime e, tra gli altri antibiotici, la teicoplanina. Tutte le beta-lattamine hanno in comune un certo numero di caratteristiche: -nucleo beta-lattamico; -modalità d’azione simile: per inibizione della sintesi della parete batterica; -azione battericida tempo-dipendente, eccetto che sugli enterococchi; -meccanismo comune di resistenza batterica; -assenza di attività sui germi privi di parete cellulare, a localizzazione intracellulare; -frequente sinergia con gli aminosidi; -assenza di tossicità; -effetto inoculo*, quando si tratta di specie batteriche che producono beta-lattamasi e di beta-lattamine idrolizzate

dalle beta-lattamasi. L’effetto inoculo è nullo o ridotto con le beta-lattamine resistenti alle beta-lattamasi: cefalotina, cefamicina, imipenem, monobattamici, così come per gli aminosidi, i fluorchinoloni, la fosfomicina, i nitroimidazolici; esso, invece, è importante con le beta-lattamine poco resistenti o idrolizzate dalle beta-lattamasi: cefamandolo, cefoperazone, cefaloridina, cefaclor, penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, cefalosporine di prima generazione amoxicillina/acido clavulanico; mentre, è più scarso con le carbossipenicilline che con le ureidopenicilline.

* Effetto inoculo: variazione dell’attività antibatterica (delle MIC) di un antibiotico in funzione dell’entità dell’inoculo (numero di germi messi a contatto con l’antibiotico in esame): -inoculo esiguo: 10³-10⁴ batteri -inoculo cospicuo: 10⁶-10⁷ batteri L’effetto inoculo è in rapporto: -al carattere omogeneo o eterogeneo della gamma delle MIC di una data popolazione batterica: le MIC sono più elevate in una

popolazione batterica eterogenea rispetto a quelle di una popolazione batterica omogenea; -alla capacità di produzione di beta-lattamasi da parte dei batteri: più essa è marcata, più l’effetto inoculo è importante (Staph. aureus, H. influenzae, Neisseria, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas);

BETA-LATTAMINE

-all’antibiotico: gli antibiotici privi o con un effetto inoculo molto debole (imipenem, cefamicina, aztreonam), richiedono dei tassi sierici meno elevati per raggiungere le MIC rispetto agli antibiotici con un effetto inoculo importante (esempio ureidopenicilline).

4) In base alla capacità di induzione della beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in 2 categorie:

a) beta-lattamine potenti induttrici delle cefalosporinasi cromosomiche di classe I di alcuni bacilli Gram negativi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas).

Queste beta-lattamine induttrici possono essere distinte in ulteriori 2 categorie

-beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto sensibili alle beta-lattamasi da esse indotte: penicilline G e V, aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di prima generazione, e cefamandolo (i batteri precedentemente citati sono resistenti a tali beta-lattamine);

-beta-lattamine potenti induttrici delle cefalosporinasi di classe I, ma allo stesso tempo stabili alle beta-lattamasi indotte: cefamicine, latamoxef, carbapenemi ed acido clavulanico. b) beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi: cefalosporine di 3 e 4 generazione, carbossi ed

ureidopenicilline, amdinocillina, penicilline antistafilococciche, monobattamici, sulbactam e tazobactam. L’induzione delle beta-lattamasi è alla base dell’antagonismo osservato con i bacilli Gram negativi citati quando si associano due beta-lattamine di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi (carbapenemi, cefamicine) e l’altra scarsamente induttrice delle beta-lattamasi (cefalosporine di 3^a generazione, ureidopenicilline). Tuttavia, si posso-no associare due beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi, ad esempio una penicillina antistafilococcica con una ureidopenicillina o con una cefalosporina di 3^a generazione, oppure associare due beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ad esempio amoxicillina + acido clavulanico.

5) In base alla resistenza o alla idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche, le beta-lattamine si distinguono in (Tabella 3.1): a) beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche comuni degli enterobatteri: penicilline G e V, aminopenicilline, carbossi- ed ureidopenicilline b) beta-lattamine non idrolizzate da queste beta-lattamasi: cefamicine, cefalosporine di 3^a e 4^a generazione, monobattamici, amoxicillina/ac. clavulanico, carbapenemi e penemi c) beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato: cefamicine, carbapenemi, penemi, latamoxef, amoxicillina/ac. clavulanico.

d) beta-lattamine non idrolizzate dalle cefalosporinasi cromosomiche inducibili di classe I dei mutanti derepressi stabili di certi bacilli Gram negativi: carbapenemi, penemi e) beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi inducibili dei batteri Gram positivi: penicilline antistafilococ-ciche, cefalosporine, amoxicillina/ac. clavulanico. f) beta-lattamine non idrolizzate dalle cefalosporinasi cromosomiche dei Bacteroides: amoxicillina/ac. clavulanico, carbapenemi, penemi.

Composizione chimica ed origine

Le beta-lattamine attuali si ottengono da (Figura 3.2): -Penicillium chrysogenum: penicilline -Cefalosporium: cefalosporine -Streptomyces: cefamicine, tienamicine, acido clavulanico, acidi olivanici -da batteri: monobattamici Tutte le beta-lattamine attuali, ad eccezione della penicillina G e della penicillina V (penicilline estrattive), si otten-gono per semisintesi a partire dall’acido 6-APA, per le penicilline, e dall’acido 7-ACA per le cefalosporine. I monobattami si ottengono attualmente per sintesi chimica totale. Il dosaggio delle penicilline estrattive (G, V) si esprime sempre in unità internazionali (U.I.): 1 U.I.=0.6 µg di penicil-lina G. Tutte le beta-lattamine (penicilline, cefalosporine) presentano una configurazione “cis” ad eccezione dei carbape-nemi (imipenem), che presentano una configurazione “trans”.

Meccanismo d’azione

Tutte le beta-lattamine esplicano un’azione battericida dovuta all’inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete batterica. Tuttavia, sul piano morfologico, l’effetto delle diverse beta-lattamine (a bassissime concentrazioni, inferiori alla MIC dei microrganismi) è differente: alcune provocano dapprima la formazione di forme filamentose e quindi una lisi batterica più tardiva (per esempio le cefalosporine), altre determinano la formazione di sferoplasti con lisi batterica precoce (esempio penicillina G), altre ancora provocano la comparsa di forme rotondeggianti, globose ed una lisi batterica più tardiva (esempio amdinocilline). Questi diversi effetti morfologici corrispondono ad una differenVADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Cefsulodina Cefoperazone Monobattami Cefotaxima

Cefazadone

1980 Cefuroxima Cefamandolo 1975

1970

1965 Cefaloridina

1960 1955

Cefalosporium species

Steptomyces Batteri species

Microorganismi

Figura 3.2 Sviluppo delle beta-lattamine e degli inibitori delle beta-lattamasi (i prodotti naturali sono inseriti nei riquadri). (Tratta da: Rolinson G.N., modificata).

te fissazione preferenziale delle beta-lattamine su specifici bersagli (recettori) batterici, costituiti dalle proteine di membrana PBP (penicillin binding proteins). Esse, scoperte da Spratt nel 1975 su un mutante di E. coli non produttore di beta-lattamasi, sono in realtà degli enzimi: (transpeptidasi, carbossipeptidasi), situati sulla parte interna (citoplasmatica) della parete batterica, che intervengono nella sintesi del peptidoglicano della parete cellulare. Il numero delle PBP varia a seconda delle specie batteriche: per l’E. coli, che è stato il modello batterico più studiato, esistono 6 PBP che fissano le beta-lattamine in modo irreversibile con legame covalente. Esse sono identificate con i numeri 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6. Le PBP 1, 2 e 3 sono delle transpeptidasi essenziali per la vitalità della cellula batterica. Per altre specie batteriche il numero delle PBP è differente: 7 per Pseudomonas aeruginosa, 8 per H. influenzae, 4 per stafilococchi e streptococchi, 3 per Neisseria gonorrhoeae. Le PBP 4, 5 e 6 sono delle carbossipeptidasi la loro fissazione da parte delle beta-lattamine non si traduce in una modifica morfologica. Tutte le PBP sono enzimi polipeptidici (transpeptidasi, carbossipeptidasi, endopeptidasi) che hanno un peso moleco-lare progressivamente decrescente da 100000 a 40000 (Tabella 3.2). A concentrazioni molto basse di beta-lattamine (inferiori alla MIC dei batteri) si ha la fissazione alla PBP per la quale l’affinità della stessa è più forte. Se si aumenta la concentrazione della beta-lattamina, altre PBP vengono fissate (effetto morfologico concentrazione dipendente). Tuttavia, esistono beta-lattamine che si legano esclusiva-mente ad una sola PBP, per esempio il mecillinam alla PBP 2, l’aztreonam alla PBP 3. Per la maggior parte delle beta-lattamine la fissazione è più ampia pur esistendo un’affinità massima per una sola PBP, per esempio: -la penicillina G e l’amoxicillina hanno maggiore affinità per la PBP 1b ma, con l’aumentare della concentrazione,

si legano anche alla PBP 3 con formazione di sferoplasti e lisi batterica rapida; -l’imipenem lega le PBP 2 e 1b; -l’ampicillina, le cefalosporine, i monobattamici hanno più affinità per la PBP 3, con formazione di forme filamen

tose senza sepimentazione. Questa fissazione porta all’arresto della sintesi del peptidoglicano e quindi della crescita batterica, il che corrispon-de all’effetto batteriostatico delle beta-lattamine. L’effetto battericida è dovuto alla liberazione delle autolisine, per “relargage” degli acidi lipoteicoici, inibitori delle autolisine, che permettono alla mureina idrolasi di idrolizzare la mureina e di provocare la rottura della cellula batterica. È probabile che il bersaglio specifico per l’attivazione delle autolisine sia la PBP 1. I germi che non posseggono autolisine sono inibiti dagli antibiotici, ma non uccisi (fenomeno della tolleranza). Le PBP 2 sono molto meno numerose delle altre PBP nelle cellule batteriche. La modalità d’azione delle beta-lattamine (inibizione della sintesi della parete batterica) spiega la loro inefficacia sui batteri non muniti di parete e su quelli a localizzazione intracellulare: Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia.

BETA-LATTAMINE

L’effetto antibatterico delle beta-lattamine è anche influenzato dal pH: un pH molto acido aumenta le MIC, soprat-tutto per l’imipenem, la cefoxitina (anaerobi), ma molto di meno per le ureidopenicilline.La modifica per mutazione di alcune PBP comporta una diminuzione o perdita dell’affinità della beta-lattamina peruna o più PBP oppure la comparsa di una nuova PBP ad affinità molto bassa per la beta-lattamina: PBP 2a per lostafilococco, PBP 1c per lo pneumococco (resistenza da perdita di affinità del bersaglio per le beta-lattamine).Le beta-lattamine non presentano effetto post-antibiotico (PAE) sui bacilli Gram negativi.

Resistenze batteriche

Le resistenze batteriche alle beta-lattamine riconoscono molteplici meccanismi:

A)l’inattivazione enzimatica per idrolisi da produzione di beta-lattamasi è di gran lunga il meccanismo più frequen-te. Questo si riscontra soprattutto con certi germi: stafilococchi, Neisseria, Haemophilus, Moraxella catarrhalis, enterobatteri;

B)l’impossibilità di accesso della beta-lattamina alle PBP per modificazione o impermeabilità delle porine di mem-brana (una sorta di canali acquosi attraverso cui si realizza il passaggio delle beta-lattamine e di altri antibiotici nella cellula batterica), soprattutto le porine OmpF ed OmpC (per i batteri Gram negativi). Le specie batteriche (esclusivamente Gram negativi) che presentano dei mutanti per le porine sono resistenti a tutte le beta-lattamine, ad eccezione dell’imipenem;

C)alterazioni quantitative e qualitative del bersaglio (le PBP) alcuni mutanti possono giungere alla sostituzione della PBP bersaglio per acquisizione di un’altra PBP o per perdita dell’affinità delle PBP per le beta-lattamine;

D)l’inattivazione ad opera delle beta-lattamasi, per idrolisi del legame aminico a livello del loro nucleo beta-lattamico, comporta la perdita dell’attività antibatterica delle beta-lattamine per trasformazione in acido penicillanico o cefalosporanico, inattivi.

Vengono identificate di continuo le beta-lattamasi prodotte da batteri Gram positivi e Gram negativi, compresi

Legionella, Mycobacteria, Streptomyces.

Le beta-lattamasi si distinguono in base ad alcune diverse caratteristiche:

1) Secondo la loro localizzazione genetica: origine cromosomica o extracromosomica (Tabella 3.3, 3.4 e 3.5):

a) beta-lattamasi extracromosomiche per plasmidi o trasposoni, che permettono il trasferimento della resistenza da una specie batterica all’altra: TEM, SHV, OXA, PSE, penicillinasi stafilococciche, beta-lattamasi a spettro allargato degli enterobatteri

b) beta-lattamasi cromosomiche, indotte o depresse: penicillinasi, cefalosporinasi, oxy-iminocefalosporinasi.

Lo stesso batterio può essere munito di beta-lattamasi plasmidiche o cromosomiche.

2) Secondo il loro substrato preferenziale: penicilline (penicillinasi), cefalosporine (cefalosporinasi) o beta-lattamasi a largo spettro antibatterico (penicillinasi e cefalosporinasi)

3) In base alla loro sensibilità o resistenza alle beta-lattamine. In virtù di quest’ultimo criterio le beta-lattamine possono essere classificate in: -beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi plasmidiche: penicillina G, aminopenicilline, carbossi- ed ureidopenicilline -beta-lattamine non idrolizzate dalle comuni beta-lattamasi plasmidiche degli enterobatteri: cefalosporine di 3^a generazione, cefamicine, monobattamici, carbapenemi, amoxicillina/ac. clavulanico -beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato: cefamicine, imipenem, latamoxef, temocillina, acido clavulanico + aminopenicilline -beta-lattamine non idrolizzate dalle beta-lattamasi cromosomiche costitutive dei mutanti attivati stabili: imipenem -beta-lattamine idrolizzate solo dalle beta-lattamasi cromosomiche di Pseudomonas maltophilia, Bacteroides fragilis: imipenem -beta-lattamine non idrolizzate dalle penicillinasi inducibili dei batteri Gram positivi: penicilline antistafilococciche, amoxicillina/ac. clavulanico, cefalosporine

Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram negativi sono costitutive.

Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram positivi sono inducibili, trasferite per trasduzione o coniugazione

(batteriofagi). Le cefalosporinasi cromosomiche di classe I sono anch’esse inducibili.

Contrariamente alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi, che restano localizzate nello spazio periplasmatico

dietro la membrana esterna dei batteri, le beta-lattamasi dei batteri Gram positivi (stafilococchi, Clostridium) sono

escrete nell’ambiente extracellulare (esoenzimi). Si tratta soprattutto di penicillinasi, più spesso inducibili, secrete

principalmente dagli stafilococchi e portate dai plasmidi. Le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi

sono la penicillina G, le aminopenicilline, le carbossi- ed ureidopenicilline, mentre le penicilline antistafilococciche

e la maggior parte delle cefalosporine sono stabili alle penicillinasi stafilococciche.

Le beta-lattamasi di Nocardia e dei micobatteri idrolizzano a loro volta penicilline e cefalosporine.

I batteri Gram positivi, essendo sprovvisti di membrana esterna, devono secernere quantità maggiori di beta-latta-masi per sfuggire alla lisi, mentre per i batteri Gram negativi piccole quantità di beta-lattamasi sono sufficienti a garantire la resistenza batterica. Quest’ultimo fenomeno è ulteriormente favorito dalla penetrazione lenta di certe beta-lattamine attraverso le porine di membrana. Per i batteri Gram positivi il livello di resistenza è in relazione alla densità della popolazione batterica: più essa è elevata, più la quantità di beta-lattamasi è alta e tanto maggiore è la resistenza batterica. Le beta-lattamasi liberate all’esterno delle cellule batteriche da certi germi (stafilococchi, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides), presenti nello stesso soggetto ma non responsabili dell’infezione trattata, sono all’origine della cosiddetta patologia “indiretta” e responsabili di certi casi di mancata sterilizzazione batteriologica da parte delle beta-lattamine idrolizzabili, penicillina G e V e aminopenicilline da sole, a causa della loro inattivazione ad opera delle beta-lattamasi della flora commensale suddetta. Per i batteri anaerobi, le beta-lattamasi sono costituite sia da penicillinasi (Clostridium, Fusobacterium) sia, per la maggior parte, da cefalosporinasi cromosomiche e costitutive (Bacteroides). Le penicillinasi (classe 2, classe 3, classe 5) idrolizzano preferenzialmente le penicilline ad eccezione dell’associazio-ne aminopenicillina (o carbossipenicillina o ureidopenicillina) + inibitore delle beta-lattamasi. Le cefalosporinasi (classe 1, classe 6) idrolizzano preferenzialmente cefalosporine di prima generazione e, in minor misura, le aminopenicilline, le ureidopenicilline e le associazioni con un inibitore delle beta-lattamasi, ma non le carbossipenicilline. I batteri Gram negativi producono una maggiore varietà di beta-lattamasi (più di 30) rispetto ai Gram positivi. Esse sono più eterogenee sul piano genetico. In un gran numero di bacilli Gram negativi le cefalosporinasi cromosomiche di classe I sono prodotte in minore quantità e la loro regolazione è sotto il controllo negativo di un repressore. Nei mutanti attivi stabili selezionati dalle beta-lattamine, si ha una iperproduzione permanente di cefalosporinasi atti-vate di classe I che si accumulano nello spazio periplasmatico della cellula batterica a causa dell’inattivazione del repressore. Questa iperproduzione è indipendente dalla presenza della beta-lattamina, che non fa altro che selezio-nare questi mutanti preesistenti (modificazione genotipica). Tali mutanti derepressi stabili presentano una resisten-za crociata a tutte le beta-lattamine, comprese le cefalosporine di 3^a generazione, ad eccezione dell’imipenem. Il dato più recente riguardo le resistenze batteriche attraverso l’idrolisi operata dalle beta-lattamasi plasmidiche è la resistenza acquisita alle cefalosporine di 3^a generazione ed ai monobattami, soprattutto presso i servizi di riani-mazione medico-chirurgica. La maggioranza dei ceppi produttori di beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato (tipo III, classificazione di Richmond-Sykes) appartengono soprattutto a Klebsiella pneumoniae, specie fino ad ora molto sensibile alle cefalo-sporine. Questa resistenza è plasmidica e non inducibile e può, quindi, essere trasmessa ad altri enterobatteri. Di recente sono state isolate delle cefotaximasi (metossi-imino-cefalosporinasi): CTX-1 o TEM-3, SHV-2, SHV-4, ma soprattutto delle ceftazidimasi: TEM-7, CAZ-1, CAZ-2, SHV-4; SHV-5 (alcune delle quali conferiscono anche resi-stenza all’aztreonam), derivate da una beta-lattamasi TEM-2. Queste nuove beta-lattamasi idrolizzano tutte le beta-lattamine, ad eccezione delle cefamicine, dell’imipenem e del latamoxef. Ricordiamo che vi sono delle beta-lattamine che si comportano allo stesso tempo anche come inibitori delle beta-lattamasi (latamoxef, aztreonam). Gli inibitori attuali delle beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, etc) inibiscono la maggior parte delle beta-lattamasi plasmidiche, comprese le nuove beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato, ma non le cefalosporinasi di classe 1. La ricerca delle beta-lattamasi è facile per certi germi, dove questi enzimi diffondono rapidamente attraverso la parete batterica. Esistono delle tecniche rapide per evidenziarle, che possono sostituire l’antibiogramma. È indispensabile ricercarle per H. influenzae, gonococchi, stafilococchi, produttori di penicillinasi, così come per K. pneumoniae. Per contro, la ricerca delle beta-lattamasi è più indaginosa quando trattasi di enterobatteri e di Pseudomonas in quanto questi, trovandosi nello spazio periplasmatico, non diffondono che lentamente attraverso la parete, per cui, per poterle evidenziare, è necessario distruggere la parte batterica con gli ultrasuoni. In base alla capacità di induzione delle beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in due categorie: 1) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi (cefalosporinasi cromosomiche di classe I prodotte da

enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas). Queste beta-lattamasi non sono ini-

bite dagli attuali inibitori delle beta-lattamasi (acido clavulanico, etc).

Le beta-lattamine induttrici possono essere ulteriormente distinte in due categorie: a) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto labili alle beta-lattamasi da

esse indotte (in virtù di questo fatto i batteri citati sono resistenti a queste beta-lattamine) penicillina G,

aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di 1^a generazione, cefamandolo; b) beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi (cefalosporinasi di classe II), ma allo stesso tempo stabili

alle beta-lattamasi da esse indotte: cefamicine, latamoxef, imipenem, acido clavulanico.

Il risultato finale dell’induzione delle cefalosporinasi iperprodotte di classe I è la selezione di germi resistenti a BETA-LATTAMINE

tutte le beta-lattamine, ad eccezione del mecillinam, della temocillina e dei carbapenemi. Questa resistenza indotta compare precocemente nel corso del trattamento.

2) beta-lattamine deboli induttrici della beta-lattamasi: cefalosporine di 3^a generazione, carbossipenicilline e ureidopenicilline, amdinocilline, penicilline antistafilococciche, temocillina, monobactam, sulbactam, tazobactam. Paradossalmente, le beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi e sensibili all’idrolisi operata da queste ultime, si comportano come selettori di mutanti batterici derepressi stabili, responsabili delle resistenze che compaiono nel corso del trattamento; invece le beta-lattamine fortemente induttrici delle beta-lattamasi (esem-pio: imipenem) non selezionano mutanti derepressi stabili e mantengono la loro attività su di essi (forse grazie al loro elevato potere di penetrazione attraverso le porine batteriche). Per contro, se il ceppo batterico è inducibile, il trattamento deve preferire una beta-lattamina debole induttrice delle beta-lattamasi, per esempio una carbossi- od una ureidopenicillina. L’induzione delle beta-lattamasi può essere evitata associando un aminoside o con un’associazione tra un inibi-tore delle beta-lattamasi ed una beta-lattamina labile alle beta-lattamasi. L’induzione delle beta-lattamasi spiega anche l’antagonismo osservato con certi germi (Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas), quando si associano due beta-lattamine, di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi (cefamicina, imipenem) e l’altra debole induttrice, o potente induttrice, ma labile alle beta-lattamasi: per esem-pio ureidopenicilline, cefalosporine di 3^a generazione. Si possono, tuttavia, associare due penicilline deboli induttrici delle beta-lattamasi, esempio penicillina antistafilococcica con una ureidopenicillina o con una cefalosporina di 3^a generazione, oppure due beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, esempio amoxicillina + acido clavulanico. In base alla loro capacità di produzione di beta-lattamasi, i microrganismi batterici possono essere classificati in due categorie:

-batteri deboli produttori o non produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Shigella, Salmonella, strep-tococchi, Clostridium perfrigens, Peptostreptococchi;

-batteri forti produttori di beta-lattamasi, in relazione alla quantità di beta-lattamine presenti: Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter, Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, H. influenzae, Moraxella catarrhalis. In base alle beta-lattamasi secrete dai batteri, si possono distinguere:

-le penicillinasi inducibili degli stafilococchi;-le penicillinasi plasmidiche di Neisseria, H. influenzae, Branhamella (Moraxella) catarrhalis, Pseudomonas aerugi-

nosa, enterobatteri; -le beta-lattamasi a spettro allargato di certi enterobatteri: Klebsiella, E. coli; -le cefalosporinasi indotte da Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, o costitutive: come ad es.

Acinetobacter

-le cefalosporinasi dei mutanti iperproduttori degli stessi germi.

3) Resistenze batteriche per modifica o impermeabilità delle porine della membrana esterna dei batteri Gram nega-tivi. Queste si riscontrano soprattutto con lo Pseudomonas e enterobatteri, ma non con i batteri Gram negativi. La membrana esterna, tipica dei batteri Gram negativi, globalmente idrofoba, formata da fosfolipidi e da lipopo-lisaccaridi, costituisce una barriera di permeabilità per numerosi antibiotici, soprattutto lipofilici: macrolidi, aci-do fusidico. Per contro, per gli antibiotici idrofili come le beta-lattamine, la permeabilità della membrana esterna dei batteri dipende essenzialmente dalla composizione (quantità e stato funzionale) delle porine, proteine trans-membrana che formano dei canali che attraversano la membrana esterna. La resistenza batterica può essere dovuta, per esempio nell’E. coli, alla sostituzione della porina di membrana Omp F con Omp C o al non funziona-mento od all’assenza di una di queste due porine. Tra le beta-lattamine, quelle che posseggono una maggiore velocità di penetrazione attraverso le porine sono i carbapenemi, la cefaloridina e la cefalexina, cioè le beta-lattamine di piccole dimensioni, a struttura compatta e con carica neutra (zwitterioni). Per contro, le beta-lattamine dianioniche (- -) carbossipenicilline, ceftriaxone, aztreonam, sono beta-lattamine a penetrazione lenta attraverso i pori. Per lo Pseudomonas aeruginosa resistente all’imipenem, la resistenza batterica è dovuta alla mancata penetrazione delle beta-lattamine attraverso una particolare porina e non all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi. Le beta-lattamine a rapida penetrazione sono meno interessate dall’aumento di produzione delle beta-lattamasi, perchè la velocità di penetrazione supera quella di idrolisi da parte delle beta-lattamasi.

4) Resistenza batterica per alterazione delle PBP. Si tratta di mutanti batterici muniti, a livello della membrana citoplasmatica, di PBP a ridotta affinità per le beta-lattamine o di PBP bersaglio sostituite con altre PBP. Questo tipo di resistenza è stata descritta soprattutto con i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-R, pneumococchi, enterococchi, e con Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, Pseudomonas aeruginosa.

L’esempio più conosciuto è quello degli stafilococchi meti-R (resistenza intrinseca, eterogenea, cioè solo una frazione della popolazione batterica esprime questa resistenza). Essa è dovuta alla comparsa, per induzione, di una PBP-2 A

che possiede una bassa affinità per le beta-lattamine. La sintesi della PBP-2 A è inibita dall’associazione dellafosfomicina con una beta-lattamina, associazione ad effetto sinergico sugli stafilococchi meti-R. Al momentoattuale la frequenza degli stafilococchi meti-R è di circa il 20% in ambiente ospedaliero e molto più rara in ambien-te extraospedaliero. Un altro esempio di resistenza per diminuzione dell’affinità per le PBP è quella degli pneumo-cocchi resistenti alla penicillina G, degli enterococchi e dell’E. faecium: PBP lenta (“slow reacting”).Le implicazioni della resistenza alle beta-lattamine per alterazione delle PBP sono:-a sensibilità ridotta di certi germi alle penicilline ed alle cefalosporine;-l’assenza di correlazione tra i test di sensibilità in vitro e l’attività in vivo delle beta-lattamine.Si tratta soprattutto del fenomeno della “tolleranza” di certi ceppi batterici alle beta-lattamine che si traduce nellascomparsa degli effetti battericidi di queste ultime con preservazione del loro effetto batteriostatico. Questo siesprime con un rapporto MBC/MIC > 32. La tolleranza può essere genetica o fenotipica ed è dovuta alla soppressio-ne od alla inibizione, per mutazione, degli enzimi autolitici dei batteri. Essa si osserva con i batteri Gram positivi:stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, Listeria. Si può avere una tolleranza crociata tra beta-lattamine ed altriantibiotici battericidi interferenti con la biosintesi della parete cellulare: vancomicina, teicoplanina, fosfomicina.In caso di ceppi tolleranti, l’utilizzazione di associazioni di antibiotici battericidi è indispensabile.I batteri possono diventare resistenti grazie a molti meccanismi quali: effetti delle beta-lattamasi aumentati acausa della diminuzione della permeabilità delle porine che fanno in modo che anche piccole quantità di beta-lattamasi siano sufficienti a garantire una resistenza batterica.In questi ultimi anni si è documentata l’emergenza di resistenze ad alcune beta-lattamine (penicillina G,aminopenicilline), anche da parte di specie batteriche che fino ad oggi erano rimaste sensibili: pneumococchi,streptococchi, Pasteurella.Riassumendo, l’aumento recente delle resistenze batteriche alle beta-lattamine soprattutto in ambiente ospedalie-ro è dovuto principalmente:-all’estensione dell’attività delle beta-lattamasi plasmidiche di alcuni germi verso nuove beta-lattamine : cefalo-

sporine di 3^agenerazione, aztreonam, imipenem; -alle cefalosporinasi di classe I, indotte o prodotte da ceppi mutanti derepressi stabili di alcuni microrganismi,

iperproduttori di cefalosporinasi; -a mutazioni delle PBP. Gli sforzi per migliorare le beta-lattamine attuali sono diretti verso più direzioni: -ottenere beta-lattamine più resistenti all’idrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche o plasmidiche -ottenere delle beta-lattamine più capaci di penetrare attraverso le porine di membrana dei batteri Gram negativi -ottenere delle beta-lattamine con affinità aumentata per le PBP essenziali, -ottenere delle beta-lattamine con una migliore farmacocinetica e/o meno allergizzanti.

3.1 PENICILLINE

Generalità

Le penicilline propriamente dette e le cefalosporine rappresentano i due gruppi più importanti di beta-lattamine.

Classificazione

Si distinguono generalmente diverse sottoclassi di penicilline:

a) penicilline “naturali” estrattive: penicillina G con i suoi sali ed i suoi esteri, penicillina V (Figura 3.3).

b) penicilline semi-sintetiche, a partire dal 6-APA:

-penicilline antistafilococciche (Figura 3.4): isossazolilpenicilline: oxacillina e suoi derivati alogeni, alchilossipenicilline: meticillina, nafcilina;

-aminopenicilline (Figura 3.5), da sole od associate ad un inibitore delle beta-lattamasi, di struttura clavanica (acido clavulanico) o penemica (sulbactam, tazobactam)

-carbossipenicilline: carbenicillina, ticarcillina

-sulfossipenicilline (Figura 3.6): sulbenicillina

-N-acil-ureidopenicilline (Figura 3.7): apalcillina, azlocillina, furazlocillina, mezlocillina, piperacillina

-amdinopenicilline: (Figura 3.8) amdinocillina (mecillinam), pivmecillinam.

Un’altra classificazione è basata sulla loro stabilità o resistenza all’idrolisi ad opera delle beta-lattamasi:

a) penicilline resistenti all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, stabili alle penicillinasi dei cocchi Gram positivi: temocillina, stabile alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi.

b) penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline, carbossi- ed ureidopenicilline, amdinocilline.

BETA-LATTAMINE

PENICILLINA G PENICILLINA V

CH₂CONH ^{S CH}3 OCH₂CONH ^{S CH}3 N CH₃N CH₃OO

COOH COOH

Figura 3.3 Struttura delle penicilline “naturali”.

S CH₃

R-CONH CH₃N

O COOH R

METICILLINA

OCH₃

OXACILLINA
N

O CH₃

Cl CLOXACILLINA

ISOSSAZOLIL-PENICILLINE N

O CH₃

DICLOXACILLINA

N Cl O CH3

FLUCLOXACILLINA N Cl O CH3

NAFCILLINA

OC₂H₃

Figura 3.4 Struttura delle penicilline antistafilococciche.

S CH

R-NH

O COO-R' R R' O C-NH₂H

O CH-C-H NH₂O CH-C-H NH₂

O O _CH3CH-C--CH₂-O-C-C-CH₃ H₂C N ^CH3 O O _CH3CH-C--CH₂-O-C-C-CH₃

_NH2CH₃

OO CH-C--CH-O-C-CH₂-CH₃ESTERI “PRO-FARMACI”

NH₂CH₃

DELL’AMPICILLINA

O_O

O CH-CNH₂

CH-CO-^OC

NH₂-HCl

O -CH₂-C=C-CH₃O HO

CH-C-H NH₂

CICLACILLINA

AMPICILLINA

EPICILLINA

METAMPICILLINA

PIVAMPICILLINA

BACAMPICILLINA

TALAMPICILLINA

LENAMPICILLINA CLORIDRATO

AMOXICILLINA

Figura 3.5 Struttura delle aminopenicilline.

BETA-LATTAMINE

CHCO

CHCO R

CARBENICILLINA CARFECILLINA

COOH COO
CHCO R

SULBENICILLINA

SO₃H

CHCO R _{CHCO R}TICARCILLINA _COO

CARINDACILLINA S COOH

Figura 3.6 Struttura delle carbossi- e sulfossipenicilline.

CHCO R CHCO R

MEZLOCILLINA PIPERACILLINA

NH ^O NHOO CON NSO₂CH₃CON NCH

Figura 3.7 Acilureidopenicilline anti-Pseudomonas.

MECILLINAM PIVMECILLINAM S

_CHNCH=N

NCH=N CH

N CH3³N ^CH3 ^{O O}COOH ^OCOOCH₂OCC (CH₃)₃

CHCO R

NH ^OAZLOCILLINA NH OH APALCILLINA N

CHCO R

CONN CO

Figura 3.8 Struttura delle amdinopenicilline.

A seconda del loro potere di induzione delle beta-lattamasi si distinguono:
-le penicilline deboli induttrici delle beta-lattamasi: carbossi- ed ureidopenicilline, temocillina, penicilline

antistafilococciche. -le penicilline potenti induttrici delle beta-lattamasi: penicillina G e V, aminopenicilline. In base al loro spettro d’azione si distinguono: -le penicilline a spettro ristretto: penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi temocillina, amdinocillina:

enterobatteri -le penicilline a spettro medio: penicillina G e V: cocchi Gram positivi e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, anaerobi (ad eccezione dei Bacteroides), Treponema e Leptospira. -le penicilline a largo spettro: aminopenicilline, attive anche nei confronti degli enterobatteri deboli produttori di beta-lattamasi e degli enterococchi. -le penicilline a spettro d’azione molto largo: carbossi- ed ureidopenicilline, attive anche diversamente alle

aminopenicilline, nei confronti di Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, anaerobi (Bacteroides). Uno spettro quasi completo è assicurato dall’associazione di una aminopenicillina con un inibitore delle beta-lattamasi, ad eccezione dello Pseudomonas e degli enterobatteri produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I.

Composizione chimica

La benzilpenicillina (penicillina G) viene ottenuta per fermentazione dal Penicillium chrysogenum, a partire da un precursore, l’acido para-aminofenilacetico; la penicillina V, invece, da un altro precursore, l’acido fenossiacetico. Il nucleo comune di tutte le penicilline semisintetiche è l’acido 6-aminopenicillanico (6-APA). Attualmente il 6-APA viene ottenuto per azione di una amidasi batterica che stacca la catena laterale della penicil-lina G estrattiva. Il 6-APA di per sé esplica attività antibatterica, benché molto scarsa, può essere considerato come formato da due aminoacidi, la cisteina e la valina, fusi in un doppio anello beta-lattamico-tiazolidinico, quest’ulti-mo portatore di un gruppo carbossilico in posizione 3 con il nucleo beta-lattamico portatore in posizione 6 di un funzione amidica: -NH-CO-R o amidinica: N=C-N-R (amdinocillina). La natura delle sostituzioni nella catena laterale del nucleo beta-lattamico in C₆ influenza soprattutto lo spettro e l’intensità dell’attività antibatterica delle penicilline; esempio: -una catena laterale voluminosa in posizione 6-amino (penicilline antistafilococciche) assicura l’attività sugli

stafilococchi produttori di penicillinasi;

-l’attività sugli enterobatteri è aumentata per sostituzione alfa-aminica in C₄ (aminopenicilline) e l’attività sullo Pseudomonas è conferita da una sostituzione alfa-carbossi (carbossipenicillina) o alfa-ureido in C₆(ureidopenicilline).

L’esterificazione del gruppo carbossilico in posizione 3 delle aminopenicilline da origine a profarmaci con migliore assorbibilità per via gastroenterica come bacampicillina, pivampicillina, talampicillina che idrolizzati ad opera delle esterasi delle cellule parietali intestinali, liberano l’ampicillina. Contrariamente alle cefalosporine, le penicilline non presentano sostituzioni sul gruppo carbossilico del nucleo tiazolidinico, salvo che per i profarmaci destinati ad assicurare un assorbimento gastroenterico (esteri dell’ampicil-lina e del mecillinam). Un’altra differenza chimica è data dal fatto che il gruppo aminotiazol-metossi-imina, che ha rivoluzionato le cefa-losporine (sostituzione in C₇) non si inserisce sul nucleo delle penicilline. Infine, la sostituzione 6-alfa-metossi (corrispondente al gruppo 7-alfa-metossi delle cefamicine e degli oxacefemi; vedi cefalosporine) che assicura la resistenza all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi, non si ritrova tra le penicilline eccetto che sulla temocillina. Le penicilline sono degli acidi che formano con i cationi (Na⁺, K⁺) dei sali idrosolubili: -sali monosodici: penicillina G, ureidopenicilline -sali potassici: penicillina V, penicillina G -sali disodici: carbossipenicilline -sali poco solubili: penicillina procaina Forme esteririficate che sono utilizzate sia per la somministrazione parenterale (benzatina-penicillina G, benetamina-penicillina G) sia per la somministrazione orale (pro-farmaci): bacampicillina, metampicillina, pivampicillina. In base alla carica elettrica, le penicilline possono essere classificate in: -monoanioniche (-): ureidopenicilline -di-anioniche (- -): carbossipenicilline -zwitterioni (+ -): aminopenicilline e, tra le altre beta-lattamine, imipenem, cefepime. Tutte le penicilline sono idrofile, tuttavia le penicilline a spettro ristretto (penicilline antistafilococciche) e gli esteri dell’ampicillina lo sono in minor misura.

BETA-LATTAMINE

Le modifiche della struttura chimica influenzano molti parametri quali la resistenza all’idrolisi da parte delle betalattamasi, l’attività antibatterica, la farmacocinetica e la tolleranza. Le penicilline estrattive sono ancora dosate in unità biologiche (U.I.), mentre tutte le penicilline semisintetiche sono dosate in mg.

Spettro d’azione e resistenze batteriche

Lo spettro d’azione delle penicilline e delle cefalosporine è sovrapponibile per molte specie batteriche, con qualcheeccezione:-Listeria, sensibile alle penicilline, poco sensibile o resistente alla maggior parte delle cefalosporine;-Klebsiella, resistente alla maggior parte delle penicilline, sensibile alla maggior parte delle cefalosporine.Esiste una resistenza crociata tra le diverse penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi (penicilline estrattive,aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline), così come esiste una resistenza crociata tra le penicilline ele cefalosporine resistenti all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi.

A) Penicilline naturali, estrattive Penicillina G, penicillina V:

Il loro spettro d’azione è relativamente ristretto: cocchi Gram positivi, streptococchi di gruppo A, C, G e pneumococ-chi estremamente sensibili con MIC molto basse dell’ordine dello 0.01 µg/ml. Gli streptococchi B, sempre sensibili, presentano delle MIC un pò più elevate (0.06 µg /ml) e gli enterococchi, moderatamente sensibili, presentano MIC di 2 µg/ml. Tuttavia, l’associazione della penicillina G con un aminoglicoside rappresenta l’associazione classica-mente sinergica, in vitro ed in vivo, per gli enterococchi. I rari stafilococchi non secretori di penicillinasi sono anch’essi molto sensibili (MIC 0.01 µg/ml), ma attualmente il 90% degli stafilococchi in ambiente ospedaliero ed il 60-70% di quelli presenti in altri ambienti sono secretori di penicillinasi e quindi, resistenti alla penicillina G. Sono, inoltre, sensibili: -Cocchi Gram negativi: Neisseria meningitidis (MIC 0.02 µg/ml) e Neisseria gonorrhoeae (MIC 0.7 µg/ml) sono estre-

mamente sensibili, con l’eccezione dei ceppi di gonococco secretori di penicillinasi. Tuttavia, la penicillina V è molto meno attiva su Neisseria. -Bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelothrix, Corynebacterium diphteriae, Streptobacillus moniliformis, B. Anthracis

(Nocardia è resistente). -Bacilli Gram negativi: Pasteurella multocida -Anaerobi Gram positivi: Peptococco e peptostreptococco, Clostridium (con l’eccezione di Cl. difficile), Actinomyces -Anaerobi Gram negativi: Fusobacterium ed alcuni Bacteroides (ma il Bacteroides fragilis è più spesso resistente). -Leptospire e spirochete (Borrelia, Treponema) sono estremamente sensibili: MIC 0.03 µg/ml. Le specie resistenti sono: H. influenzae, Enterobacteri, Pseudomonas-Acinetobacter, Bacteroides fragilis, Clostri-dium difficile, stafilococchi e gonococchi secretori di penicillinasi, Nocardia, Brucella, germi intracellulari privi di parete (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella, Mycobacterium). Lo spettro della penicillina V orale è analogo a quello della penicillina G, tuttavia questa è molto meno attiva sui gonococchi. Le penicilline estrattive sono potenti induttori di beta-lattamasi.

B) Penicilline antistafilococciche

Le penicilline antistafilococciche hanno uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi Gram positivi: stafilococ-chi secretori o non secretori di penicillinasi (MIC 0.2 µg/ml), ad eccezione degli stafilococchi meticillino-resistenti,coagulasi positivi (S. aureus) o coagulasi negativi (S. epidermidis, S. haemoliticus) e degli enterococchi. Si tratta, perquesti germi, dell’acquisizione di un nuovo gene cromosomico, che codifica per un tipo nuovo di PBP (PBP 2a), che hauna affinità molto bassa per le penicilline antistafilococciche (resistenza eterogena). Tuttavia, per gli stafilococchi nonsecretori di penicillinasi, la penicillina G è da preferire.Gli streptococchi e pneumococchi, gli anaerobi sensibili alla penicillina G, la Neisseria ed i Clostridi, sono egualmentesensibili, ma la loro MIC è più alta rispetto a quella per le penicilline estrattive, che sono quindi da preferire perquesti germi.La resistenza attuale degli stafilococchi alle penicilline antistafilococciche è la seguente:-Staphylococcus aureus: 10-30% e più, a seconda dell’ospedale-Staph. epidermidis: 20-70%-Staph. haemolyticus: 60-80%Per i cocchi Gram negativi (Neisseria), la loro azione è insufficiente a giustificarne un uso clinico.I bacilli Gram negativi sono resistenti (resistenza naturale). Il B. fragilis è ugualmente resistente. I germi intracellu-lari: Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Mycobacterium sono anch’essi resistenti.Per mettere in evidenza gli stafilococchi meti-R (ceppo eterogeno), bisogna utilizzare un mezzo ipertonico conte-nente il 5% di cloruro di sodio o incubare la coltura a 30° C.Per i ceppi meti-R si ha resistenza crociata tra cefalosporine ed altre beta-lattamine con contemporanea resistenzaagli aminosidi ed ai macrolidi (Tabella 3.6).

C) Le aminopenicilline

Hanno uno spettro d’azione più ampio della penicillina G, includendo anche germi che rientrano nello spettro d’azione della penicillina G: cocchi Gram positivi (streptococchi, pneumococchi, ma anche gli enterococchi) e coc-chi Gram negativi (Neisseria), bacilli Gram positivi (Listeria), anaerobi Gram positivi (Clostridium) e Gram negativi (Fusobacterium, Pasteurella, Leptospira e spirochete, H. influenzae non produttore di beta-lattamasi (MIC 0.25 µg/ ml), enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Salmonella, Shigella (resistenza attuale in aumento per questi ultimi, soprattutto per S. sonnei), Proteus mirabilis; ma anche Bordetella, Eikenella, Brucella, Pasteurella, Vibrio cholerae, Leptospira, Treponema, Gardnerella vaginalis, alcuni anaerobi: Clostridium, Fusobacterium. Le specie batteriche più sensibili sono la Neisseria (MIC 0.06 µg/ml) e gli streptococchi-pneumococchi (MIC 0.03 µg/ml). Gli enterococchi e Listeria sono più sensibili alla penicillina G. I bacilli Gram positivi sensibili sono: Listeria, Corynebacterium, Erysipelotrix, B. anthracis, ma non la Nocardia. Tuttavia, la resistenza attuale è in aumento: 10-20% per H. influenzae, soprattutto per i ceppi capsulati, responsabili delle manifestazioni invasive, 30% per E. coli e Shigella, 60-80% per Moraxella catarrhalis, 90% per gli stafilococchi meti-R. Le specie resistenti riguardano enterobatteri grandi produttori di beta-lattamasi: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus rettgeri , Providencia, Citrobacter, così come Pseudomonas ed Acinetobacter, Brucella, Yersinia, Campylo-bacter (jejuni, foetus), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, stafilococco, gonococco e H. influenzae produttore di penicillinasi, E. faecium, Nocardia, Vibrio cholerae (> 80% di resistenza) ed i germi intracellulari privi di parete (Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella). Esiste qualche differenza nello spettro antibatterico dell’ampicillina e dell’amoxicillina: l’ampicillina è più attiva sulla Shigella, l’amoxicillina è più attiva sulle salmonelle e sugli pneumococchi poco sensibili alla penicillina. Le aminopenicilline sono potenti induttori delle beta-lattamasi e sono caratterizzate da un debole effetto inoculo.

Le aminopenicilline associate ad inibitori delle beta-lattamasi

(acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro antibatterico ancora più largo che include Klebsiella, Proteus vulgaris, Campylobacter, Bacteroides fragilis, stafilococchi secretori di penicillinasi, gonococchi, Haemophi-lus e Branhamella secretori di beta-lattamasi. Restano resistenti: gli enterobatteri ed altri bacilli Gram negativi, microorganismi grandi produttori potenziali di cefalosporinasi di classe I non inibite da queste molecole: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus rettgeri e morganii, Providencia, Yersinia, Pseudomonas, Acinetobacter, così come lo stafilococco meticillino-resistente ed i germi a localizzazione intracellulare.

L’amdinocillina ed il suo pro-farmaco a somministrazione orale, il pivmecillinam, hanno uno spettro ristretto, limitato a certi enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Enterobacter e Yersinia (Kleb-siella, Citrobacter, Enterobacter, Yersinia sono resistenti alle aminopenicilline). L’amdinocillina presenta una buona stabilità alle beta-lattamasi batteriche, superiore a quella delle aminopenicilline, anche per i ceppi grandi produt-tori di cefalosporinasi. Sono resistenti: Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Campylobacter, Hae-mophilus, Neisserie e cocchi ed i bacilli Gram positivi e gli anaerobi. I ceppi grandi produttori di penicillinasi appar-tenenti alle specie Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, sono parimenti resistenti. L’amdinocillina esplica un’azione sinergica con altre beta-lattamine attraverso una differente fissazione sulle PBP (sulla PBP 2 l’amdinocillina, sulle PBP 1 e 3 la grande maggioranza delle altre beta-lattamine, sulla PBP 3 l’aztreonam).

Le carbossipenicilline

hanno uno spettro largo che, rispetto a quello delle aminopenicilline, include in più: cocchi Gram positivi (adeccezione dell’enterococco, poco sensibile) e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, alcuni enterobatteri, H.influenzae, Bordetella, Brucella, Pasteurella, Vibrio cholerae, alcuni anaerobi:-Pseudomonas aeruginosa, P. maltophila e Acinetobacter che presentano una MIC di 32-64 µg/ml per la carbenicillina

e di 16-32 µgml per la ticarcillina

-enterobatteri produttori di cefalosporinasi, resistenti alle aminopenicilline (le carbossipenicilline sono inibitrici e resistenti all’idrolisi da parte delle cefalosporinasi): Proteus indolo positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Bacteroides fragilis.

-anaerobi Gram positivi e Gram negativi con attività, tuttavia, inferiore a quella delle ureidopenicilline su Bacteroides.-coccobacilli Gram negativi con non secretori di beta-lattamasi come Haemophilus e Neisseria.In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, la loro attività è nettamente inferiore su Enterococcusfaecalis ed inferiore sugli enterobatteri non produttori di beta-lattamasi. Tuttavia, rispetto alle ureidopenicilline, laloro azione è più rapidamente battericida e l’effetto inoculo è meno pronunciato.Allo stato attuale, la frequenza dei ceppi resistenti alle carbossipenicilline è alta per i bacilli Gram negativi, grandiproduttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato: Providencia stuartii (75%),

BETA-LATTAMINE

Acinetobacter, Serratia e Citrobacter (50%), Proteus vulgaris (40%), Pseudomonas aeruginosa (10-50%), Entero-bacter (30%), Bacteroides (15-30%), E. coli e Proteus mirabilis (15-20%).Germi resistenti: stafilococchi secretori di penicillinasi: Neisseria, H. influenzae e Branhamella catharralis; grandiproduttori di penicillinasi: Klebsiella, Yersinia, Nocardia; germi intracellulari: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,Legionella, Brucella.Associazioni sinergiche sugli anaerobi (Bacteroides) si possono attuare con gli inibitori delle beta-lattamasi.

Le carbossipenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi(esempio, ticarcillina + acido clavulanico), allargano ancora di più spettro d’azione include anche germi produttoridi beta-lattamasi a largo spettro e resistenti alle sole carbossipenicillinasi: stafilococchi (ad eccezione dello stafilo-cocco meticillino-resistente), Neisseria, H. influenzae, Branhamella catharralis, Klebsiella, Yersinia, Pseudomonas,Xanthomonas maltophila, anaerobi (Bacteroides).

Le ureidopenicilline

hanno uno spettro antibatterico largo, molto vicino a quelle delle carbossipenicilline, con qualche particolarità: -attività superiore ripetto alle aminopenicilline sui cocchi Gram positivi come streptococchi, pneumococchi e

soprattutto sugli enterococchi (E. faecalis e E. faecium); su questi ultimi, le carbossipenicilline sono più attive; -attività leggermente superiore sui bacilli Gram positivi: Listeria, Erysipelotrix -attività leggermente superiore sugli Pseudomonas, anche resistenti alle carbossipenicilline, ma non produttori di

penicillinasi costitutive di classe III e V

-attività su Klebsiella (che è resistente alle carbossipenicilline), soprattutto con la mezlocillina, con l’eccezione (recente) di Klebsiella grande produttore di beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro (SHV-2, CTX, etc) resisten-te anche alle cefalosporine di terza generazione

-una buona attività, leggermente superiore a quella delle carbossipenicilline, sugli anaerobi Gram positivi (Clostri-

dium, peptococchi, peptostreptococchi) e Gram negativi: Bacteroides secretori di beta-lattamasi -buona attività sui coccobacilli Gram negativi: Haemophilus. Tuttavia, le carbossipenicilline sono più resistenti all’idrolisi operata dalle beta-lattamasi cromosomiche di classe I dello Pseudomonas. Tra le ureidopenicilline, vi è parimenti qualche particolarità riguardo il loro spettro batterico: -nei confronti di Pseudomonas le più attive in vitro sono, in ordine decrescente, la piperacillina, l’azlocillina e la

mezlocillina; quest’ultima possiede in vitro un’attività comparabile alla ticarcillina

-sugli enterobatteri l’attività dell’azlocillina è inferiore a quella delle altre ureidopenicilline. Sugli enterobatteri produttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo positivo), la loro attività è equi-valente a quella delle carbossipenicilline. Tuttavia, le ureidopenicilline, come le carbossipenicilline, sono inattive sui mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi

-su Acinetobacter la loro attività è modesta, come quella delle carbossipenicilline -sulle Enterobacteriaceae scarsi produttori di beta-lattamasi (E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis), l’attività delle ureidopenicilline è equivalente a quella delle aminopenicilline. -sui cocchi Gram positivi ed i cocchi e coccobacilli Gram negativi (Neisseria ed Haemophilus) le ureidopenicilline

presentano un’attività equivalente a quella delle aminopenicilline, così come sugli enterococchi. Germi resistenti sono: stafilococchi, Haemophilus e Neisseria produttori di penicillinasi, germi intracellulari (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Legionella). La Temocillina ha uno spettro batterico ristretto limitato ai batteri Gram negativi: enterobatteri, Brucella, Pasteurella, Haemophilus, Neisseria. Essa si caratterizza per una grande stabilità all’azione idrolitica delle beta-lattamasi di classe I, III, IV e V. Contrariamente alla ticarcillina, da cui deriva, essa è inattiva su Pseudomonas (ad eccezione di Pseudomonas cepacia che è sensibile), su Acinetobacter, Campylobacter, così come sui cocchi Gram positivi e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi, mentre è più attiva su Serratia.

Farmacocinetica

La farmacocinetica delle penicilline è variabile; essa può essere (Tabella 3.7): -lineare, cioè le concentrazioni sieriche, l’AUC e le clearance (renale e totale) aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate; esempi sono la penicillina G e le carbossipenicilline;

-dose-dipendente positiva, vale a dire che l’aumento delle dosi comporta un aumento non lineare delle concentra-zioni sieriche e dell’AUC, un allungamento della emivita, una diminuzione delle clearance e del volume di distri-buzione; un esempio è dato dalle ureidopenicilline;

-dose-dipendente negativa, vale a dire che l’aumento delle dosi provoca una diminuzione della emivita, un au-mento della frazione libera non legata alle proteine, una eliminazione più rapida; esempi sono date dalle aminopenicilline e dalle penicilline antistafilococciche.

I parametri farmacocinetici più variabili riguardano: l’assorbimento intestinale, le concentrazioni sieriche, l’emivita plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, l’eliminazione biliare ed urinaria. a) Assorbimento gastrointestinale

La penicillina G, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline non sono assorbite per via orale; esse vanno quindi somministrate esclusivamente per via parenterale. Da notare che, contrariamente alle cefalosporine, l’esterificazione in posizione C₃ delle carbossipenicilline, allo scopo di ottenere dei prodotti per la somministrazione orale (carcillina, carindacillina) non si è imposta nella pratica. Solo l’esterificazione dell’amdinocillina a quel livello è attualmente utilizzata (pivmecillinam). L’assorbimento gastroenterico della penicillina V e delle penicilline orali antistafilococciche è di media entità (circa il 50%), esso è migliore a digiuno mentre è parzialmente ostacolato dalla presenza degli alimenti. L’assorbimento gastroenterico dell’ampicillina e dell’etacillina è mediocre (circa il 30%) e soggetto a grandi variazioni individuali. È nettamente migliore (circa l’80%) in associazione col sulbactam. Al contrario, l’assorbi-mento digestivo dell’amoxicillina e degli esteri pro-farmaci dell’ampicillina (bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina, talampicillina), così come quello del pivmecillinam, è quasi completo (>90%) ed indipendente (non influenzato) dalla presenza degli alimenti.

b) Le concentrazioni sieriche sono in funzione della dose, della via di somministrazione e delle formulazioni farma-ceutiche. Esempio: per la penicillina G sodica o potassica i picchi sierici più alti (necessari nel trattamento delle meningiti, delle endocarditi) sono ottenuti con perfusioni intermittenti e discontinue (500-700 UI dopo 10 milioni di UI). La procaina penicillina G raggiunge picchi sierici più bassi: 5-15 UI dopo 1000 UI per via im; la benzatina penicillina G dà picchi sierici bassi (1.2 UI dopo 2.000 UI per via im) ma molto prolungati, con concentrazioni sieriche residue di 0.12 UI al 14° giorno). Le concentrazioni sieriche della maggior parte delle penicilline possono ancora essere aumentate e prolungate attraverso il blocco della loro escrezione tubulare col probenecid. Gli esteri dell’ampicillina liberano per idrolisi l’ampicillina che si ritrova nel plasma. Al contrario, l’amoxicillina circola nel plasma nella sua forma originaria. La metampicillina somministrata per via parenterale viene idrolizzata più lentamente se somministrata per via orale e questo si rispecchia nel ritrovamento nel sangue di metampicillina intatta e di ampicillina. Per via orale la metampicillina ha una biodisponibilità di circa il 60% e viene idrolizzata totalmente e rapidamen-te in ampicillina. La concentrazione nella linfa è elevata soprattutto con le aminopenicilline e la temocillina. L’oxacillina (500 mg) raggiunge picchi di 4 µg/ml (via orale), di 11 µg/ml (via im) e di 40 µg/ml (via ev); per la cloxacillina i tassi sono di 9.15 e 100 µg/ml rispettivamente per via orale e per via parenterale.

c) L’emivita plasmatica della grande maggioranza delle penicilline è breve (≤1.5 ore), ad eccezione della temocillina (5 ore) e delle penicilline G retard: 6 ore per penicillina procaina, molto più lunga per la penicillina benzatina G. Per le penicilline la cui farmacocinetica è dose-dipendente, ad esempio le ureidopenicilline, l’emivita è anch’essa dose dipendente. In caso di insufficienza renale severa, l’emivita si allunga considerevolmente, soprattutto per la penicillina G (10 ore), le aminopenicilline (8 ore), le carbossipenicilline (15 ore), la temocillina (17 ore).

d) Il legame alle proteine plasmatiche è molto variabile da una penicillina ad un altra e può essere distinto nel seguente modo: -penicilline scarsamente legate alle proteine plasmatiche (< 35%): aminopenicilline, acido clavulanico, tazobactam,

pivmecillinam, ureidopenicilline (ad eccezione dell’apalcillina) -penicilline mediamente legate alle proteine plasmatiche (40-65%): penicilline G e V, meticillina, carbossipenicilline -penicilline fortemente legate alle proteine plasmatiche (> 80%): isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina,

temocillina.

e) Il volume di distribuzione è relativamente basso (0.10-0.30 l/Kg) e limitato agli spazi extracellulari. La diffusione nel liquor è relativamente bassa con meningi indenni, migliore in caso di infiammazione meningea, soprattutto con le aminopenicilline, le ureidopenicilline e la nafcillina. L’associazione con probenecid può aumentare le con-centrazioni nel liquor. Le penicilline antistafilococciche raggiungono concentrazioni insufficienti nel liquor, tenuto conto della loro MIC nei confronti degli stafilococchi; hanno buona diffusione placentare, circa 50% delle concentrazioni sieriche, e nel liquido amniotico. Le concentrazioni biliari il più delle volte sono in rapporto alle concentrazioni sieriche, soprattutto con le aminopenicilline (ed in particolare con la metampicillina), le ureidopenicilline e le penicilline antistafilococciche (soprattutto con la nafcillina). Da notare che l’eliminazione biliare dell’amoxicillina è inferiore a quella dell’ampicillina. Si ha diffusione nel latte materno e passaggio placentare.

BETA-LATTAMINE

f) Biotrasformazione metabolica. La quasi totalità delle penicilline è scarsamente metabolizzata (< 25%); vengono eliminate in grande maggioranza sottoforma attiva. Solo le penicilline antistafilococciche: oxacillina, nafcillina, come anche cilastatina, acido clavulanico ed i penemi, subiscono una biotrasformazione importante pari a circa il 50%.

g) L’eliminazione renale è la via predominante di escrezione, ad eccezione della nafcilina e dell’apalcillina che sono eliminate principalmente (80%) per via epato-biliare. L’eliminazione renale delle penicilline sottoforma attiva si verifica per filtrazione glomerulare (20%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (80%) che assicura concentra-zioni urinarie elevate; tale secrezione può essere bloccata dal probenecid, con aumento dei tassi sierici, dell’emi-vita e con diminuzione dei tassi urinari (penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, penicilline antistafilococciche). Per le ureidopenicilline, l’eliminazione renale è dose-dipendente (processo di saturazione renale, di secrezione tubulare dopo aumento delle dosi). Per le carbossipenicilline e la temocillina, la filtrazione glomerulare è la via di eliminazione renale predominante, a scapito della secrezione tubulare. Certe penicilline, come l’apalcillina, subiscono in più un importante riassorbi-mento tubulare. La clearance renale delle carbossipenicilline è nettamente più bassa di quella delle aminopenicilline (120 vs 250-300) e questo spiega i tassi sierici molto elevati delle carbossipenicilline. Le concentrazioni urinarie sono elevate soprattutto con le aminopenicilline, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline. La presenza di una insufficienza renale impone una riduzione od un distanziamento delle dosi, ad eccezione delle penicilline, eliminate principalmente per via epato-biliare. La piperacillina possiede anche un effetto tipo “probenecid” in quanto inibisce il trasporto e l’accumulo nelle cellule tubulari renali di alcuni antibiotici nefrotossici (cefaloridina, aminoglicosidi). Le penicilline sono emodializzabili.

Tossicità ed effetti indesiderati

Le penicilline hanno una tossicità acuta estremamente scarsa. Tuttavia, il loro uso molto diffuso ha provocato incidenti, a volte anche gravi o mortali, di natura allergica (shock anafilattico).

A. Inconvenienti legati ad un meccanismo tossico

a) Intolleranza locale. Nel punto di iniezione im le penicilline possono provocare dolore, infiltrazione e comparsa di noduli, eccezionalmente delle nevriti (sciatica), soprattutto con soluzioni troppo concentrate, ipertoniche (> 200000 UI/ml) e con le penicilline G retard (controindicate nei lattanti). Per infusioni ev prolungate e ripetute possono comparire trombosi venose (soprattutto con la penicillina G potassica, più irritante per la parete venosa). In caso di iniezione intraarteriosa accidentale, le penicilline retard e semisintetiche possono provocare necrosi. Per via intrarachidea o per applicazione diretta diretta al tessuto nervoso cerebrale (neurochirurgia), le penicilline possono provocare convulsioni, meningiti (aracnoiditi), emorragie meningee, mieliti. Per prevenire questi eventi non bisogna superare una concentrazione di 8 UI/ml nel liquor, non usare soluzioni più concentrate di 1000 UI/ml e non superare la quantità di 15000-20000 UI di penicillina G pro-dose, (preferibilmente unica). Mai iniettare per via intrarachidea la procaina penicillina e le altre penicilline retard. Per via orale, una intolleranza gastrioenterica dose-dipendente può aversi soprattutto con le aminopenicilline ed in particolare con amossicillina-clavulanato.

b) Neurotossicità. Alcune penicilline, soprattutto la penicillina G, le carbossipenicilline, l’imipenem, a dosi molto elevate, in perfusione iv e/o in presenza di insufficienza renale e/o di precedenti neuropsichici, possono provocare convulsioni, mioclonie e segni di encefalite. Per prevenirli, controllare i soggetti a rischio, le concentrazioni delle penicilline nei liquidi (< 10 UI/ml), ridurre la posologia giornaliera ed utilizzare di preferenza un’aminopenicillina. La penicillina G procaina per via im può provocare una sindrome di Hoignè, per danno vascolare ed embolia dovuta alla penetrazione dei cristalli di penicillina-procaina con conseguente breve ischemia cerebrale che si manifesta con malessere, vertigini, lipotimia, ma che si risolve rapidamente per la rapida idrolisi della procaina.

c) Turbe elettrolitiche. I sali monosodici, ma soprattutto disodici, delle penicilline utilizzate a dosi elevate (penicil-lina G sodica o potassica, carbossipenicilline), possono provocare: ipernatriemia, ipokaliemia con alcalosi meta-bolica, iperkalemia, soprattutto in presenza di un’insufficienza renale o cardiaca.

d) Turbe della coagulazione (diatesi emorragiche) possono aversi per:

-disfunzione piastrinica dose e tempo dipendente: inibizione dell’aggregazione e dell’adesività piastrinica, pro-vocata da dosi molto alte di penicillina G o di carbossipenicillina, soprattutto nei pazienti anziani, in presenza di una insufficienza renale o per concomitante assunzione di ASA. Le ureidopenicilline e le cefalosporine espon-gono molto meno al rischio di coagulopatie.

-ipoprotrombinemia indotta: carbossipenicilline. -Fattori predisponenti: carenza di vitamina K (malnutrizione, alimentazione parenterale), penicilline con un gruppo carbossilico in posizione 10. e) Ittero nucleare può osservarsi eccezionalmente nei lattanti e nei neonati con l’uso di penicilline ad alto legame con le proteine plasmatiche (isossazolilpenicilline, nafcillina, apalcillina, temocillina).

f) Epatotossicità si documenta più spesso attraverso una semplice elevazione, reversibile, delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Molto più raramente una colestasi può essere indotta dalle penicilline antistafilococciche e dalle carbossipenicilline.

g) Carenza di carnitina può essere determinata dagli esteri pivalici delle penicilline e delle cefalosporine orali (pivmecillinam, pivampicillina, cefetamet-pivoxil) (soprattutto nei bambini e nell’uso prolungato) a seguito di un aumento dell’escrezione urinaria della carnitina esterificata ad acido pivalico. Questa carenza può manifestarsi con astenia generale e muscolare, ipoglicemia, sintomi cardiaci.

B. Reazioni allergiche - immunologiche

Le reazioni di tipo I, dovute ad IgE sensibilizzanti i basofili ed i mastociti, sono rare ma ad evoluzione severa: orticaria precoce, edema di Quincke, crisi di asma, eccezionalmente shock anafilattico. Le reazioni di tipo II, citolitiche, provocano delle leucopenie-neutropenie, trombocitopenie e anemie emolitiche reversibili. Le leucopenie-neutropenie indotte dalle penicilline sono dose-dipendenti dopo trattamento prolungato di più di 10 giorni; esse sono favorite da soluzioni preparate diverse ore prima dell’utilizzo: penicillina G, penicilline antistafilococciche, carbossipenicilline. Il loro meccanismo d’azione è probabilmente misto, immunologico e mielotossico. Le anemie emolitiche da IgG e IgM compaiono soprattutto per dosi elevate e per trattamenti prolungati con peni-cillina G, favorite dalla presenza di insufficienza renale. L’emolisi è più spesso extravascolare, senza compartecipa-zione del complemento, più raramente è intravascolare con attivazione del complemento. Le trombocitopenie possono essere latenti e causare porpore con sindrome emorragica. Casi di trombocitosi latenti sono state segnalate con l’amdinocillina e l’imipenem. Una eosinofilia latente viene spesso osservata nel corso del trattamento. Le reazioni di tipo III, dovute alla formazione di immunocomplessi circolanti, depositati sulla parete dei vasi (IgG e IgM) sono responsabili di vasculiti, glomeruliti, nefriti interstiziali (meticillina), malattie da siero con adenopatie, artralgie e reazioni febbrili, lupus eritematoso disseminato iatrogeno. Il determinante antigenico maggiore delle penicilline (95%) è l’acido benzilpenicillinoico, formato per idrolisi del nucleo beta-lattamico ad opera delle penicillinasi; esso è responsabile delle reazioni allergiche accellerate. Il determinante antigenico minore (5%) è costituito dall’acido benzilpenicillamico e benzilpenemaldil, per trasforma-zione spontanea (polimerizzazione) della penicillina in soluzione in un isomero reattivo responsabile delle reazioni immediate e di alcune reazioni accelerate. Per la somministrazione endovenosa bisogna dunque utilizzare dei soluti preparati estemporaneamente aventi un pH neutro (soluzione fisiologica tamponata). Evitare le infusioni continue di lunga durata che favoriscono la formazione di polimeri di penicillina o di derivati esterificati con polioli (glucosio, fruttosio), in pH alcalino (Figura 3.9). Le reazioni allergiche più frequenti alle penicilline sono le eruzioni cutanee di tipo maculo-papulare od orticarioidi. Esse sono più frequenti con le penicilline che con le cefalosporine: il nucleo cefalosporinoil è più instabile e si idrolizza più facilmente del nucleo penicilloil. Le aminopenicilline provocano più spesso delle altre penicilline eruzioni cutanee maculo-papulari, non orticaroidi, più tardive, reversibili, anche se si prosegue nel trattamento. Il loro meccanismo è differente e mal conosciuto. La loro frequenza è particolarmente alta nel corso della mononucleosi infettiva, delle infezioni da citomegalovirus, di leucemia linfoide cronica, di iperuricemia trattata con allopurinolo. Nefriti interstiziali e cistiti emorragiche su base immunologica sono state segnalate soprattutto con la meticillina. Le reazioni immediate (shock anafilattico, etc) si osservano entro 30 minuti dalla somministrazione nei soggetti già sensibilizzati con precedenti somministrazioni di penicilline o nei soggetti che presentano epidermofiti genetica-mente correlati con le penicilline o che hanno ricevuto precedenti trattamenti con penicillamina. Le penicilline orali generalmente espongono di meno a rischio di reazioni immediate rispetto alle penicilline sommi-nistrate per via parenterale. La polvere orale di penicillina V può esporre ad una intolleranza alle proteine del latte vaccino. La prevenzione dello shock anafilattico richiede in primo luogo un’attenta anamnesi riguardo eventuali precedenti somministrazioni di beta-lattamine e alla loro tolleranza. Il dosaggio delle IgE specifiche e, se negativo, l’assunzione di una dose per os di penicillina, permette di escludere le false allergie alle penicilline. Si può anche utilizzare, a scopo orientativo, una intradermoreazione con penicilloil-polilisina che presenta, tuttavia,

BETA-LATTAMINE

PENICILLINA BENZIL PENICILLOIL (BPO) (DETERMINANTE MAGGIORE)

O O

HCH

CHCNHCH-CH C CHCNHCCH C

2 2

3 3

C N CHCOOH O C N CHCOOH O

Proteina

PENICILLINATO (DETERMINANTE MINORE) S-PENAMALDIL

Proteina Proteina

H S^CH3 ^O_{H
S}CH3 N CCH

CH₂C N CH CH CCH

C COOHCH₂C CHN COOH NH C COOH

H_HO

Figura 3.9 Composti allergenici delle penicilline.

una certa percentuale di falsa positività e di falsa negatività. La lettura del test va fatta dopo 20 minuti, a 24 ore e a 48

ore. Il trattamento dello shock anafilattico da penicilline è un trattamento di urgenza: adrenalina all’1% im e/o ev,

idrocortisone emisuccinato in infusione endovenosa, antistaminici iniettabili, intubazione tracheale, ossigenoterapia.

Quando l’indicazione all’uso di una penicillina è obbligatoria in un soggetto allergico alle penicilline si può ricorrere:

- alla sostituzione della penicillina con un monobattamico; se il germe isolato lo consente

-ad un trattamento desensibilizzante sotto protezione cortisonica, cominciando con dosi molto basse (1 UI) da somministrare ogni mezz’ora, poi progressivamente somministrando dosi sempre più alte per via prima intrader-mica, poi sottocutanea ed infine im, praticando delle iniezioni alla radice di un arto e non nella natica affinché, in caso di shock, si possa applicare subito un laccio emostatico. Questa protezione dura solamente fino a quando il trattamento è continuato; in caso di interruzione di quest’ultimo, alla ripresa bisogna ripetere la procedura in tutte le sue fasi.

C. Le reazioni di biotropismo (microbiologiche)

-Le reazioni di Herheimer si osservano soprattutto nel corso del trattamento iniziale della sifilide; esse consistono nell’accentuazione delle eruzioni esistenti, delle adenopatie, in accessi febbrili e emorragie vascolari. Nel corso di un trattamento della gonorrea con penicillina ogni rialzo febbrile deve attirare l’attenzione ed imporre un ulterio-re controllo sierologico per la ricerca di una eventuale sifilide associata. La prevenzione delle reazioni di Herheimer richiede dosi iniziali ridotte, aumentate progressivamente, sotto protezione cortisonica.

-Le sovrainfezioni, per effetti di selezione delle penicilline sulla flora saprofita normale con colonizzazione da parte di germi resistenti, commensali od intervenuti dall’esterno, che compaiono nel corso del trattamento con le penicilline a largo spettro sono sostenute più frequentemente dai seguenti germi:

Pseudomonas, Klebsiella, Mycoplasma, Chlamydia, Candida, con le aminopenicilline;
Enterococchi, Providencia (con le carbossipenicilline utilizzate da sole)
Stafilococchi meti-R, Pseudomonas, Candida (con imipenem)
Clostridium difficile (coliti acute pseudomembranose), soprattutto con le penicilline a largo spettro, a preva-lente eliminazione biliare: aminopenicilline, apalcilline

-Le reazioni legate alla lisi batterica (fenomeno di Reilly) possono osservarsi nel corso del trattamento delle setticemie da bacilli Gram negativi con dosi iniziali di attacco e sono dovute all’aumento dell’endotossinemia.

Indicazioni cliniche

Penicillina G e Penicillina V

-Trattamento delle angine streptococciche, soprattutto nei soggetti a rischio e dell’angina di Vincent (associazio-ne fuso-spirillare), in associazione con un nitroimidazolico. Il trattamento precoce con penicillina permette una riduzione del periodo di evoluzione e l’eradicazione degli streptococchi dal faringe, quindi una diminuzione netta della frequenza della malattia reumatica tra i ragazzi. Si può utilizzare la penicillina G, la penicillina procaina, la penicillina benzatina od una penicillina orale se la disfagia ne permette l’assunzione per os, in caso di angina acuta primitiva od episodica non recidivante (trattamento per 10 giorni).

-Trattamento delle polmoniti batteriche pneumococciche: penicillina G. In caso di pneumococco di sensibilità diminuita alla penicillina G, ricorrere ad una cefalosporina di terza generazione (ceftriaxone).

-Ascesso polmonare da pneumococco o da germi anaerobi: in questo caso associare la penicillina G ad un nitroimidazolico.

-Trattamento delle meningiti pneumococciche e meningococciche dell’adulto: penicillina G in infusione endove-nosa per 10-15 giorni (malgrado la scarsa diffusione nel liquor).

-Ascesso cerebrale conseguente a patologie di interesse ORL (streptococchi anaerobi): penicillina G + nitroimidazolico.

-Endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco: penicillina G, da sola (S. viridans) o associata ad un aminoside (enterococco) per 15-30 giorni per lo S. viridans (a seconda se vi sono o meno delle vegetazioni endocardiche all’ecocardiogramma) o per 40 giorni in caso sia coinvolto l’enterococco.

- Trattamento dell’actinomicosi: penicillina G (5-10 milioni UI/die), associata al metronidazolo.

-Trattamento della sifilide primaria o secondaria: penicillina benzatina in unica somministrazione im, oppure penicillina G benzatina semiretard: procaina penicillina, benetamina penicillina G, per 10-15 giorni.

- Trattamento delle leptospirosi e della borreliosi.

-Trattamento di infezioni gonococciche: penicillina G procaina im + probenecid (ma in questa indicazione essa è attualmente in competizione con altre beta-lattamine ed altri antibiotici). Non utilizzare la penicillina V in questa condizione.

- Trattamento delle pasteurellosi.

- Trattamento dell’erisipela: penicillina G, secondo la localizzazione, o penicillina V.

- Trattamento dell’erisipeloide di Rosenbach: penicillina G.

-Trattamento della gangrena gassosa (Cl. perfrigens) e della fascite necrotizzante da anaerobi (Peptococco, Fusobacterium, peptostreptococchi): penicillina G a forti dosi + escissione chirurgica dei tessuti necrotici.

- Trattamento adiuvante della difterite e del tetano (+ sieroterapia antitossica).

- Profilassi delle recidive del reumatismo articolare acuto: penicillina V o penicillina G benzatina:.

-Profilassi dell’endocardite nel corso di cardiopatia a rischio, prima di sottoporsi a cure dentarie, broncoscopia, colonscopia, cateterismi urinari: penicillina V, penicillina G .

-Profilassi delle infezioni pneumococciche nei soggetti asplenici e drepanocitici: penicillinoterapia a vita più vaccino antipneumococcico.

Penicillina G retard (penicillina G benzatina)

Trattamento delle treponematosi, prevenzione delle recidive del reumatismo articolare acuto.

Aminopenicilline

Le loro indicazioni si sono ridotte come conseguenza dello sviluppo di resistenze batteriche, in continuo aumento

soprattutto per quanto riguarda gli enterobatteri, Haemophilus, Branhamella catharralis, Neisseria, secretori di

beta-lattamasi. Per tutti questi germi si preferisce attualmente l’associazione di un’aminopenicillina con un’inibito

re delle beta-lattamasi (acido clavulanico).

Le indicazioni attuali riguardano:

-infezioni delle basse vie urinarie: per una prima infezione non ospedaliera si può utilizzare un’aminopenicillina da sola anche quando si tratta di un enterococco.

-trattamento delle meningiti purulente perinatali e del bambino: Haemophilus non secretore di beta-lattamasi, Streptococco B, Listeria (per questi ultimi due si associa un aminoglicoside) o meningiti dell’adulto (meningococ-co, pneumococco): aminopenicillina in infusione ev.

-trattamento delle endocarditi da Streptococcus viridans o da enterococco, in associazione con un aminoglicoside

o un glicopeptide. -trattamento di attacco delle setticemie da bacilli Gram negativi, in associazione con un aminoglicoside. -trattamento delle infezioni polmonari ad eccezione di quelle sostenute da Micoplasma, Clamydia, Legionella. -trattamento delle infezioni ORL e bronchiali: sinusiti, angine, otiti (preferibilmente amossicillina-clavulanato,

essendo stato documentato l’aumento della resistenza di Haemophilus e Branhamella alle aminopenicilline da sole).

-trattamento delle infezioni batteriche del tratto digestivo da E.coli enteropatogeno, da Shigella e Salmonella, delle febbri tifoidi e dei portatori cronici di Salmonella (ma si è notato un’aumento della resistenza di Shigella e Salmonella).

- trattamento delle infezioni biliari: amoxicillina, metampinicillina (ev), in competizione con le ureidopenicilline ed i fluorochinoloni. -trattamento dell’ulcera venerea molle: amossicillina-clavulanato (trattamento di 3 giorni in competizione con le cefalosporine di terza generazionee i fluorochinoloni).

BETA-LATTAMINE

-trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna incinta.-trattamento della borreliosi, leptospirosi, treponematosi.-trattamento delle pasteurellosi: aminopenicilline da sole o con amossicillina-clavulanato.-trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi (addominali, ginecologiche, urinarie): amossicillina-clavulanato.-trattamento delle infezioni cutanee streptococciche o stafilococciche: aminopenicilline (streptococco),

amossicillina-clavulanato (stafilococco). -prevenzione delle endocarditi nei soggetti a rischio prima di interventi sui denti, esplorazioni genito-urinarie, broncopolmonari, gastrointestinali (colonscopia con resezione di polipi, sclerosi di varici esofagee).

Pivmecillinam , Mecillinem

Trattamento delle infezioni urinarie da enterobatteri: E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, anche se si tratta di mutanti derepressi stabili, grandi produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I. Sono stati proposti anche per il trattamento delle shigellosi, in caso di resistenza alla amoxicillina ed al cotrimoxazolo, ed in associazione con un’aminopenicillina nel trattamento delle febbri tifoidi.

Carbossipenicilline

La loro indicazione principale è il trattamento delle gravi infezioni (setticemie, meningiti, infezioni urinarie) da Pseudomonas aeruginosa, da Proteus indolo produttore naturalmente resistente alle aminopenicilline, in associa-zione con un aminoglicoside. Si utilizzano anche nel trattamento delle infezioni miste, aerobi-anaerobi, dell’addo-me o della pelvi nella donna (in associazione con un aminoside) eventualmente associate ad un inibitore delle beta-lattamasi. Siccome gli aminosidi sono inattivati dal contatto prolungato con le carbossipenicilline, i due antibiotici non devono essere mescolati nella stessa soluzione, ma somministrati separatamente ed in sedi diverse. L’associa-zione ticarcillina-acido clavulanico amplia ancor più lo spettro antibatterico e le indicazioni delle carbossipenicilline includendo anche germi secretori di beta-lattamasi.

Ureidopenicilline

Trattamento ospedaliero delle gravi infezioni:-endocarditi da enterococco (ad eccezione dell’Enterococcus faecium), in associazione con un aminoside;-meningite del neonato da streptococchi B o da Listeria (in associazione con un aminoside);-infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da enterobatteri (in particolare da Klebsiella e da Serratia), ma anche di

infezioni polimicrobiche da germi aerobi-anaerobi sia in monoterapia (infezioni pelviche ed intraddominali), sia associate ad un’inibitore delle beta-lattamasi e ad un aminoglicoside come nelle infezioni da Pseudomonas (mucoviscidosi), setticemie a partenza gastroenterica o urinaria, infezioni in pazienti immunodepressi, per preve-nire la comparsa di resistenze batteriche in corso di trattamento. Come per le carbossipenicilline, si è proposta la loro associazione con altri inibitori delle beta-lattamasi (tazobactam, sulbactam) al fine di allargare lo spettro antibatterico e le indicazioni cliniche ai germi scarsi produttori di beta-lattamasi resistenti alle ureidopenicilline da sole.

In tutte le loro indicazioni, le carbossipenicilline e le ureidopenicilline entrano in competizione con le cefalosporine di terza e quarta generazione.

Temocillina

Si utilizza per il trattamento delle gravi infezioni da enterobatteri, grandi produttori di beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato.

Penicilline antistafilococciche

Trattamento delle infezioni da stafilococco produttore di penicillinasi, ad eccezione dello stafilococco meticillino-resistente: setticemie, endocarditi, pleuriti, infezioni osteoarticolari, meningiti da stafilococco, infezioni stafilococciche cutanee e mucose. Profilassi delle infezioni postoperatorie in chirurgia ortopedica, profilassi delle infezioni in neurochirurgia, dopo il posizionamento di valvole per derivazioni del liquor. In caso di insufficienza renale preferire la nafcillina (eliminazione prevalentemente biliare). Le penicilline antistafilococciche possono essere associate ad un aminoglicoside, alla fosfomicina, alla rifampicina, ai fluorochinoloni, al probenicid. Alcune volte è possibile attuare l’associazione di due penicilline deboli indutrici delle beta-lattamasi è qualche volta utilizzata: -penicillina antistafilococcica + ureidopenicillina: allargamento dello spettro antibatterico, competizione sulla

secrezione tubulare con aumento reciproco dei tassi sierici e dell’AUC. -Aminopenicillina o ureidopenicillina + cef 3 (meningite neonatale) al fine di coprire le 3 eziologie batteriche

possibili in queste età: streptococco B, enterobatteri, Listeria, fino a quando non sarà identificato il germe causale. Per il trattamento delle infezioni stafilococciche le penicilline antistafilococciche (spettro ristretto) sono preferite alle cefalosporine di prima generazione, a spettro più ampio.

Controindicazioni

Allergia alle penicilline; per le aminopenicilline, le ureidopenicilline ed il pivmecillinam le controindicazioni sono:
mononucleosi infettiva, associazione con allopurinolo.
Penicillina V, polvere orale: intolleranza al latte vaccino.

Precauzioni d’uso

L’anamnesi deve vertire soprattutto sulle precedenti somministrazioni. In caso di insufficienza renale adattare la dose in funzione della creatininemia, ad eccezione delle penicilline ad eliminazione prevalentemente epato-biliare (nafcillina, apalcillina). Non somministrare le penicilline antistafilococciche e l’apalcillina (fortemente legate alle proteine plasmatiche) nei neonati: rischio di ittero neonatale. In caso di trattamento prolungato con carbossipenicilline sorvegliare gli elettroliti (potassiemia). Prudenza nel corso dell’allattamento (sospendere l’allattamento?).

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili (Tabella 3.8 e 3.9) Con altri antibiotici -con gli aminoglicosidi, sinergia (permeabilizzazione della parete batterica da parte delle beta-lattamine con

facilitazione dell’accesso dell’aminoglicoside sui siti batterici): stafilococchi, enterococchi, Listeria, enterobatteri,

Pseudomonas (ma attenzione: non mescolarli nella stessa soluzione), ad eccezione dell’imipenem.

-con la fosfomicina: penicilline antistafilococciche (stafilococchi meticillino-resistenti).

-con l’acido clavulanico, sulbactam, tazobactam: per i germi produttori delle beta-lattamasi: aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline.

-penicilline anti-pseudomonas + polimixina-colistina (infezioni urinarie).

-associazione di beta-lattamine, deboli induttrici di beta-lattamasi: per esempio ureidopenicilline + ceftazidime (Pseudomonas, enterobatteri), penicilline antistafilococciche + ureidopenicilline: allargamento dello spettro antibatterico, aumento reciproco delle concentrazioni sieriche per competizione sui meccanismi di secrezione tubulare.

-penicilline antistafilococciche + glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina), anche per gli stafilococchi meti-R e glicopeptido-resistenti.

-aminopenicilline più pivmecillinam: enterobatteri (sinergia per fissazione su PBP differenti).

-penicilline antistafilococciche + acido fusidico: sinergia + inibizione della resistenza all’acido fusidico.

-penicillina antistafilococcica + rifampicina (malgrado l’antagonismo osservato qualche volta in vitro).

-penicillina antistafilococcica + fluorochinolonico (stafilococco).

-aminopenicillina, carbossipenicillina, ureidopenicillina + fluorochinolone (enterobatteri e, per gli ultimi due far-maci, Pseudomonas): inibizione della resistenza ai chinoloni.

Per le penicilline eliminate predominantemente per secrezione tubulare, l’associazione con un fluorochinolone eli

minato anch’esso per secrezione tubulare produce per competizione un aumento reciproco dei tassi sierici.

Con altri farmaci

-con il probenecid: penicilline eliminate prevalentemente per secrezione tubulare: penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline, carbossipenicilline, pivmecillinam.

-imipenem con la cilastatina (inibitore delle dipeptidasi renali, responsabili della biotrasformazione metabolica dell’imipenem).

Interazioni da evitare (Tabella 3.10, 3.11 e 3.12)

Con altri antibiotici

-penicillina G, aminopenicillina + cloramfenicolo o tetraciclina (antagonismo): meningite da pneumococco o da Listeria, soprattutto nei pazienti immunodepressi.

-penicilline deboli induttrici di beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, carbossi- e ureidopenicilline, pivmecillinam.

-con betalattamine induttrici potenti delle beta-lattamasi: penicillina G, aminopenicilline, cefamicina, latamoxef, imipenem, cefalosporine di prima e seconda generazione: antagonismo per induzione delle beta-lattamasi ad opera di queste ultime.

-carbossipenicilline + aminoside nella stessa soluzione di perfusione: rischio di inattivazione dell’aminoglicoside (in caso di insufficienza renale e di dosi molto elevate di carbossipenicillina).

-meticillina + aminoglicoside: aumento della nefrotossicità.

-pro-farmaci (esteri) dell’ampicillina + alcalinizzanti orali ed anti-H₂: diminuzione dell’assorbimento gastroenterico dell’ampicillina.

BETA-LATTAMINE

-aminopenicilline, ureidopenicilline, pivmecillinam + allopurinolo: aumento della frequenza delle eruzioni cutanee.-meticillina, cefaloridina + diuretico dell’ansa: aumento della nefrotossicità della meticillina.-ticarcillina + ciclosporina: aumento dei tassi sierici della ciclosporina.-penicilline + penicillamina o penicillina-griseofulvina, in somministrazione sequenziale: aumento del rischio di

allergie.

Modalità di somministrazione e posologia (Tabella 3.13)

1) Penicilline a somministrazione esclusivamente parenterale: penicillina G e sue forme retard, carbossipenicilline, ureidopenicilline, sulfossipenicilline, meticillina, amdinocilline, temocillina. 2) Penicilline a somministrazione esclusivamente orale: penicillina V, dicloxacillina, bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina, telampicillina, etacillina, pivmecillinam. 3) Penicilline a somministrazione orale e parenterale: ampicillina, amoxicillina, metampicillina, oxacillina, cloxacillina,

flucloxacillina. 4) Penicilline a somministrazione locale: meticillina (collirio). Le penicilline a somministrazione parenterale si presentano sotto forma di polvere (sali sodico, disodico o potassico) da solubilizzare estemporaneamente in acqua distillata, in soluzione clorurata o glucosata isotonica (per le aminopenicilline e la penicillina G, evitare le soluzioni glucosate il quanto il pH acido le inattiva; per le penicilline disodiche (carbossipenicilline) e la meticillina, evitare le soluzioni clorosodiche; per la piperacillina evitare le solu-zioni di bicarbonato di sodio. In caso di insufficienza renale, evitare la penicillina G potassica. Le seguenti penicilline possono essere sommini-strate sia per via endovenosa (perfusione) sia per via intramuscolare, in caso sia necessaria una posologia inferiore: penicillina G sodica o potassica, oxacillina, cloxacillina, ampicillina, amossicillina, carbossipenicilline, piperacillina. Le altre ureidopenicilline vanno somministrate eclusivamente per via endovenosa. Le penicilline G retard vanno somministrate esclusivamente per via im. La penicillina G procaina non va utilizzata nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Per la via orale si dispone di capsule o compresse, bustine e sciroppo. Le assunzioni per via orale saranno somministrate: -a distanza dai pasti, che ostacolano il loro assorbimento, per: ampicillina, etacillina, penicillina V, penicilline

antistafilococciche -durante i pasti, che migliorano la loro tolleranza gastrica: amoxicillina/ ac. clavulanico. -indipendentemente dai pasti (biodisponibilità non influenzata dalla presenza di alimenti), per: amossicillina,

esteri pro-farmaco dell’ampicillina, pivmecillinam L’amoxicillina deve essere somministrata con un volume sufficiente di acqua considerata la sua bassa idrosolubilità. Per le penicilline a farmacocinetica dose-dipendente, per esempio piperacillina, azlocillina, mezlocillina, è opportu-no iniettarne dosi elevate ad ogni somministrazione al fine di prolungare l’emivita e di ridurre così il numero di iniezioni quotidiane. La posologia e la durata del trattamento sono funzione dell’indicazione clinica e della sensibilità del germe isolato.

Penicillina G (benzilpenicillina)

Generalità

La penicillina G è stata la prima penicillina naturale estrattiva, essa è la penicillina di riferimento. Nonostante un aumento delle resistenze di certi germi (stafilococchi, enterococchi, e più recentemente pneumococchi) la penicillina G conserva ancora molte indicazioni, soprattutto in campo ospedaliero.

Composizione chimica ed origine

Penicillina naturale estrattiva di cui si utilizza il sale sodico o potassico e, per le forme semi-retard e retard, i sali e gli esteri: penicillina G procaina, penicillina G benetamina, penicillina G benzatina.

Meccanismo d’azione

Come tutte le beta-lattamine esplica un’azione battericida tempo-dipendente per inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete batterica grazie alla fissazione sulle PBP1a e b, 2 e 3.

Spettro d’azione antibatterico medio

Germi abitualmente molto sensibili: i rari stafilococchi non secretori di beta-lattamasi, streptococchi, pneumo-cocchi rimasti sensibili (ma di recente si è avuto un aumento di ceppi a sensibilità ridotta o resistenti alla penicillina VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

G), Neisseria (gonococchi e meningococchi non secretori di beta-lattamasi), bacilli Gram positivi (ad eccezione diNocardia): B. anthracis, Corynebacterium, Listeria, Streptobacillus moniliformis, Erysipelothrix; anaerobi Gram posi-tivi: Actinomyces, Clostridium, Fusobacterium, Peptococco e Peptostreptococco; spirochete, leptospire, Borrelia,Pasteurella multocida, Fusobacterium. Bacilli Gram negativi: Pasteurella.-Germi regolarmente, ma moderatamente sensibili: streptococco B, Streptococcus viridans, enterococchi.-Germi incostantemente sensibili (< 50% dei ceppi): stafilococchi secretori di penicillinasi (85-90% dei ceppi),

enterococchi, Proteus mirabilis.

-Germi resistenti: bacilli gram negativi: enterobatteri (resistenza naturale), Pseudomonas Acinetobacter, Bacteroides fragilis; stafilococchi meti-R, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Nocardia, Yersinia, Clostridium difficile; germi intracellulari: Legionella, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia, Brucella, Mycobacterium.

Esiste una resistenza crociata con le altre penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi.

Farmacocinetica

La penicillina G non viene assorbita per via orale (idrolizzata in ambiente acido dello stomaco). In infusione ev i picchi plasmatici sono in funzione della dose: 1 milione di UI: 12-15 UI/ml; 5 milioni UI: 300-400 UI/ml; 10 milioni di UI: 600-700 UI/ml. Le penicilline semi-retard e retard danno dei tassi plasmatici più bassi ma più prolungati: penicillina procaina: 5-15 UI/ml dopo 1 milione di UI penicillina G benzatina: 1.2 UI/ml dopo 2400000 UI, con tassi residui di 0.12 UI a 2 settimane e di 0.06 UI dopo 3 settimane. Emivita plasmatica breve: 30 minuti; 6 ore per la penicillina procaina. Fissazione alle proteine plasmatiche 40-60%. Biotrasformazione metabolica ridotta: 10-15%. Volume di distribuzione (VD) 0.30 l/kg, limitato all’ambiente extracellulare. Diffusione relativamente bassa nel liquor (10% del tasso sierico), ma aumentata in corso di infiammazione meningea e con l’incremento delle dosi. Diffusione nel latte e attraverso la barriera placentare. Non si ha diffusione oculare, nè nella prostata, nè nei tessuti ossei. Eliminazione urinaria rapida (90% della dose in 24 ore) in forma attiva, non metabolizzata, per filtrazione glomeru-lare (10%) e, soprattutto, per secrezione tubulare (90%), che può essere bloccata dal probenecid. Clearance renale elevata: 300-400 ml/min. Tassi urinari elevati (300-800 µg/ml).

Tossicità ed effetti indesiderati

Molto poco tossica, la penicillina G espone soprattutto ad un rischio di natura allergica (esantema, orticaria, edema di
Quincke, shock anafilattico) per cui è necessario un’anamnesi clinica mirata su eventuali precedenti allergici.
Le alte posologie, soprattutto in caso di insufficienza renale, comportano il rischio di encefalopatia metabolica (con
vulsioni, turbe della coscienza), di sovraccarico di sodio e di ipokaliemia (soprattutto in caso di insufficienza cardiaca,
renale o di cirrosi). Episodi di leucopenia-neutropenia, anemia emolitica, turbe della coagulazione di origine piastrini
ca, possono osservarsi in seguito a trattamenti prolungati ad alte dosi e in caso di insufficienza renale.
Reazioni tipo Herheimer possono osservarsi nel trattamento iniziale della sifilide e delle borreliosi (prevenibili som
ministrando dosaggi incrementali).
Per iniezione im la penicillina procaina può provocare una breve ischemia cerebrale per embolia dei cristalli di
procaina (sindrome di Hoigny) che si manifesta con un breve malore rapidamente reversibile.

Indicazioni cliniche

La penicillina G sodica si usa soprattutto in ospedale, le penicilline G semi-retard e retard si utilizzano in ammalati
ambulatoriali.
-Trattamento delle infezioni da pneumococchi rimasti sensibili: otiti (ma la resistenza è aumentata di recente),

polmoniti ed ascessi polmonari, setticemia, meningite -trattamento delle meningiti meningococciche -trattamento delle endocarditi da streptococchi e da enterococchi (associata ad un aminoside) -trattamento dell’erisipela e dell’erisipeloide di Rosenbach -trattamento delle infezioni da anaerobi Gram positivi: gangrena gassosa (Clostridium), fascite necrotizzante,

actinomicosi. -trattamento del carbonchio -trattamento delle spirochetosi, leptospirosi, borreliosi. Le penicilline G semi-retard sono utilizzate nel trattamento ambulatoriale delle infezioni di media gravità e nella sifilide. La penicillina G retard (benzatina-penicillina) è utilizzata soprattutto nel trattamento delle treponematosi, nella prevenzione delle recidive del reumatismo articolare acuto e nella prevenzione delle infezioni da pneumococchi in pazienti asplenici e con drepanocitosi (associate al vaccino anti-pneumococcico).

BETA-LATTAMINE

Controindicazioni

Allergia alle penicilline (nel 5-10% dei casi si ha allergia crociata con le cefalosporine).

Precauzioni d’uso

Rischio aumentato di reazioni allergiche per somministrazione associata con prodotti di origine comune: griseofulvina, penicillamina. In caso di insufficienza renale, correggere la posologia in funzione della creatininemia. In caso di posologie alte, occorre prudenza nei pazienti cardiopatici, ipertesi, edematosi, cirrotici, con insufficienza renale (a causa dell’apporto aggiuntivo di sodio o di potassio).

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili

-con gli aminosidi (ma bisogna somministrarli separatamente): sinergia su streptococchi, enterococchi, Listeria, etc.-con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e nel liquor, aumento della emivita della penicillina.Interazioni da evitare-con il cloramfenicolo: antagonismo nel trattamento di alcune meningiti (pneumococco, Listeria)

-con gli aminoglicosidi, perfusi insieme nello stesso set di infusione (inattivazione dell’aminoside dalla penicillina G), soprattutto in caso di insufficienza renale e di perfusione di lunga durata, rischio aumentato di allergia per gli aminosidi contenenti sulfiti.

Modalità di somministrazione e posologia

Penicillina G sodica o potassica: flaconi da 1000000 di UI: -Dose media: 50000-100000 UI Kg/die=3-6 milioni UI al giorno ev o im. Nelle infezioni severe si può aumentare fino a 500.000 UI Kg/die in 3-4 somministrazioni. -Alte dosi: 500000 UI Kg/die, ossia 30-50 milioni UI/die ev (perfusione ad intervalli di 1-6 ore o perfusione conti

nua (endocardite, meningite). -Bambini: dosi medie: 50000-100000 UI Kg/die; alte dosi: 250000 UI Kg/die (non superare 20000 UI al giorno). -Somministrazione locale: intrapleurica, intra-articolare. Procaina penicillina G: flaconi da 1200000 UI (associata a penicillina sodica e benzatinica: 1.2-2.4 milioni UI al giorno). Benzatina penicillina G: flaconi da 0.6, 1.2 milioni UI in iniezioni im ogni 2-4 settimane.

Penicillina V (Fenossimetilpenicillina)

Generalità

Prima penicillina orale naturale, estrattiva, analoga della penicillina G.

Proprietà fisico-chimiche

Si utilizza la penicillina V acida (compresse, polvere), il sale di potassio o la benzatina-penicillina V come sospensione orale. Spettro d’azione simile a quello della penicillina G, ma meno attiva sui gonococchi e sugli pneumococchi a sensibilità ridotta, per un’indice di inibizione più debole a causa di tassi plasmatici più bassi.

Farmacocinetica

Stabile nell’ambiente acido dello stomaco con assorbimento gastroenterico pari al 50-60% che si riduce in presenza di alimenti. Picchi plasmatici di 4-6 µg/ml per la penicillina V acida o potassica, di 3-4.5 µg/ml per la benzatina penicillina V. Emivita plasmatica breve: 30 minuti per la penicillina V potassica, 2 ore per la benzatina penicillina V. Legame alle proteine plasmatiche: 55%. Metabolizzata in misura maggiore rispetto alla penicillina G (30-50%) la penicillina si ritrova anche sotto forma di metaboliti attivi (acido penicilloico). Eliminazione renale di circa il 30%, sotto forma attiva, nelle urine delle 24 ore, per filtrazione glomerulare e secre-zione tubulare. Tassi urinari: 100-400 µg/ml. Scarsa eliminazione biliare: 1-3%.

Tossicità ed effetti indesiderati

(vedi penicillina G)
La polvere orale, che contiene come eccipiente latte scremato in polvere, può provocare intolleranza alle proteine
del latte vaccino.

Indicazioni cliniche

L’indicazione principe è il trattamento delle angine streptococciche. Si può utilizzare anche per la profilassi delle recidive del reumatismo articolare acuto, ma si preferisce per quest’ultima la benzatina penicillina G im.

Controindicazioni

(vedi penicillina G)
In più, intolleranza alle proteine da latte vaccino.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili
Con il probenecid: aumento del tasso plasmatico e dell’emivita della penicillina V.

Con gli inibitori delle beta-lattamasi, per i germi beta-lattamasi produttori (tuttavia, questa associazione non è
attualmente utilizzata).
Interazioni da evitare
Con la neomicina orale assunta contemporaneamente (inibizione dell’assorbimento gastroenterico della penicillina V).

Modalità di somministrazione e posologia

Compresse da 1000000 UI di penicillina V acida.Posologia media: 2000-4000 UI/die in tre-quattro somministrazioni, preferibilmente lontano dai pasti.Durata del trattamento (angina streptococcica): 10 giorni.

Penicilline antistafilococciche

Generalità

Poco tempo dopo il largo uso delle penicilline naturali estrattive, G e V, la rapida comparsa di resistenza da parte degli stafilococchi alle penicilline, per produzione di beta-lattamasi, ha portato alla ricerca e scoperta delle prime penicilline resistenti all’idrolisi operata dalla beta-lattamasi, le penicilline anti-stafilococciche.

Composizione chimica ed origine

Penicilline semi-sintetiche, a partire dall’acido 6-aminopenicillanico (6-APA): -isossazolilpenicilline: oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina.

Spettro d’azione e resistenza batterica

Spettro antibatterico ristretto, limitato ai cocchi gram positivi: streptococchi (salvo di gruppo D), stafilococchisecretori o meno di penicillinasi (MIC 0.2 µg/ml), ad eccezione dello Staphlylococcus aureus meti-R, degli stafilo-cocchi coagulasi-negativi (S. epidermidis, S. emoliticus) e degli enterococchi, il cui meccanismo di resistenza èindipendente dalle beta-lattamasi. Questa resistenza eterogena, intrinseca degli stafilococchi meti-R ospedalieri(circa 20%) è dovuta all’acquisizione di una PBP-2a ad affinità molto ridotta per le penicilline. Esiste resistenzacrociata con le cefalosporine e spesso multiresistenza di questi germi ad aminosidi, macrolidi, glicosamidi, fluoro-chinoloni. Gli streptococchi-pneumococchi e gli anaerobi Gram-positivi, così come i bacilli Gram-postivi (Listeria) ei treponemi-leptospire-borrelia, sensibili alla penicillina G, sono egualmente sensibili alle penicilline anti-stafilococciche, ma a MIC più alte rispetto a quelle della penicillina G. Le Neisserie sono poco sensibili.Germi resistenti: enterobatteri (resistenza naturale), H. influenzae, Pasteurella, Yersinia, Bacteroides, Nocardia, Pseu-domonas, Acinetobacter.

È inoltre, importante menzionare l’associazione antibiotica a largo spettro costituita da due penicilline semisintetiche:l’ampicillina e la cloxacillina.L’ampicillina, dotata di uno spettro d’azione assai ampio e comprendente germi sia gram positivi che gram negativi,è particolarmente indicata nelle infezioni sostenute da gram negativi insensibili alla penicillina G, pur non offrendoparticolari vantaggi in quelle da germi ad essa sensibili. Non è attiva nei confronti degli stafilococchi penicillinasi-produttori e quindi scarsamente sensibile anche alla penicillina G.Per completare il campo di azione, l‘ampicillina è stata quindi associata con la cloxacillina antibiotico selettivamen-te efficace nelle infezioni sostenute da stafilococchi penicillasi-produttori. Pertanto, per sommazione di effetti e inparte per sinergismo l’associazione è in grado di esplicare un’attività battericida a largo spettro, risultando attivo intutte le più comuni infezioni di origine batterica.

BETA-LATTAMINE

Farmacocinetica

Assorbimento gastroenterico rapido, migliore a digiuno (ostacolato dalla presenza di alimenti), ma incompleto: 50% per l’oxacillina, 70% per la cloxacillina, 80% per la dicloxacillina. Emivita breve (0.5-1 ora), ad eccezione della flucoxacillina (2 ore). Picchi sierici dopo 500 mg per via orale: 4-5 µg/ml per l’oxaciclina, 8 µg/ml per la nafcillina, 9 µg /ml per la cloxacillina e 15 µg/ml per la dicloxacillina e per la flucloxacillina. Per via im (oxacicllina) i picchi sierici sono di 11 µg/ml; per via ev sono di 40 µg/ml. Forte legame con le proteine plasmatiche (> 90%); biotrasfor-mazione metabolica scarsa (20-30%), ad eccezione della nafcillina (60-70%). Volume di distribuzione (VD) ridotti: 0.10-0.15 l/kg, limitato allo spazio extracellulare. Buona diffusione placentare e nel liquido amniotico; diffusione ridotta nel liquor. Escrezione urinaria: 20-30% per l’oxacicillina e per la nafcillina, 50-60% per la cloxacillina, 70-80% per la dicloxacillina, nelle urine delle 24 ore (per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare). Tassi urinari alti (> 1000 µg/ml). Concentrazione ed eliminazione per via biliare, soprattutto con la nafcillina che è eliminata per circa l’80% attraverso questa via. Sia l’ampicillina che la cloxacillina in associa-zione raggiungono concentrazioni ematiche rapide ed elevate sia per os che per via parenterale. Per l’ampicillina il picco ematico viene raggiunto dopo un’ora con concentrazioni sieriche attive per 6 ore. L’eliminazione avviene con le urine e con la bile in forma attiva. Solo il 18% circa è legato alle proteine plasmatiche. Per la cloxacillina il picco ematico viene raggiunto dopo circa 30 min. con concentrazioni sieriche attive per 4 ore; l’eliminazione in forma attiva avviene per via urinaria e biliare. Il legame con le proteine plasmatiche è superiore al 90%.

Tossicità ed effetti indesiderati

(vedi penicillina G) Reazioni particolari alle penicilline antistafilococciche sono: reazioni epatiche (colestasi), soprattutto ad alte dosi ed in caso di associazione con altri prodotti epato-tossici. Rischio di ittero nucleare nei lattanti e nei neonati per competizione con la bilirubina nella fissazione alle proteine. L’associazione ampicillina-cloxacillina somministrata per 180 giorni a dosi crescenti di 10 e 20 volte superiori a quelle terapeutiche, non ha provocato variazioni significative sulle costanti bioumorali nè sulle strutture e sul funzionamento dei principali organi, nè sull’accrescimento ponderale e su altri parametri presi in esame. Non sono stati evidenziati, inoltre, effetti teratogeni del farmaco.

Indicazioni cliniche

Sono limitate alle infezioni da stafilococchi meti-S, ovunque localizzate.

Controindicazioni e precauzioni d’uso

(vedi penicillina G)
In caso di insufficienza renale ridurre la posologia, soprattutto in caso di somministrazione parenterale (ad eccezio
ne della nafcillina).

Interazioni utili
Con la fosfomicina (anche sugli stafilococchi meti-R), con l’acido fusidico (ma aumentato rischio di colestasi), con
la rifampicina (sinergia più inibizione delle resistenze batteriche), con il probenecid (aumento dei tassi plasmatici e
dell’emivita della penicillina, per competizione nella secrezione tubulare).

Modalità di somministrazione e posologia (Tabella 3.13).

Oxacillina: Terapia parenterale, fiale da 1 g; A: 250-500 mg ogni 6 ore; B: 25-50 mg/kg/die Flucloxacillina: Terapia orale; cpr da 500 e 1000 mg; A: 1 cpr ogni 6 ore oppure 1 cpr ogni 6-8 ore; B: 1 cpr oppure 1/2 cpr ogni 8 ore. Terapia parenterale; fiale da 1 g; A: 1 fl ogni 8 ore im; B: fino a 100 mg/kg/die in dosi refratte, non superare la dose di 33 mg/kg. Ampicillina + cloxacillina: Terapia orale; cps da 375 mg; A: 1-2 cps ogni 4-6 ore. Terapia parenterale; flaconi da 300-600-1000 mg; Adulti e bambini: 2-3 flaconi al giorno, secondo prescrizione medica. Nelle infezioni gravi, la posologia può essere aumentata, a giudizio del medico, senza tema di effetti indesiderabili.

Aminopenicilline

Generalità

Penicilline a largo spettro, molto usate sia in ambiente ospedaliero (per somministrazione soprattutto parenterale)che nel trattamento ambulatoriale per via orale.Tuttavia, l’aumento recente delle resistenze degli enterobatteri e dell’Haemophilus per produzione di beta-lattama-si plasmidiche richiede a volte l’associazione con un inibitore di queste ultime.

Composizione chimica ed origine

Penicilline semisintetiche a largo spettro. Si utilizzano sia l’ampicillina, sia i suoi pro-farmaci, per esterificazione del gruppo carbossilico dell’ampicillina (bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina, talampicillina, etacillina, metampicillina), sia l’amoxicillina.

Spettro d’azione

Rispetto alla penicillina G, le aminopenicilline includono:

-i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-S non secretori di penicillinasi, streptococchi, pneumococchi, anche quelli con sensibilità ridotta alla penicillina G (a condizione di aumentare la posologia), Enterococcus fecalis e E. faecium;

-i bacilli Gram positivi: Corynebacterium, Listeria, B. anthracis, Erysipelotrix;-gli enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Campylo-

bacter; -gli anaerobi Gram positivi: Clostridium perfrigens, Peptococcus e Peptostreptococcus, Actinomyces -anaerobi Gram negativi: Fusobacterium. Sono parimenti sensibili: H. influenzae e Branhamella catarrhalis non secretore di penicillinasi, Bordetella, Pasteurella, Eikenella, Gardenerella vaginalis, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Treponema, Leptospire e Borrelia. Attualmente, tra questi germi, si riscontra una percentuale variabile di resistenza alle aminopenicilline: H. influen-zae (30%) H. ducreyi (90%), Branhamella catarrhalis (80%), Vibrio cholerae (80%), Staphylococcus secretore di penicillinasi (90%), pneumococchi a sensibilità diminuita o resistenti alla penicillina G (10-15% in Francia), E. coli (30%), Proteus mirabilis (10-15%), Shigella (30%), Salmonella (10%), Campylobacter (50%), gonococco secretore di penicillinasi (15%). Resistenza naturale per Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo produttore, Providencia, Yersinia. Resistenza degli stafilococchi produttori di penicillinasi come Pseudomonas, Acinetobacter, Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium difficile, Nocardia (il solo bacillo Gram positivi non sensibile alle aminopenicilline) e di tutti i germi intracellulari senza parete (vedi penicillina G). Esiste una qualche differenza nello spettro antibatterico comparativo ampicillina-amoxicillina: l’ampicillina è più attiva su Shigella, l’amoxicillina è più attiva sulle salmonelle e gli pneumococchi a sensibilità diminuita.

Farmacocinetica

La farmacocinetica delle aminopenicilline è dose-dipendente negativa: l’aumento delle dosi provoca una riduzione dell’emivita plasmatica, un aumento della frazione libera non legata alle proteine ed una eliminazione più rapida. L’ampicillina è scarsamente assorbita per via gastroenterica (30-40%) e l’assorbimento è soggetto a grandi varia-zioni individuali ed è ridotto in presenza di alimenti; tale assorbimento viene nettamente migliorato con l’associa-zione del sulbactam. Gli esteri dell’ampicillina: bacampicillina, lenampicillina, pivampicillina e talampicillina si assorbono quasi comple-tamente per via gastroenterico indipendentemente dalla presenza o meno di alimenti. L’amoxicillina ha un assorbi-mento gastroenterico quasi completo (>80%) non è influenzato dalla presenza di alimenti. I picchi plasmatici sono in funzione della dose e della via di somministrazione: -ampicillina 500 mg: via orale, picchi sierici 3-4 µg/ml; im: 15-18 µg/ml; iv 50 µg/ml -amoxicillina: 500 mg: (via orale) 7-10 µg/ml, 1000 mg: 17 µg/ml; im 500 µg: 11 µg/ml, 1000 mg: 22 µg/ml; iv

500 mg: 110 µg/ml, 1000 µg: 185 µg/ml. La concentrazione linfatica è elevata, e questo spiega l’attività delle aminopenicilline nel trattamento della febbre tifoide. L’emivita plasmatica è breve ed è pari a circa 1 ora. Il legame alle proteine plasmatiche è scarso, di circa il 20%. Il volume di distribuzione (VD) è di 0.20-0.30 l/kg ed è limitato agli spazi extracellulari. Gli antibiotici diffondono attraverso la barriera placentare e nel latte materno. Si ha una diffusione relativamente scarsa nel liquor, migliore in caso di infiammazione meningea. Le concentrazioni nel liquor di 3-10 µg/ml in caso di meningite, efficace per germi molto sensibili aventi una MIC molto bassa. La biotrasformazione metabolica è molto scarsa (< 20%), l’eliminazione avviene sotto forma attiva con le urine (90%) per filtrazione glomerulare (20%) e per secrezione tubulare (80%) e nella bile (10% per l’amoxicillina, 20% per l’ampicillina). Il probenecid fa aumentare il tasso plasmatico, l’emivita e l’AUC per blocco della secrezione tubulare. Le concentrazioni urinarie sono alte (> 1000 µg/ml), la clearance totale è pari a 300-350 ml/min, la clearance renale è uguale a 250-300 ml/min. In caso di insufficienza renale, diminuzione della posologia in funzione della creatininemia. Emodializzabile.

BETA-LATTAMINE

Tossicità ed effetti indesiderati

(vedi penicillina G) Una reazione particolare alle aminopenicilline è la comparsa di eruzioni cutanee maculo-papulari non orticaroidi di origine non immunologica, a comparsa più tardiva e reversibili anche se si continua il trattamento. Esse sono particolarmente frequenti in corso di mononucleosi infettiva (per prudenza, evitare di trattare le angine con le aminopenicilline), da Cytomegalovirus, in presenza di leucemia linfoide cronica e di iperuricemia trattata con allopurinolo. Possono sopravvenire delle sovrainfezioni sostenute da germi insensibili alle aminopenicilline: Kleb-siella, Pseudomonas, Candida.

Indicazioni cliniche

Le indicazioni delle aminopenicilline da sole sono attualmente molto limitate a causa del continuo aumento delle

resistenze di alcuni germi: H. influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria, E. coli, etc. Per contro, indicazioni

nuove sono valide per altri germi quali l’Helicobacter pylori non inducendo resistenza batterica in quest’ultimo

microrganismo.

-Trattamento delle meningiti purulente dei neonati e dei bambini sostenute da Streptococco di gruppo B, H. influenzae o Listeria, i tre germi più frequentemente in causa in questa fascia di età.

-Trattamento delle meningiti purulente dell’adulto da meningococco o pneumococco sensibili. Quando si tratta di uno pneumococco a sensibilità ridotta, ricorrere ad un aumento della posologia o ad una cefalosporina di terza generazione o ad un glicopeptide.

-Trattamento delle endocarditi da Streptococcus viridans o da Enterococcus, in associazione con un aminoglicoside.

-Trattamento delle setticemie da bacilli Gram negativi sensibili.

-Trattamento ambulatoriale delle infezioni ORL: otiti, sinusiti, etc (si preferiscono attualmente le associazioni con un inibitore delle beta-lattamasi).

-Trattamento delle infezioni bronco-polmonari da germi sensibili, ad eccezione di quelle provocate da germi intra-cellulari privi di parete: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, micobatteri.

-Trattamento delle infezioni delle basse (associare eventualmente un inibitore delle beta-lattamasi) e delle alte vie urinarie, in associazione con un aminoglicoside.

-Trattamento delle infezioni batteriche del tratto gastroenterico sostenute da E. coli, Salmonella (infezioni siste-miche e portatori sani), Shigella (ma attualmente si preferisce ricorrere in ragione della frequenza delle resisten-ze, ad un fluorochinolone o al cotrimossazolo).

-Trattamento delle infezioni epato-biliari e delle infezioni del liquido ascitico nei cirrotici: aminopenicilline + inibitore delle beta-lattamasi.

-Trattamento della gonorrea, ad eccezione delle infezioni gonococche faringee ed ano-genitali: amoxicillina + probenecid

-Trattamento dell’ulcera venerea molle: amoxicillina-clavulanato

-Trattamento della listeriosi e della brucellosi nella donna gravida

-Trattamento delle leptospirosi, borreliosi (fase primaria e secondaria) e treponematosi

-Trattamento delle pasteurellosi

-Trattamento delle infezioni cutanee streptococciche

-Profilassi delle endocarditi nei soggetti a rischio, prima di manovre invasive dentarie, genito-urinarie, broncopolmonari e gastroenteriche (sclerosi delle varici esofagee).

L’associazione ampicillina + sulbactam, quando effettivamente indicata, può essere somministrata anche in corso

di gravidanza o durante l’allattamento, sotto il diretto controllo medico.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili

-Con la claritromicina: eradicazione di H. pylori, infezioni respiratorie (per coprire i germi intracellulari);

-con il nitromidazolo: H. pylori;

-con gli aminosidi: enterococchi, enterobatteri, Listeria;

-con le cefalosporine di terza generazione: meningiti neonatali, (streptococco di gruppo B, enterococco, enterobatteri, Listeria);

-con il cotrimossazolo: Listeria (meningo-encefalite);

-con gli inibitori delle beta-lattamasi: H. influenzae e ducrey, Branhamella catharralis, Neisseria, Bacteroides e enterobatteri produttori di beta-lattamasi;

-con il probenecid: gonococchi, meningiti batteriche, endocarditi, fluorochinoloni eliminati per secrezione tubulare (aumento reciproco dei tassi plasmatici e liquorali per meccanismo competitivo).

Interazioni da evitare -Allopurinolo, tisopurina: alto rischio di reazioni cutanee; -Cloramfenicolo, tetracicline: rischio di antagonismo; -Clorochina: inibizione del riassorbimento gastroenterico delle aminopenicilline; -Griseofulvina, penicillamina: rischio aumentato di allergia. -Alcalinizzanti (topici digestivi, anti-H₂, inibitori della pompa protonica): esteri dell’ampicillina (pro-farmaci): inibizione del riassorbimento gastroenterico delle aminopenicilline.

Modalità di somministrazione e posologia

Le aminopenicilline possono somministrarsi per via orale o parenterale:-per via esclusivamente orale: esteri dell’ampicillina: bacampicillina, pivampicillina, talampicillina;-via orale e parenterale (ev, im): ampicillina, amoxicillina, ampicillina + sulbactam;-per somministrazione parenterale, evitare le soluzioni glucosate;-l’assunzione per via orale sarà facilitata da un volume di acqua sufficiente;-per l’ampicillina, le assunzioni devono avvenire lontano dai pasti, i quali ostacolano l’assorbimento gastroenterico-L’amoxicillina-clavulanato va assunto durante i pasti per evitare l’intolleranza gastroenterica-per l’amoxicillina e gli esteri pro-farmaci dell’ampicillina le assunzioni possono avvenire in qualsiasi momento.-La posologia media nell’adulto per il trattamento ambulatoriale è di 2 g/die (ampicillina), di 1 g/die (ampicillina,

bacampicillina) . Per via parenterale le posologie sono le stesse per tutte le aminopenicilline; posologie elevate (fino a 10-12 g/die) possono essere sfruttate per il trattamento delle meningiti, delle endocarditi e delle setticemie. Forme farmaceutiche disponibili in Italia: -ampicillina: cps da 250, 500 e 1000 mg; gocce pediatriche; fiale im da 250, 500 e 1000 mg. -bacampicillina: cpr da 800 e 1200 mg -amoxicillina: cpr da 250, 500 e 1000 mg; cps da 500 mg; fiale im da 500 mg e 1 g.; sospensione orale. -amoxicillina-clavulanato: cpr da 1 g; bustine da 312.5 mg ed 1 g; sospensione pediatrica; fiale ev da 1200 e 2200 mg. -ampicillina-sulbactam: fiale im e/o ev somministrabili negli adulti ad un dosaggio compreso tra 3 e 12 g. Il dosaggio

raccomandato nei bambini è di 50 mg/kg/die di sulbactam e di 100 mg/kg/die di ampicillina.

Amdinopenicilline (Mecillinam, Pivmecillinam)

Generalità

Beta-lattamine a spettro ristretto e limitato ad alcuni enterobatteri. Fissazione sulle PBP 2 in maniera differente rispetto a quelle delle altre penicilline (PBP1 e 3).

Spettro d’azione

Specie abitualmente molto sensibili: E. coli, Salmonella, Shigella. Contrariamente alle aminopenicilline, Klebsiella, Yersi-nia, Enterobacter, Citrobacter sono egualmente molto sensibili, ad eccezione dei ceppi grandi produttori di beta-lattamasi.Specie regolarmente, ma moderatamente sensibili: Proteus mirabilis.Specie irregolarmente sensibili: Proteus indolo-produttore, Providencia, Serratia.Specie resistenti: Cocchi e bacilli Gram positivi, Neisseria, H. Influenzae, Pseudomonas, Acinetobacter, anaerobiGram positivi e Gram negativi.La resistenza non è crociata con le aminopenicilline e si ha spesso una sinergia d’azione sui germi sensibili.

Farmacocinetica

Pivmecillinam: buon assorbimento per via gastroenterica (75%) indipendentemente dalla presenza di cibo. Tasso plasmatico: 4-5 mg/ml (dopo 400 mg); emivita breve; debole legame con le proteine plasmatiche (10-15%); biotra-sformazione metabolica ridotta (circa 20%); eliminazione urinaria rapida, sotto forma attiva; tasso urinario di 60-120 µg/ml; eliminazione e concentrazione biliare, che aumenta in caso di insufficienza renale. Mecillina ev 200 mg: picchi sierici di12 µg/ml; 600 mg: 50 µg/ml; im 200 mg: 6 µg/ml.

Tossicità ed effetti indesiderati

(vedi penicillina G)
Come per le aminopenicilline, esiste un aumentato rischio di reazioni cutanee in caso di mononucleosi infettiva,
infezioni da CMV, leucemia linfoide cronica ed assunzione di allopurinolo.

BETA-LATTAMINE

Precauzioni d’uso

Ridurre la posologia in caso di insufficienza renale.

Indicazioni cliniche

Per via orale, soprattutto nel trattamento delle infezioni urinarie, ad eccezione di quelle da Proteus. Sono state proposte anche per il trattamento delle salmonellosi, dei portatori di salmonella in associazione con le aminopenicilline, e delle Shigellosi.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili
-con le aminopenicilline;

-con gli inibitori delle beta-lattamasi;-con il probenecid.Interazioni da evitare-allopurinolo, tissopurina.

Carbossipenicilline

Generalità

Penicilline semisintetiche a largo spettro.
La prima carbossipenicillina, la carbenecillina, non è più utilizzata attualmente, essendo stata rimpiazzata dalla
ticarcillina, da sola od associata ad un inibitore delle beta-lattamasi.

Proprietà fisico-chimiche

Penicilline dianioniche, deboli induttrici delle beta-lattamasi, ma idrolizzate dalle beta-lattamasi in assenza di un inibitore di queste ultime. Si utilizzano i soli sali disodici.

Spettro d’azione

-Molto ampio. In rapporto alle aminopenicilline, esse includono in più:

-gli enterobatteri produttori di cefalosporinasi: Enterobacter (irregolarmente sensibile), Citrobacter (irregolar-mente sensibile), Proteus indolo-positivo, Providencia, Pseudomonas, Acinetobacter (irregolarmente sensibile), Bacteroides.

-resistenza frequente di Enterobacter (30%), Pseudomonas (30%), Proteus (10-40%), E. coli e Proteus mirabilis (15-20%), Citrobacter e Serratia (50%), Providencia (75%), Acinetobacter (755), Bacteroides (15-30%).

-Germi resistenti: Yersinia, Nocardia, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, Burkholderia (Pseudomonas) cepacea, Xanthomonas, Enterococco, stafilococchi meti-S e Meti-R produttori di penicillinasi, così come le Enterobacteriacae produttori di cefalosporinasi di classe I e di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella) e i germi intracellulari senza parete (vedi penicilline). In rapporto alle aminopenicilline ed alle ureidopenicilline, l’attività è inferiore sugli enterococchi, sugli enterobatteri non produttori di beta-lattamasi e sui Bacteroides; questa minore attività è compensata da un’azione battericida più rapida e da un effetto inoculo meno pronunciato.

Associata ad un inibitore delle beta-lattamasi, lo spettro di attività della ticarcillina si estende agli enterobatteri produttori di beta-lattamasi ed aumenta la sua attività sugli altri germi produttori di beta-lattamasi: stafilococco meticillino-sensibile, enterobatteri resistenti alla ticarcillina da sola. La ticarcillina conserva la sua attività sui germi sensibili alle aminopenicilline (eccetto gli enterococchi: bacilli Gram positivi (Corynebacterium, Listeria); bacilli Gram positivi negativi (E. coli, Salmonella, Shigella, H.influenzae) non produttori di beta-lattamasi (Fusobacterium, Peptococco e Peptostreptococco).

Farmacocinetica

Lineare: i tassi plasmatici, l’emivita e l’AUC, la clearance renale, aumentano proporzionalmente alle dosi sommi-nistrate. La somministrazione ev (5 g) dà picchi sierici di 250-300 µg/ml; ev (2 g): picchi sierici di 110 µg/ml; im(1g) 30 µg/ml, im (2 g): 60 µg/ml.Emivita plasmatica breve (1.2 h), legame con le proteine plasmatiche: 45%.Volume di distribuzione (VD): 0.20 l/Kg.

Diffusione transplacentare e nel latte materno.Diffusione relativamente bassa nel liquor (15-20% dei tassi plasmatici). Biotrasformazione metabolica molto scarsa.Eliminazione urinaria molto rapida (95%) nelle urine delle 24 ore per filtrazione glomerulare (predominante) +secrezione tubulare (meno importante). Picchi urinari alti: 2000-5000 µg/min. In caso di insufficienza renalesevera, l’emivita si allunga considerevolmente (15 h).

Tossicità ed effetti indesiderati

(vedi penicilline)Per il fatto che si ha un grande apporto di sodio per dosi alte (1 g di ticarcillina disodica = 5.2 mEq di Na), laticarcillina deve essere utilizzata con cautela (rischio di ipokaliemia ed ipernatriemia) nei pazienti cardiopatici,ipertesi, con edema, nefropatici. Essa può provocare anche, più frequentemente delle altre penicilline, diatesiemorragiche, coagulopatie per disfunzione piastrinica o per induzione di una ipoprotrombinemia (fattori favo-renti: malnutrizione, alimentazione parenterale, etc).

Indicazioni cliniche

L’indicazione principale è il trattamento delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da Proteus indolo-positivo(associata ad un aminoside).Si utilizza anche nel trattamento delle infezioni miste sostenuta da aerobi-anaerobi.L’associazione ticarcillina + acido clavulanico amplia le indicazioni cliniche alle infezioni da germi secretori di beta-lattamasi a spettro allargato ed ai germi resistenti alla ticarcillina da sola: cocchi Gram positivi (ad eccezione deglienterococchi), cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, enterobatteri produttori di beta-lattamasi e resistentialle aminopenicilline e alla ticarcillina da sola [Proteus indolo-positivo, Providencia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia,e coccobacilli Gram negativi (Haemophilus) e Bacteroides].

Precauzioni d’uso

Sorvegliare il quadro elettrolitico (kaliemia, natriemia). Adattare la posologia in caso di insufficienza renale.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili-con altri antibiotici anti-Pseudomonas: aminosidi (sinergia), aztreonam, ceftazidime, cefsulodina, cefoperazone,

ceph.4, fosfomicina (ma rischio di sovraccarico di sodio), fluorochinoloni, polymixina-colistina; -con altri anti-anaerobi: clindamicina, nitromidazolo. Interazioni da evitare Fosfomicina disodica (rischio di sovraccarico di sodio); beta-lattamine induttrici potenti delle beta-lattamasi: peni-

cillina G, ceph.1 e 2, cefamicina, latamoxef, imipenem (rischio aumentato di insuccesso terapeutico e di sovrainfe
zione con germi resistenti).
Griseofulvina, penicillamina: rischio aumentato di allergia; aminosidi in perfusione nella stessa soluzione: rischio di
inattivazione degli aminosidi con la ticarcillina.

Modalità di somministrazione e posologia

Ticarcillina: fl da 1000, 2000 e 5000 mg per somministrazione parenterale o in bolo: 250 mg/kg al giorno, (adulti)12-15 g/die in 3-6 somministrazioni/die. Bambini: 225 mg/kg/die, in 3 somministrazioni giornaliere.Pe via im flacone di 1 e 2 g (con lidocaina): 1-2 g 3 volte al giorno (infezioni urinarie).In Italia è disponibile solo l’associazione ticarcillina + ac. clavulanico in fiale da 1.2 e 3.2 g.

Ureidopenicilline

Generalità

Penicilline a largo spettro. Attualmente nella pratica clinica si usano due prodotti: piperacillina e mezlocillina (l’apalcillina e l’azlocillina non sono più utilizzate), talvolta associate ad un inibitore delle beta-lattamasi. Spettro d’azione largo, molto vicino a quello delle carbossipenicilline; tuttavia, esse presentano un’attività più incisiva sui cocchi Gram positivi (soprattutto sugli enterococchi) e sui bacilli Gram positivi, un’attività leggermente superiore sullo Pseudomonas aeruginosa e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi ed un’attività su Klebsiella (che è resistente alle carbossipenicilline), ad eccezione dei ceppi produttori di beta-lattamasi a largo spettro.

BETA-LATTAMINE

Questi vantaggi sono in parte neutralizzati dal fatto che le carbossipenicilline sono più resistenti all’idrolisi da partedelle beta-lattamasi. Tra le due ureidopenicilline la piperacillina è più attiva su Pseudomonas, mentre sugli altrigermi la loro attività è equivalente.Il loro spettro d’azione include quindi cocchi e bacilli Gram positivi, cocchi Gram negativi (Neisseria), H. influenzae,enterobatteri, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.Germi resistenti: stafilococchi produttori di penicillinasi, pneumococchi a sensibilità diminuita o resistenti allapenicillina, H. influenzae e Branhamella catarrhalis produttori di penicillinasi, germi intracellulari senza paretecellulare. Resistenze crociate con le altre penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi.

Farmacocinetica

Dose dipendente positiva: l’aumento delle dosi porta ad un aumento non lineare dei tassi plasmatici e dell’AUC, ad un aumento della emivita, ad una diminuzione del volume di distribuzione e della clearance renale. Picchi sierici: piperacillina iv (iniezione rapida); 2 g: 300 µg/ml; 4 g: 400 µg/ml; perfusione iv di 4 g: 250 µg/ml). Mezlocillina iv: 2 g: 180-200 µg/ml; 5 g: 370-400 µg/ml. Emivita plasmatica: un’ora. Legame alle proteine plasma-tiche: 20-30%; scarsa metabolizzazione (< 10%). Eliminazione urinaria (65%) per filtrazione glomerulare + secre-zione tubulare (meccanismo predominante). L’eliminazione urinaria è dose-dipendente; l’aumento delle dosi riduce l’eliminazione urinaria per saturazione dei meccanismi di secrezione tubulare. Clearance renale superiore alla clea-rance della creatinina (200-240 ml/min). Concentrazione ed eliminazione biliare (35%). Emodializzabile (circa 30%).

Tossicità ed effetti indesiderati

(vedi carbossipenicilline)
L’apporto sodico, pari a 1.85 mEq/g (sale monosodico), è inferiore a quello delle carbossipenicilline, che sono sali
disodici.

Indicazioni cliniche

Trattamento delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa (piperacillina) e delle infezioni da enterococchi (endocarditi, infezioni urinarie), in associazione con un aminoside; trattamento delle infezioni da enterobatteri ed anaerobi (infezioni miste plurimicrobiche addominali e genitali); trattamento delle infezioni biliari (eliminazione e concen-trazione biliare); trattamento delle infezioni del liquido ascitico (enterobatteri, enterococchi); trattamento delle meningiti neonatali (in associazione con un aminoside), trattamento delle infezioni nosocomiali, soprattutto nei pazienti immunodepressi. L’associazione con un inibitore delle beta-lattamasi le rende competitive con le cefalosporine di 3^a e 4^a generazione. L’associazione con un inibitore delle beta-lattamasi è particolarmente indicata per il trattamento di infezioni sostenute da germi produttori di penicillinasi.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili -con gli aminosidi (iniettati separatamente): sinergia per aumento da parte delle ureidopenicilline della permeabilità della parete cellulare batterica agli aminosidi; in più si ha un effetto “probenecid like” delle ureidopenicilline, per competizione sulla secrezione tubulare, che porta ad una diminuzione dell’accumulo dell’aminoside nelle cellule tubulari renali (diminuzione delle nefrotossicità degli aminosidi): enterococchi, Listeria, Enterobatteri, Pseudo-monas, Acinetobacter; -con i fluorochinoloni (stessi effetti): enterobatteri, Pseudomonas; -con la fosfomicina: enterobatteri, Pseudomonas, Serratia; -con aztreonam: sinergia + aumento dei tassi plasmatici per competizione con i meccanismi di secrezione tubula-re: enterobatteri, Pseudomonas; -con le cefalosporine anti-Pseudomonas (ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cefalosporine di 4^agenerazione): sinergia + aumento reciproco dei tassi plasmatici per competizione sulla secrezione tubulare; -con la polimixina-colistina: Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobatteri; -con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e della emivita delle ureidopenicilline, per competizione sulla

secrezione tubulare. Interazioni da evitare -con le beta-lattamine, potenti induttrici delle beta-lattamasi: cefalosporine di 1^a e 2^a generazione, cefamicina,

latamoxef, imipenem; -con gli aminosidi nello stesso liquido di perfusione: inattivazione dell’aminoside + aumentato rischio di allergia per la presenza di sulfiti nel falcone degli aminosidi;

-con cloramfenicolo e tetraciclina: possibile antagonismo (meningiti); -con griseofulvina, penicillina: aumentato rischio di allergia; -con l’allopurinolo: aumentato rischio di eruzioni cutanee.

Incompatibilità fisico-chimiche

-piperacillina: con le soluzioni di bicarbonato di sodio; -mezlocillina: con gli aminosidi e le tetracicline im.

Modalità di somministrazione e posologia

Somministrazione esclusivamente parenterale, in bolo iv o in perfusione lenta, oppure per via im (piperacillina). Piperacillina: fiale da 1 g, 2 g e 4 g (quest’ultima solo per uso ospedaliero). Posologia: 200 mg/kg/die, ossia in media 12 g/die in tre somministrazioni. È utile somministrare un’alta dose al fine di allungare la sua emivita (farmacocine-tica dose dipendente). Mezlocillina: flaconi da 500 e 1000 mg. Posologia: 240-300 mg/Kg/die in 2-4 somministrazioni (adulti). Nei neonati e prematuri: 160-200 mg/Kg/die. Disponibile anche l’associazione piperacillina-tazobactam in fiale da 2.25 e 4.5 g (quest’ultima formulazione solo per uso ospedaliero).

3.2 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI

Generalità

È risaputo che molte beta-lattamine di utilizzo clinico hanno un certo effetto inibitorio sulle beta-lattamasi cromo-somiche (isossazolil-penicilline antistafilococciche, carbossipenicilline, latamoxef, imipenem ed aztreonam); tutta-via, tale effetto inibitorio è reversibile alla sospensione della loro somministrazione. I nuovi inibitori delle beta-lattamasi sono degli inibitori irreversibili e, benché di struttura beta-lattamica, non hanno (o hanno solo scarsamente) un’azione antibatterica propria (ad eccezione che su Neisseria e in misura minore su Acinetobacter). Tre inibitori sono attualmente utilizzati in clinica: l’acido clavulanico, il sulbactam ed il tazobactam; altri sono in corso di studio: derivati alogenati (clorati, iodati, bromati) dell’acido penicillanico, acido olivanico. etc. Gli inibitori delle beta-lattamasi possono associarsi a tutte le beta-lattamine idrolizzate dalle beta-lattamasi. Tut-tavia, nella pratica essi sono attualmente utilizzati in associazione solo con le penicilline idrolizzate dalle beta-lattamasi (aminopenicilline, ticarcillina, ureidopenicilline) e qualche volta con le cefalosporine di 3^a generazione, allorquando si tratta di germi produttori di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella, etc).

Composizione chimica ed origine (Figura 3.10)

Alcuni inibitori (acido clavulanico, acido olivanico) sono degli inibitori naturali, estratti da uno Streptomyces:-Streptomyces clavuligerus (struttura clavam per il clavulanato);-Streptomyces olivaceus (struttura carbapeneme) per il complesso degli acidi olivanici.Altri inibitori si ottengono per semisintesi: sulbactam, tazobactam, brobactam (struttura tiazolidinica legata al-l’anello beta-lattamico).Come struttura chimica essi sono dei beta-lattamici (penemi) sulfonati (sulbactam tazobactam, brobactam), deglioxapenemi (clavami) o dei carbapenemi (acido olivanico).La posizione C₂ si ha una sostituzione beta-idrossietilindenica (acido clavulanico) o bimetilica (sulbactam) o
triazolilmetilica (tazobactam). Più recentemente, una doppia esterificazione dei gruppi acidi carbossilici di una
aminopenicillina (ampicillina) e del sulbactam (sultamicillina) ha portato alla sintesi di quello che va sotto il nome
di “mutual prodrug”, che libera i due composti, dopo somministrazione orale, per un meccanismo di idrolisi che si
verifica nelle cellule parietali dell’intestino.

Proprietà fisico-chimiche

Tutti gli inibitori sono idrosolubili e di basso peso molecolare (200-300). Per l’acido clavulanico si utilizza il sale potassico; per il sulbactam si utilizza il sale sodico per la somministrazione parenterale mentre, per la via orale si utilizza sia l’estere pivalico (pivsulbactam) che la sultamicillina.

Meccanismo d’azione

Inibizione competitiva delle beta-lattamasi batteriche, soprattutto delle penicillinasi; in una prima tappa l’inibitore si lega al sito attivo della beta-lattamasi, in competizione con l’aminopenicillina (con cui presenta un’analogia strutturale). Nelle tappe successive l’inibitore reagisce in modo irreversibile con la beta-lattamasi (inattivazione) dando vita ad un legame covalente stabile con la beta-lattamasi inattivata.

BETA-LATTAMINE

ACIDO CLAVULANICO SULBACTAM PIVSULBACTAM

AMPICILLINA-SULBACTAM O O CH3 S

CHCONH

CH3
NHN

COOCH₂OOC O

Figura 3.10 Alcuni inibitori irreversibili delle beta-lattamasi.

L’inibizione delle beta-lattamasi è ottimale a pH alcalino e diminuisce in ambiente acido. L’entità dell’inibizione è calcolata in rapporto alla diminuzione della MIC della beta-lattamina nei confronti dei batteri resistenti alle aminopenicilline, in presenza di concentrazioni variabili dell’inibitore ed alla prevenzione di un effetto inoculo delle beta-attamine idrolizzate dalle beta-lattamasi. Lo spettro di inibizione delle beta-lattamasi è più o meno comune per i diversi inibitori; essi inibiscono soprattutto le penicillinasi plasmidiche e cromosomiche: classe II (penicillinasi cromoso-miche), classe III (beta-lattamasi plasmidiche a largo spettro: TEM, SHV, oxacillinasi, beta-lattamasi recenti a spettro allargato), classe IV (beta-lattamine cromosomiche a largo spettro), classe V (penicillinasi plasmidiche), classe VI (cefalosporinasi cromosomiche dei Bacteroides), così come le penicillinasi stafilococciche. Per contro, essi non inibi-scono le beta-lattamasi cromosomiche costitutive inducibili di classe I di Enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Pseudo-monas. Lo spettro antibatterico degli inibitori (recupero dei ceppi divenuti resistenti alle aminopenicilline, carbos-sipenicilline, ureidopenicilline e, recentemente, anche alle metossi-imino-cefalosporine inattivate dalle beta-latta-masi plasmidiche a spettro allargato comprende: gli stafilococchi meti-S produttori di penicillinasi (80-90% degli stafilococchi), Branhamella catarrhalis (70%), H. influenzae (15%), Neisseria gonorrhoeae secretrici di beta-latta-masi (10%), E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella (10-40%), Campylobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia, certi ceppi di Proteus vulgaris, Nocardia e tutti i bacteroidi e fusobatteri produttori di cefalosporinasi. Alcuni inibitori (sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro di inibizione più largo, includendo anche certe cefalosporinasi di Proteus vulgaris, Providencia, Morganella. Per questo motivo si è proposto di associarli con le cefalosporine più labili alle beta-lattamasi (cefoperazone). Al contrario, gli inibitori non sono utilizzati in associa-zione con beta-lattamine resistenti all’inattivazione delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, carbape-nemi, cefalosporine di 4^a generazione, temocillina; ma si possono associare con le cefalosporine di 2^ae 3^a generazione resistenti alle beta-lattamasi (cefuroxima, cefamicina) e cefalosporina di 3^agenerazione quando si tratta di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella, E. Coli, etc). L’associazione con l’inibitore non è utile per i germi regolarmente sensibili alle beta-lattamine: meningococchi, anaerobi Gram positivi, streptococchi, enterobatteri scarsi produttori di beta-lattamasi rimasti sensibili alle beta-lattamine, Brucella, Bordetella, Pasteurella, Vibrio cholerae, Spirochete, Leptospira, Borrelia, Clostridium, Peptococchi, Peptostreptococchi, Fusobatteri, B. anthracis. In tutti questi germi non si ha variazione della loro sensibilità alle beta-lattamine associando queste ultime con inibitori delle beta-lattamasi. Restano resistenti all’associazione beta-lattamine + inibitore delle beta-lattamasi: stafilococchi meti-R, bacilli Gram negativi iperproduttori di cefalosporinasi di classe I (Enterobacter, Citrobacter, Proteus rettgeri e morganii, Providencia, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, così come i micobatteri e i germi intracellulari senza parete). I diversi inibitori differiscono tra di loro: -per la capacità di indurre la produzione di beta-lattamasi cromosomiche (cefalosporinasi): a) deboli induttori:

sulbactam, tazobactam; b) forti induttori: clavulanato.

Tuttavia, il rischio di antagonismo per associazione con una beta-lattamina è basso con l’amoxicillina, perchè

non è attiva sui batteri produttori di beta-lattamasi inducibili; è altrettanto basso con l’associazione con la

ticarcillina i virtù del basso rapporto ticarcillina-clavulanato; -per lo spettro di inibizione: il sulbactam, ma soprattutto il tazobactam, hanno uno spettro di inibizione un po’ più

ampio comprendente anche le beta-lattamasi di Providencia e Morganella;

-per la loro fissazione alle PBP: affinità selettiva per la PBP2 (clavulanato, tazobactam) e per la PBP 3 (sulbactam). L’entità della inibizione sulle penicillinasi è nell’ordine: tazobactam = clavulanato < sulbactam. -per la loro attività antibatterica intrinseca: il sulbactam ed il tazobactam hanno un’attività antibatterica propria

su Neisseria, Acinetobacter e Pseudomonas cepacea; l’acido clavulanico agisce su Legionella pneumophila. La resistenza batterica di alcuni germi all’associazione beta-lattamina + inibitore delle beta-lattamasi può essere dovuta a: a) iperproduzione di beta-lattamasi che supera la capacità di inibizione di tali enzimi (infezioni da inoculo molto

abbondante); b) scarsa permeabilità batterica per riduzione od assenza delle porine; c) presenza di beta-lattamasi resistenti agli inibitori (beta-lattamasi TRI); Lo spettro antibatterico proprio degli inibitori delle beta-lattamasi è molto ristretto ed è limitato ai gonococchi e, per sulbactam e tazobactam, all’Acinetobacter.

Farmacocinetica

La farmacocinetica degli inibitori delle beta-lattamasi è molto simile a quella delle beta-lattamine ad essi associate, con qualche lieve differenza: -assorbimento gastroenterico (biodisponibilità orale); esso è buono (75%) per l’acido clavulanico, ma con grandi

variazioni individuali. Il sulbactam viene poco assorbito per via orale (< 10%), ma la sua esterificazione con l’ampicillina (sultampicillina) comporta, dopo idrolisi nella cellula parietale intestinale, lo stesso livello di assorbimento gastroenterico del clavulanato (75-80%, come per l’amoxicillina).

L’emivita è simile (un’ora) per i due inibitori.I picchi sierici sono:-per il clavulanato (125 mg + 500 mg di amoxicillina), di 3-5 µg/ml (di 7-10 µg/ml per l’amoxicillina); dopo 200

mg di clavulanato, 14 µg/ml). -per il sulbactam: 1000 mg ev (+ ampicillina 1000 mg): 30-35 µg/ml; im: 18-25 µg/ml; per os (sultamicillina 750

mg): 8-9 µg/ml per il sulbactam e 6-8 µg/ml per l’ampicillina. -per il tazobactam (500 mg i.v.): 35 µg/ml (perfusione); 18 µg/ml (infusione ev diretta). Il volume di distribuzione è di 0.25 l/Kg per il clavulanato, 0.35 l/Kg per il sulbactam. Scarsa diffusione nel liquor (10%) per il clavulanato e questo è causa di un inadeguato rapporto, a tale livello, tra beta-lattamina/inibitore delle beta-lattamasi. Migliore la diffusione per il sulbactam-tazobactam (1/3 dei tassi sierici). Biotrasformazione metabolica: intensa (40-50%) per il clavulanato; 20% circa per il tazobactam (metaboliti inat-tivi); ridotto per il sulbactam, eliminato sotto forma attiva, non metabolizzato con le urine. Clearance totale (ml/min): 180-220 per il clavulanato, 200-250 per il sulbactam. Clearance renale (ml/min): 90-110 per il clavulanato, più elevata (150-200) per il sulbactam; 200-250 per il tazobactam da solo, ma ridotto a 135 ml/min allorquando viene associato con la piperacillina, per antagonismo con il meccani-smo di secrezione tubulare. Percentuale di escrezione urinaria: 40-50% per il clavulanato (non influenzato dalla somministrazione di probene-cid), 60-75% per il tazobactam. L’escrezione urinaria si realizza per filtrazione glomerulare, per il clavulanato, per filtrazione + secrezione tubulare (bloccata dal probenecid) per il sulbactam e tazobactam. I picchi urinari sono elevati: > 150 µg/ml per il clavulanato, > 300 µg/ml per il sulbactam. Tassi biliari elevati: 15 µg/ml (clavulanato), 20 µg/ml (sulbactam). In caso di insufficienza renale severa l’emivita del clavulanato aumenta relativamente di poco (massimo a 3 ore), mentre quella dell’amoxicillina aumenta fortemente (fino a 18 ore). Per il sulbactam + ampicillina si ha aumento parallelo dell’emivita dei due composti. Eliminazione per dialisi: 40% per il clavulanato, 35-40% per il sulbactam e tazobactam, 25% per l’amoxicillina, 35-40% per l’ampicillina. Nell’insieme, il clavulanato ha una eliminazione metabolica (50%) e renale (50%), il sulbactam ha una eliminazione prevalentemente renale, identica alle penicilline ad esso associate.

Tossicità ed effetti indesiderati

Sono comuni a quelli di altre beta-lattamine. L’acido clavulanico provoca, più frequentemente dell’amoxicillina da sola, dei disturbi gastrici (nausea, vomito), soprattutto quando la frazione di acido clavulanico è alta e si aumentano le dosi. Per attenuarli la somministrazione va ripartita in più dosi, assunte nel corso dei pasti. L’amossicillina-clavulanato a dosi elevate e per trattamenti prolungati può provocare colestasi.

Indicazioni cliniche

1. L’associazione ampicillina + sulbactam è il trattamento di scelta delle infezioni da germi che presentano attual-mente un’alta percentuale di resistenza alle aminopenicilline per secrezione di beta-lattamasi: Haemophilus, Branhamella, stafilococchi, enterobatteri Bacteroides, così come di quelle sostenute da germi secretori di beta-

BETA-LATTAMINE

lattamasi (Klebsiella, E. coli) a spettro allargato (cefotaxime, ceftazidime), resistenti alle cefalosporine di 3^agenerazione.

-Infezioni delle vie respiratorie superiori: otiti, sinusiti, angina, epiglottite acuta nel bambino; tuttavia quando si tratta di Moraxella catarrhalis, le ricadute sono frequenti alla sospensione del trattamento; l’associazione è particolarmente indicata quando non si riesce ad ottenere la sterilizzazione batteriologica alla fine del tratta-mento per la concomitante presenza di una flora batterica non patogena, ma produttrice di beta-lattamasi e distruttrice delle penicilline labili (patogeni indiretti). Qualche volta è utile (otite da pneumococco a ridotta sensibilità) aumentare la posologia dell’amoxicillina con una dose supplementare.

-Infezioni broncopolmonari: bronchiti croniche riacutizzate, pneumopatie, anche da pneumococco, ma a condizione di aumentare nel composto associato la frazione di amoxicillina.

-Infezioni urinarie recidivanti o complicate (a questo livello, in presenza di concentrazione urinaria elevata, la Klebsiella ed il Proteus divengono sensibili).

-Infezioni genitali alte nella donna (aerobi-anaerobi), eventualmente in associazione con una tetraciclina o un macrolide (Chlamydia).

-Trattamento dell’ulcera venerea molle (H. ducreyi) e della gonococcia.

-Trattamento delle infezioni osteo-articolari.

-Trattamento dei morsi di animali (stafilococchi, anaerobi orali).

-Profilassi e trattamento delle infezioni epatobiliari e dell’ascite infetta nei cirrotici; al contrario, non sono indicati nel trattamento delle infezioni del SNC a causa della scarsa diffusione nel liquor.

-Profilassi nella chirurgia colon-rettale, appendicectomia, chirurgia ginecologica.

L’associazione ampicillina + sulbactam può essere utilizzata, quando effettivamente necessario, anche in corso di

gravidanza o allattamento.

2. Co-ticarciclav (ticarcillina + acido clavulanico) o (piperacillina + tazobactam): spettro allargato rispetto alla ticarcillina o piperacillina che includono gli stafilococchi meti-S, Klebsiella e Bacteroides resistenti alla ticarcillina, Enterobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, produttori di cefalosporinasi.

-Trattamento delle pneumopatie nosocomiali, della mucoviscidosi.-Trattamento delle infezioni setticemiche nei pazienti neutropenici (associato ad un aminoside).-Trattamento delle infezioni urinarie complicate.-Trattamento delle infezioni addominali e pelviche severe.Tuttavia, le resistenze batteriche dovute a meccanismi diversi dalla produzione di beta-lattamasi non sono influenzatedagli inibitori delle beta-lattamasi: è il caso di stafilococchi meti-R, enterococchi, pneumococchi a sensibilità ridotta oresistenti etc. Non si associano, ovviamente, inibitori delle beta-lattamasi con beta-lattamine resistenti alle beta-latta-masi: carbapenemi, latamoxef, cefamicina, cefalosporine di IV generazione.Una indicazione più recente è l’associazione delle cefalosporine di terza generazione con un’inibitore delle beta-lattamasiper il trattamento delle infezioni sostenute da germi produttori di beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella).

Controindicazioni e precauzioni d’uso

-Controindicazioni: allergia alle beta-lattamine.

-Precauzioni d’uso: tener conto dell’apporto di potassio (clavulanato): 0.5 mEq/100 mg di clavulanato, e dell’apporto di sodio (sulbactam).

Non superare i 200 mg di clavulanato per ogni iniezione e 1200 mg di clavulanato al giorno (ev).

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili

-piperacillina+sulbactam: aumento dell’AUC, diminuzione del VD e della clearance del sulbactam ad opera della piperacillina.

Interazioni da evitare

-con il disulfiram (ampicillina + sulbactam).

Forme farmaceutiche

Co-amoxiclav: compresse da 1 g; bustine da 1 g e 312.5 mg; sospensione orale pediatrica; fiale ev da 1200 e 2200 mg. Ampicillina + sulbactam: rapporto 1.2 (via parenterale): ev, im. Fiale ev da 0.56 di sulbactam + 1 g di ampicillina; 250 mg di sulbactam + 0.5 g di ampicillina; fiale ad uso ospedaliero di 2 g di ampicillina + 1 g di sulbactam.

Adulti

La dose totale giornaliera di sulbactam-ampicillina raccomandata per l’adulto varia entro un range di norma compreso tra i 3 ed i 12 grammi e può essere refratta in somministrazioni uguali ogni 12, 8 o 6 ore. La scelta del dosaggio e dello schema di somministrazione dipenderà dalla gravità dell’infezione. In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il dosaggio di sulbactam-ampicillina dovrà essere monitorato, con somministrazioni meno frequenti, in accordo con ciò che usualmente viene fatto per l’ampicillina.

Bambini

Il dosaggio di sulbactam-ampicillina raccomandato per la maggior parte delle infezioni in età pediatrica e neonata-le è 150 mg/kg/die (corrispondente a 50 mg/kg/die di sulbactam e di 100 mg/kg/die di ampicillina). Nel bambino enel neonato, questa quantità dovrebbe essere somministrata ogni 6 o 8 ore, in accordo con la pratica seguitausualmente per l’ampicillina.Nel neonato, durante la prima settimana di vita (soprattutto nel prematuro) la quantità dovrebbe essere refratta indue dosi uguali, una ogni 12 ore.Sultamicillina tosilato: compresse divisibili da 750 mg (440 mg di ampicillina + 310 mg di sulbactam): 3-4 cpr/die,in due assunzioni quotidiane; sospensione pediatrica.Per la sultamicillina (via orale) può essere necessario un supplemento di ampicillina per via orale per le indicazionisistemiche per la bassa dose di ampicillina data dalla sultamicillina.Co-ticarciclav: rapporto C/T 1/15 e 1/25. Fiale iniettabili da1.2 e 3.2 g.

3.3 CEFALOSPORINE

Generalità

Tra le diverse classi di beta-lattamine, le cefalosporine hanno avuto uno sviluppo spettacolare: esistono attualmen te più di 50 prodotti commerciali adatti alla somministrazione orale o parenterale e la ricerca continua ad identificarne di nuovi sempre più diversificati.

Classificazione

a) Classificazione per “generazioni” di cefalosporine

La classificazione più comune delle cefalosporine, che si è imposta malgrado le numerose critiche, è quella che sibasa sulle diverse “generazioni” (prima, seconda, terza e quarta generazione), ognuna delle quali corrisponde ad uncerto potere intrinseco e spettro antibatterico, capacità di resistenza all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi bat-teriche, etc.Questa classificazione non tiene conto della data di scoperta della molecola; per esempio certe cefalosporine oralimolto recenti (loracarbef, cefprozil), sono classificate per il loro spettro antibatterico come cefalosporine di primagenerazione.Si possono, quindi, distinguere:-cefalosporine di prima generazione, a somministrazione orale o parenterale;-cefalosporine a somministrazione esclusivamente orale: cefaclor, cefadroxil, cefatrizina, cefradina, loracarbef;
-cefalosporine di prima generazione a somministrazione esclusivamente parenterale: cefalotina, cefaloridina,

cefapirina, cefacetrile, cefazolina, ceftazolo. Le cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale si caratterizzano per lo stesso spettro d’azio-ne (si può utilizzare per l’antibiogramma un solo disco con cefalotina che è rappresentativa di tutto il gruppo). Il loro spettro antibatterico include: lo stafilococco e gli altri cocchi Gram positivi (ad esclusione degli enterococchi e degli stafilococchi meti-R), gli enterobatteri non produttori o scarsamente produttori di cefalosporinasi (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella), la Klebsiella, la Neisseria e l’Haemophilus non secretore di beta-lattamasi. Lo Pseudomonas e l’Acinetobacter sono resistenti così come gli enterobatteri produttori di beta-lattamasi. Le cefalosporine orali di prima generazione non si distinguono dalle precedenti per spettro d’azione, se non per un’attività nettamente ridotta sugli stafilococchi; tuttavia, alcune cefalosporine recenti (cefaclor) presentano una buona attività anti-stafilococco e sui cocchi Gram positivi. Le cefalosporine di seconda generazione (in particolare le cefamicine), grazie ad una grande stabilità all’idrolisi delle beta-lattamasi, sono caratterizzate da una più elevata attività intrinseca nei confronti degli enterobatteri sensibili alle cefalosporine di prima generazione. Presentano, inoltre, uno spettro d’azione allargato ad alcuni enterobatteri produttori di cefalosporinasi e resistenti alle cafalosporine di prima generazione. Esse sono efficaci nei confronti di cocchi Gram positivi, verso i quali hanno attività equivalente a quella delle cefalosporine di prima generazione, con l’eccezione della cefamicine. Sono, inoltre, attive nei confronti di Neisseria ed Haemophilus secretori di beta-lattamasi resistenti alle cefalosporine di prima generazione. Per le cefamicine, che rientrano per la maggior

parte nel gruppo delle cefalosporine di seconda generazione, lo spettro antibatterico comprende, in più, glienterobatteri produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro, di derivazione plasmidica (Klebsiella, E. coli), oltre chegli anaerobi tra cui il Bacteroides; ma la loro attività sui cocchi Gram positivi, aerobi ed anaerobi, è inferiore a quelladelle cefalosporine di prima generazione. Gli Pseudomonas-Acinetobacter sono resistenti.Contrariamente alle cefalosporine di prima generazione, quelle di seconda generazione presentano tra loro delleimportanti variazioni per quanto riguarda lo spettro antibatterico, tanto che è necessario testarle singolarmentenell’antibiogramma.Le cefalosporine di terza generazione sono caratterizzate da una grande stabilità alle beta-lattamasi (ad eccezione,talvolta, delle cefalosporinasi cromosomiche di classe I iperprodotte e delle beta-lattamasi plasmidiche a spettroallargato di alcune Klebsiella). Fa eccezione il latamoxef, resistente all’idrolisi ad opera di queste ultime. Le cefalo-sporine di terza generazione possiedono uno spettro antibatterico allargato alla pressoché totalità degli enterobatterie qualche volta agli Pseudomonas-Acinetobacter. La loro attività antibatterica intrinseca è molto elevata e si espri-me con una MIC molto bassa, 10-100 volte inferiore, per certi germi, a quella delle cefalosporine di generazioneprecedente.Tuttavia, la loro attività antistafilococcica è inferiore a quella delle cefalosporine di prima generazione, ma la loroattività antistreptococcica è superiore. Si riscontrano in questa classe di farmaci anche variazioni importanti ri-guardo soprattutto i cocchi Gram positivi, gli anaerobi, lo Pseudomonas-Acinetobacter, al punto che per l’antibio-gramma bisogna testare le singole molecole separatamente. Solo gli enterobatteri e la Neisseria-Haemophiluspresentano una sensibilità costante ed omogenea alle molecole di tutta la classe (per questi germi si può utilizzareper l’antibiogramma un solo disco contenente cefotaxime).
Le cefalosporine di quarta generazione, più recenti, sono rappresentate attualmente da molecole che presentano
una sostituzione con ammonio quaternario in C₃ ed una struttura zwitterionica: cefpirome, cefepime, cefclidine,
cefquinone. Esse hanno in comune: un’attività antibatterica conservata verso mutanti attivati iperproduttori dicefalosporinasi cromosomiche inducibili di classe I (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indologenico, Pseu-domonas) che sono resistenti alle cefalosporine di terza generazione; una maggiore permeabilità ed una maggiorepenetrazione attraverso la membrana esterna dei batteri (grazie alla loro struttura zwitterionica); un’attività con-servata sullo Pseudomonas almeno pari a quella della ceftazidima (soprattutto cefclidina) e, per alcune di esse,un’attività antistafilococcica ed anti enterococcica superiore a quella delle cefalosporine di terza generazione (at-tività equilibrata tra cocchi Gram positivi e bacilli Gram negativi). Rimangono resistenti lo Pseudomonas cepacea,Enterococcus faecium, gli stafilococchi meti-R, Listeria, Clostridium difficile, anaerobi.Resta qualche cefalosporina difficile da classificare nell’ambito della seconda e la terza generazione, per esempiocefotetan, cefotiam, cefpiramide. La loro azione sugli enterobatteri è leggermente inferiore a quella delle cefalo-sporine di terza generazione, le prime due generazioni non hanno alcuna attività sullo Pseudomonas aeruginosa, maesplicano un’azione sugli anaerobi (cefotetan) o sui cocchi Gram positivi (cefotiam) superiore alle cefalosporine diterza generazione.Le cefalosporine contenenti un nucleo catecolico o piridone utilizzano i canali di trasporto del ferro per penetrareattraverso la parete batterica.

b)Classificazione chimica delle cefalosporine (Figura 3.11)Tutte le cefalosporine attuali rientrano nelle quattro classi chimiche seguenti:-cefemi: doppio legame tra C₃ e C₄ nel nucleo diidrotiazinico (la grande maggioranza delle cefalosporine);
-cefamicine: + sostituzione alfa-metossi in C₇: cefoxitina, cefotetan, cefmetazolo, cefbuperazone;-oxacefemi: un atomo di O al posto di un atomo di S nel nucleo diidrotiazinico: latamoxef;-carbacefemi: uno atomo di C al posto di un atomo di S nel nucleo diidrotiazinico. Per il momento una sola

cefalosporina, il loracarbef, rientra in questa classe. Nella classe maggiore dei cefemi si ritrovano certe sostituzioni già note per le penicilline: -aminocefalosporine (cefalosporine orali), corrispondenti alle aminopenicilline: radicale alfa-amino in posizione 7; -carbossicefalosporine: latamoxef; -cefalosporine piperazinate: cefoperazone, cefbuperazone (corrispondenti alla piperacillina); -sulfocefalosporine: cefsulodine, corrispondente alle sulfopenicilline (sulbenicillina). Altre categorie chimiche si ritrovano solo tra le cefalosporine: a) Aminotiazol-metossi-imino-cefalosporine, per esempio cefotaxime, che hanno aperto la strada alle cefalospori

ne più attive di terza e quarta generazione:

-A somministrazione parenterale: di terza generazione: ceftazidima, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone, cefodizime, cefuzonam; di quarta generazione, N quaternario in C: cefpirome, cefepime, cefclidina, cefquinome.

COMPOSTO D’ORIGINE: ACIDO CEFALOSPORANICO
H

N CH CH

B A

A= Anello diiIdrotiazinico

CH-OCOCHB= Anello β -lattamico

COOH FORMULA GENERALE: CEFEMI OXACEFEMI (OXACEFALOSPORINE)

S O

^R1 ^CONH7 Diidro-_{RCO NH}tiazinico 1 Diidro-_Noxazinico

³RH^NCOOH^{2 O}

^R2

COONa CEFAMICINE CARBACEFEMI

R₁CO NH ^SR₁ ^{C
X}

N N^R2 O

COOH COOH

Figura 3.11 Struttura base delle cefalosporine.

-A somministrazione orale: di terza generazione: cefetamet pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime proxetil, cefditoren

pivoxil, cefixime; b) Ossi-sostituite con l’acido carbossilico: carbossi-propil-oxi-imine: ceftazidima. A seconda della loro indicazione particolare per certi agenti batterici si possono distinguere: -cefalosporine antistafilococciche: cefalosporine di prima generazione; -cefalosporine anti-Pseudomonas: ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cefpimizole, cefpiramide, cefpirone,

cefepime, cefclidina; -cefalosporine anti-anaerobi: cefamicina, latamoxef, flomoxef. c) In base al loro spettro d’azione antibatterico si distinguono: -cefalosporine a spettro ristretto: cefsulodina; -cefalosporine a spettro medio: cefalosporine di prima e seconda generazione; -cefalosporine a spettro largo o molto largo: cefalosporine di terza e quarta generazione. d) In base alla loro farmacocinetica le cefalosporine si possono classificare: -a seconda del loro assorbimento o non assorbimento per la via gastroenterica (cefalosporine orali o parenterali); -a seconda della loro emivita plasmatica: breve (< 1 ora), media (≤ 2 ore) lunga (≥ 4 ore) (vedi farmacocinetica); -a seconda della modalità di eliminazione: renale (la maggior parte). A doppia via di eliminazione (epatica e

renale) o a predominanza epatica (cefoperazone, cefbuperazone, cefixime, ceftriaxone, cefpiramide).

Composizione chimica ed origine (Figura 3.12) Lo sviluppo delle cefalosporine è cominciato con l’isolamento da parte di Brotzu, in Sardegna, nel 1945, di un ceppo di Cephalosporium acremonium (Acremonium chrysogenum) che secerneva un materiale attivo sui batteri Gram positivi e Gram negativi. Questo materiale inviato successivamente a Londra per sottoporlo all’attenzione dell’equipe del prof. Florey, portò all’isolamento della cefalosporina C rivelatasi resistente alle beta-lattamasi stafilococciche. Successivamente si è isolato, per idrolisi della cefalosporina C, l’acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) che, come il suo omologo per le penicillina, l’acido 6-aminopenicillanico (6-APA), è stato il punto di partenza per tutte le cefa-losporine semisintetiche attuali. Esse si ottengono per semisintesi a partire sia dall’acido 7-aminopenicillanico sia dalla cefalosporina C in più fasi successive: ottenimento della cefalosporina C da colture sia di un Cephalosporum (fungo) (per la grande maggio-ranza delle cefalosporine) sia di Streptomyces (batterio filamentoso) (cefamicine); successivamente si passa alla sintesi, a partire da questi composti, del nucleo 7-ACA e quindi all’acetilazione che permette le sostituzioni in C₇ ed in C.

Tutte le sostituzioni sul nucleo di base delle cefalosporine si possono ottenere su quattro punti della molecola: -su C₇ beta (legame amidico), responsabile dell’attività antibatterica e della resistenza alle beta-lattamasi (oxiimine); -su C₃, responsabile soprattutto della farmacocinetica della cefalosporina, ma qualche volta anche dell’attività antibatterica (esempio cefaclor, cefuzonam);

-sostituzione 7-alfa-metossi, sul nucleo beta-lattamico, responsabile soprattutto della resistenza all’idrolisi ad opera delle beta-lattamasi e dell’attività sugli anaerobi: cefamicine, sostituite con un atomo di ossigeno (oxacefemi), acido clavulanico, o con un atomo di carbonio (carbapenemi, più stabili e più resistenti all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi).

Tutte le sostituzioni esercitano influenze diverse e qualche volta contraddittorie: ad esempio la sostituzione 7alfa-metossi aumenta la resistenza all’idrolisi ad opera delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo riduce l’attività anti-batterica sui cocchi Gram positivi, etc. Tutti gli sforzi attuali sono diretti ad ottenere delle cefalosporine che abbiano una buona attività sui cocchi Gram positivi, gli enterobatteri, lo Pseudomonas, l’Acinetobacter, gli anaerobi.

Proprietà fisico-chimiche

Polvere bianca cristallina, idrofila, peso molecolare medio, circa 400. Alcune cefalosporine devono essere conserva-te in frigorifero (4° C). Funzione acida su C₄, la cui esterificazione aumenta la lipofilia e l’assorbimento per viadigestiva. Contrariamente ad alcune penicilline, le cefalosporine sono stabili in ambiente acido, anche se possononon essere assorbite.Per le cefalosporine a somministrazione parenterale si utilizzano i relativi sali per solubilizzarle: sodico, disodico,cloroidrato (cefotiam, cefmenoxime) e qualche volta si aggiunge del carbonato di sodio (cefamandolo, cefradine,ceftazidima, cefotiam, cefmenoxime). Il pH della soluzione varia molto da un prodotto all’altro (da 3 a10). Per ilcefamandolo si utilizza, al fine di aumentare la sua stabilità, l’estere formico (nafato) del sale sodico.Per le cefalosporine orali si sfrutta soprattutto il legame con un radicale lipofilo e si utilizza sia la forma libera(acida) delle aminocefalosporine che degli esteri a livello del gruppo carbossilico in C₄, formando così dei pro
farmaci: cefuroxima axetil, cefotiam exetile, cefcanel daloxato, cefpodoxime proexetile, cefteram pivoxil, cefetamet
pivoxil.
La maggior parte delle cefalosporine sono dei monoacidi (monoanioniche): cefacetrile, cefazolina, cefoxitina,
cefamandolo, cefotaxime, cefuroxime, ceftizoxime, cefoperazone.
Alcune cefalosporine sono dianioniche (diacidi): latamoxef, ceftriaxone, altre sono zwitterioni: cefalexina, cefaclor,
cefaloridina, oppure portatrici di due cariche negative e di una carica positiva: cefsulodina.

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Meccanismo d’azione

Azione battericida per inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete batterica dovuta all’inibizione irrever-sibile delle transpeptidasi, localizzate sulle PLP, nella fase finale della sintesi delle mureine parietali. La maggior parte delle cefalosporine hanno un’affinità selettiva per le PBP 3 e, a volte, se la concentrazione aumenta, per le PLP 1a e 1b. Alcune cefalosporine come cefaloridina, cefsulodina, cefoxitina, hanno un’affinità preferenziale per le PBP 1a e 1b, ma a concentrazioni aumentate possono legarsi anche alle PBP 3. Alla loro azione contribuisce anche la capacità di diffusione attraverso i pori della parete batterica (cripticità) che è variabile da una cefalosporina all’altra e che è importante soprattutto per gli enterobatteri e lo Pseudomonas. -La loro stabilità all’azione delle beta-lattamasi, che è massima per le cefamicine e le cefalosporine di terza e

quarta generazione; -La loro capacità di induzione delle beta-lattamasi (Tabella 3.1).

Spettro d’azione e resistenze batteriche

1) Cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale (Tabella 3.14)Lo spettro comune a tutte le cefalosporine di prima generazione include:-cocchi Gram positivi: ottima attività (MIC < 0.3 µg/ml) sugli stafilococchi (che compete con le penicilline antista-

filococciche), ad eccezione che sugli stafilococchi meti-R. La cefalotina è in questa generazione la più resistente (stabile) all’idrolisi ad opera delle penicillinasi stafilococciche. Sono parimenti molto sensibili gli streptococchipneumococchi (ma meno sensibili che alla penicillina G ed alle cefalosporine di terza generazione). Gli enterococchi sono resistenti, come del resto lo sono verso le cefalosporine delle generazioni successive.

-I bacilli Gram positivi: B. diphterico, Erisipelotrix.

-I cocchi Gram negativi: Neisseria, ad eccezione dei germi secretori di beta-lattamasi.

-Alcuni enterobatteri non secretori di cefalosporinasi, sensibili parimenti alle aminopenicilline: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, MIC 2-8 µg/ml, così come Klebsiella, secretore di beta-lattamasi di classe IV (MIC 4-32 µg/ml), insensibile alle aminopenicilline.

-L’Haemophilus e la Branhamella, non secretori di beta-lattamasi (tranne che per il loracarbef).

-Alcuni anaerobi: sono molto sensibili: fusobatteri (MIC < 0.5 µg/ml), Clostridium perfrigens, peptococco e peptostreptococchi anaerobi (MIC < 1 µg/ml), più attive che le cefalosporine di seconda e terza generazione; per contro il Clostridium difficile ed i Bacteroidi sono resistenti.

-Treponema

-Germi resistenti (MIC ≥ 32 µg/ml): stafilococchi meti-R, Enterococchi, Nocardia, Listeria, bacilli Gram negativi produttori di cefalosporinasi: Proteus indolo-positivo, Providencia, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudo-monas, Acinetobacter, Yersinia, Campilobacter, Clostridium difficile o Bacteroides, Chlamydia, Mycoplasma, Le-gionella.

-Resistenza crociata con le penicilline antistafilococciche.

2) Cefalosporine di prima generazione a somministrazione orale

Posseggono più o meno lo stesso spettro d’azione, salvo che le cefalosporine orali “classiche” che hanno un’attività ridotta sullo stafilococco aureo, ad eccezione del cefaclor. Sull’Haemophilus la loro attività è insufficiente, ad eccezione del cefaclor e del loracarbef.

3) Cefalosporine di seconda generazione a somministrazione parenterale (Tabelle 3.14 e 3.15)

Non presentano uno spettro d’azione omogeneo come le cefalosporine di prima generazione (cef1), ma vi sono delle

differenze importanti in rapporto ai diversi germi (è necessario testarle separatamente nell’antibiogramma). Come

regola generale, lo spettro d’azione del cefonicid è sovrapponibile a quello del cefamandolo, del ceforanide e della

cefuroxima .

In rapporto alle cef1 esse presentano uno spettro più ampio, dovuto alla loro maggiore stabilità alle beta-lattamasi

degli enterobatteri, di Neisseria-Haemophilus- Branhamella e ad un potere antibatterico intrinseco maggiore sugli

enterobatteri (MIC più basse). Per gli stafilococchi esse conservano la buona attività delle cef1, ad eccezione delle

cefamicine, meno attive.

Il loro spettro antibatterico comune include:

-Neisseria, Haemophilus e Branhamella Moraxella secretori di beta-lammasi e resistenti alle cef1

-Enterobatteri sensibili alle cef1 (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Klebsiella), ma con MIC più basse (1-2 mg/ml).

-Treponema, Leptospira, Pasteurella multocida.

L’attività è diversa per altri germi:

-I Bacteroidi sono sensibili alle cefamicine, ma resistenti al cefamandolo ed al cefuroxime.

-Clostridium perfrigens è sensibile al cefamandolo e poco sensibile alla cefuroxima. I cocchi anaerobi sono, per contro, molto sensibili al cefuroxime e alle cefamicine, moderatamente sensibili al cefamandolo. Il Fusobacterium è molto sensibile al cefuroxime, al cefamandolo ed al cefotetan, poco sensibile o resistente alla cefoxitina.

-La sensibilità del Proteus indolo positivo, del Citrobacter varia spesso con le differenti cefalosporine di seconda generazione (il Proteus vulgaris è resistente al cefamandolo ed alla cefuroxima). L’Enterobacter è praticamente resistente alle cefalosporine di seconda generazione.

-Lo staphilococcus aureus è molto sensibile alla cefuroxima ed al cefamandolo, molto meno alle cefamicine. Gli streptococchi ed gli pneumococchi sono molto sensibili alla cefuroxima ed al cefamandolo. Gli streptococcus viridans sono poco sensibili alla cefoxitina.

-Germi resistenti: enterobatteri grandi produttori di cefalosporinasi, Pseudomonas-Acinetobacter, Staphilococcus meti-R, Enterococchi, Campylobacter, Nocardia, Listeria, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Clostridium diffici-le, Rickettsia.

Il cefamandolo presenta un effetto inoculo più importante che le altre cef2. Il cefamandolo e la cefoxitina hanno un

effetto induttore importante sulle beta-lattamasi.

Le cefalosporine “di transizione” tra le cef2 e le cef3 (cefotetan, cefotiam, cefpiramide, cefbuperazone) presentano

le stesse variabilità di spettro antibatterico:

-il cefotiam, il cefotetan e il cefbuperazone hanno una un’attività molto buona sugli enterobatteri, con una MIC che si avvicina a quella delle cef3, ma non posseggono alcuna attività su Pseudomonas. Al contrario, la cefpiramide possiede un’attività media sugli enterobatteri, ma una buona attività anti-Pseudomonas e sui cocchi Gram posi-tivi. Il cefotetan si distingue per un’attività in più su tutti gli anaerobi, attività leggermente inferiore a quella della cefoxitina, ed il cefotiam per una buona attività sui cocchi Gram positivi, superiore a quella delle cef3.

La Klebsiella produttrice di beta-lattamasi resta sensibile alle cefamicine, al latamoxef ed all’ imipenem (non idrolizzati dalle beta-lattamasi).

4) Cefalosporine orali di seconda generazione

(cefuroxime axetil, cefotiam exetile)
Presentano lo stesso spettro d’azione delle cef2 da cui esse derivano per esterificazione su C₃.

5) Cefalosporine di terza generazione a somministrazione parenterale (Tabella 3.16)Il loro spettro antibatterico è più ampio grazie alla loro stabilità alle beta-lattamasi batteriche plasmidiche (adeccezione delle beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato) e ad un’attività intrinseca molto più potente, condelle MIC per gli enterobatteri 20-100 volte più basse (inferiori a 1 µg/ml), rispetto alle cef1 ed alle cef2. Per questoesse presentano un ottimo quoziente di inibizione. La loro attività è relativamente omogenea sui germi moltosensibili: enterobatteri, Neisseria, Haemophilus, Branhamella, Streptococco A, pneumococco, Pasteurella, Treponema,Borrelia. Per contro, essa varia da un prodotto all’altro per gli altri cocchi Gram positivi (stafilococchi), lo Pseudo-monas-Acinetobacter, gli anaerobi. Sugli stafilococchi la loro attività è globalmente inferiore a quella delle cef1 ecef2, ma la loro attività antistreptococcica è superiore a quella della cef1. Sugli pneumococchi alcune cef3 esplica-no una buona attività (MIC < 0.25 µg/ml): cefotaxime, ceftazidima, cefuzonam, ceftizoxime, cefmenoxime, ceftriaxone,
cefepime, cefpirome; altre (latamoxef) hanno un’attività mediocre. Sugli pneumococchi a sensibilità intermedia o
resistenti alla penicillina G, il cefotaxime, il cefpirome ed il ceftriaxone sono i più attivi.
Per gli stafilococchi meti-S, l’attività è buona per il cefuzonam, ceftazidima, cefoperazone, cefotaxime, è mediocre
per latamoxef e ceftriaxone. Si può dire che le cefalosporine anti-Pseudomonas e anti-anaerobi hanno in generaleuna scarsa attività anti-stafilococcica. Come per le cef1 e le cef2, gli stafilococchi meti-R, gli pneumococchipenicillino-resistenti e gli enterococchi sono resistenti anche alle cef3. Il flomoxef ed il cefuzonam sono le sole cef3che esplicano una certa attività sugli stafilococchi meti-R. Il latamoxef è inattivo sugli streptococchi di gruppo B.Gli enterobatteri sono estremamente sensibili a tutte le cef3 (MIC < 0,2 µg/ml), così come la Pasteurella. Ilcefoperazone è più labile alle beta-lattamasi plasmidiche di certi germi (Klebsiella, Providencia, Serratia, Citrobacter,Enterobacter) con MIC più variabili (0.25-64 µg/ml).Tuttavia, l’associazione con un inibitore delle beta-lattamasi rende sensibile la Klebsiella produttrice di beta-latta-masi a largo spettro.Sullo Pseudomonas aeruginosa, solo qualche cefalosporina di terza generazione ha un’attività sufficiente per poteressere utilizzata in clinica e, cioè, in ordine decrescente, ceftazidima, cefsulodina, cefpirone, cefepime, cefoperazone,cefpimizolo, cefpiramide (MIC 1-4 µg/ml). Gli altri Pseudomonas (Maltophilia, cepacia, flavobacterium, etc.) sonomeno sensibili o resistenti. Un’eccezione è la sensibilità dello Pseudomonas cepacia e Pseudomallei a cefotaxime eceftazidima e dello Pseudomonas (xanthomonas) maltophila al latamoxef. Altre cef3: cefotaxime, ceftriaxone, han-no una certa attività anti-Pseudomonas, ma insufficiente per poterla sfruttare sul piano clinico. Il latamoxef ècompletamente privo di attività anti-Pseudomonas (resistenza naturale).Su Acinetobacter solo la ceftazidima ed il cefpirone presentano una certa attività (inferiore all’imipenem). Sugli altribatteri responsabili di infezioni nosocomiali: Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, posseggono una buonaattività, ad eccezione che sui ceppi produttori di beta-lattamasi a largo spettro e sui mutanti attivati. Questa attivitàintrinseca importante sul gruppo KES (Klebsiella, Enterobacter, Serratia) iperproduttori di beta-lattamasi a largo spet-tro o di cefalosporinasi distingue essenzialmente le cef3 dalle cef1 e cef2. Sull’Haemophilus, Branhamella catarrhalise Neisseria (gonorrhoeae e meningitidis), tutte le cef3 sono essenzialmente attive (con MIC estremamente basse,dell’ordine di 0.003-0.05 µg/ml), anche su ceppi secretori di beta-lattamasi.Sugli anaerobi (Bacteroides), solo il latamoxef, le cefamicine e la ceftizoxime hanno un’attività (tuttavia inferiore alleureidopenicilline). Gli altri anaerobi sono variamente sensibili: molto sensibili sono Fusobacterium (ad eccezione che alceftizoxime, cefoperazone, latamoxef, poco attivi o del tutto inattivi) e cocchi Gram positivi anaerobi (MIC 0,25-8 µg/ml); Clostridium perfrigens è moderatamente sensibile (MIC 2-16 mcg/ml), meno che alle cef1. Gli anaerobi Grampositivi non sporigeni: Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces, sono molto sensibili alle cef3.Germi resistenti: streptococco fecale, stafilococco meti-R, Listeria, Nocardia, Corynebacterium J.K. e D₂, Rhodococcusequi, Clostridium difficile, Legionella, Campylobacter, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Pseudomonas maltophila,flavobacterium meningosepticum, alcaligeni. Lo Pseudomonas aeruginosa presenta una percentuale di resistenza dicirca il 30% dovuta all’iperproduzione di cefalosporinasi di classe 1. Recentemente una percentuale di Enterobacter(30% circa), Citrobacter, Proteus indologenico, Serratia, grandi produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I,mutanti iperinducibili attivati stabili sono diventati resistenti alle cef3, come la Klebsiella secernente beta-lattama-si a largo spettro (10%). Solo il latamoxef, l’imipenem e le cefamicine restano attive sui germi produttori di beta-lattamasi a largo spettro. Per i germi molto sensibili: Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Salmonella, Shigella, Pro-teus mirabilis, si può utilizzare per l’antibiogramma il cefotaxime rappresentativo di tutte le cef3. Per tutti gli altrigermi, bisogna testare individualmente le diverse cef3.

CEFALOSPORINE DI 1^a GENERAZIONE (PARENTERALI) R CONH

COOH
R R'

CH₂OCOCH₃CEFALOTINA

S CH₂

NN N CH₂CH₂S

CEFAZOLINA

CH₃CEFALOSPORINE DI 2^a GENERAZIONE (PARENTERALI) N

COOH
R R'

CH S

CEFAMANDOLO

CH₃C OCONH₂CEFUROXIMA O

N OCH₃OXACEFEMI DI 3^a GENERAZIONE
OCH₃

R ^COOHR'

LATAMOXEF

CH S

COOH

CH₃

Figura 3.12 Struttura chimica delle cefalosporine.

CEFAMICINE DI 2^a GENERAZIONE (PARENTERALI) OCH₃

COOH R R'

_CH2OCONH₂CEFOXITINA

N CCH₂SCH₂^S _NCEFMETAZOLO

CH₃O

CEFOTETAN N CH₃

CEFALOSPORINE ORALI ESTERIFICATE DI 3^a GENERAZIONE

N S

ON O ^R2

_CH3O

O

CH₃CEFPODOXIMA R₁=

R₂=CH₂OCH_{3 R3=}CH₃O CH₃

CH₃

H₂N CH₃CH₃

R₃= O CEFETAMET R₁= R₂=CH₃

CH₃

H₂N

Figura 3.12 (Continua).

CEFALOSPORINE DI 3^a GENERAZIONE (PARENTERALI)

COOH
R R'

CH ^{O
O}CH₂S CEFOPERAZONE

NHCO N
^C2^H3 CH₃

NOCH₃^CCH₂OCOCH₃ CEFOTAXIMA

NOCH₃^CH CEFTIZOXIMA

NOCH₃CH3 ^NH2 ^{N
C}CH₂S OH CEFTRIAXONE S

CH₃N O C COOH

CEFTAZIDIMA NH₂ N _CH3CH₂C

S C CH₃CEFODIZIME

_NH₂S N CH₂S CH₂CO₂H OCH₃

Figura 3.12 (Continuazione).

CEFALOSPORINE ORALI NON ESTERIFICATE

R CONH

O COOH R R'

CH CH₃CEFALEXINA NH₂

CH CH₃CEFRADINA NH₂

HO CH ^CH3 CEFRADROXIL NH₂

CH CH₂S

CEFATRIZINA

NH₂

CH _CICEFACLOR NH₂

CEFIXIMA (3^a GENERAZIONE) S

C CONH N

H₂N^{S
N}_O

CH=CH₃

OCH₂COOH COOH

STRUTTURA IN COMUNE DELLE CEFALOSPORINE DI 4^a GENERAZIONE OH

_R1 71 2

N₄

O R2

COO^-

Figura 3.12

6) Cefalosporine orali di terza generazione

Possono essere classificate in due categorie:-cef3 orali non esterificate: cefixime, ceftibuten, cefdinir, cefprozil;-cef3 orali esterificate in C₃ (profarmaci): cefetamet pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoxime proxetil, cefotiam

exetile, cefadaloxime pentexil, cefditoren pivoxil. Il loro spettro d’azione antibatterico è variabile (Tabella 3.17): -sugli stafilococchi meti-S l’attività è nulla per il ceftibuten, cefetamet e cefixime, mediocre per cefteram,

cefpodoxime; buona per il cefdinir, cefditoren. -sugli streptococchi-pneumococchi, sensibili alle penicilline, tutte le cef3 hanno una buona attività, ma con pos-sibile resistenza per Streptococcus bovis e viridans. -sugli enterobatteri tutte le cef3 hanno una ottima attività, ad eccezione di M. morgagni, resistente al cefetamet, poco sensibile al cefixime e cefpodoxime, sensibile al ceftibuten e al cefteram. -molto buona l’attività di tutte le cefalosporine orali di terza generazione su Branhamella catarrhalis ed H. In-

fluenzae, produttori o non di beta-lattamasi, su Neisseria, Propionibacterium, Pasteurella, Salmonella, Shigella. Germi resistenti a tutte le cef3 orali: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, stafilococchi meti-R, enterococchi, Listeria, Corynebacterium, Clostridium difficile, Staphilococcus saprophiticus, Flavobacterium menigosepticum, Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia, Bacteroides ed anaerobi in genere.

7) Cefalosporine a spettro ristretto: cefsulodine

Spetto antibatterico: Pseudomonas aeruginosa, e in misura minore, Neisseria e cocchi Gram positivi, ad eccezione degli enterococchi.

Farmacocinetica

I differenti parametri farmacocinetici delle cef3 sono molto variabili, soprattutto per quanto riguarda la emivita plasmatica, il legame con le proteine plasmatiche, la biotrasformazione metabolica e le vie di eliminazione (renale

o epatica) (Tabelle 3.18, 3.19, 3.20, 3.21).

1) Assorbimento gastroenterico (biodisponibilità)

Per le cefalosporine orali, la biodisponibilità è la seguente:-molto buona (circa 90%) per la cefalexina, cefradina, cefaclor, cefroxadina, cefadroxil, cefprozil, ma per le prime

tre è ritardata dalla presenza di alimenti; -buona (50-60%) per la cefatrizina; -buona, ma aumentata con la somministrazione di un pasto per alcune cefalosporine orali di seconda e terza

generazione: cefalosporine esterificate: cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetile, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil: 40% a digiuno, 50-60% dopo un pasto; -media (40-50%) per la cefixima, cefdiam, non influenzata dai pasti.

2) Picchi sierici

Dopo somministrazione im di 1 g, i picchi sierici variano tra 18 e 95 µg/ml; i picchi più alti sono garantiti dallecefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche: cefazolina, cefoperazone, ceftriaxone , cefotetan, cefonicid.Dopo somministrazione iv di 1 g i picchi sierici variano tra 100 e 150 µg/ml e possono raggiungere i 200 µg/ml conle cefalosporine che si legano fortemente con le proteine plasmatiche (cefonicid, cefoperazone).Per le cefalosporine di prima generazione i picchi sierici sono più bassi: 40-70 µg/ml per la cefalotina, la cefaloridina,la cefalexina iv, il cefacetrile, la cefapirina, ad eccezione della cefazolina (picco 80-140 µg/ml).Tra le cef3, solo il flomoxef dà picchi sierici più bassi (45 µg/ml dopo 1 g iv).Le cefalosporine orali di prima generazione danno tassi sierici di 12-18 µg/ml, solo la cefadrizina dà dei picchisierici più bassi (5-7 µg/ml). Le cef3 orali danno tassi sierici più bassi di 3-10 µg/ml.

3) Emivita plasmatica

È breve (< 1,3 h) per la maggior parte delle cefalosporine di prima e seconda generazione: cefalotina (0.5 h), cefapirina (0.6 h), cefacetrile (0.7 h), cefradina (0.8 h), cefoxitina (0.8 h), cefaclor (0.8 h), cefalexina (1 h), cefroxadina (1 h), loracarbef (0.8 h), cefadroxil e cefprozil (1.3 h), cefamandolo (0.8 h), cefuroxime (1.2 h), cefotiam (1 h), cefmetazolo (1 h) e tra le cefalosporine di terza generazione, flomoxef (0.8 h), cefotaxime (1 h), ma il suo metabolita deacetilato ha un’emivita più lunga (1.6 h), cefmenoxime. L’emivita è media (1.5-3 h) per la cefaloridina (1.5 h), la cefaloxina (1.8 h), la cefatrizina (1.5 -2 h), cefbuperazone (1.6 h), cefoperazone (2 h), ceftizoxime (1.8 h), ceftadizima (1.8 h), cefetamet (2 h), ceftibuten (1.7-2 h), cefsulodine (2 h), latamoxef (2.5 h), ceforanide (3 h). L’emivita è lunga (3.5-5 h) per il cefonicid (4.5 h), cefpiramide (5 h), cefotetan (2.5-4 h), cefixime (3.5 h), cefodizime (4 h). L’emivita è molto lunga (> 7 h) per il ceftriaxone. L’emivita plasmatica si allunga in caso di insufficienza epatica per le cefalosporine caratterizzate da un’eliminazione epato-biliare im portante (ceftriaxone , cefpiramide, cefoperazone, cefotetan) ed aumenta in caso di insufficienza renale per tutte le altre cefalosporine, ma soprattutto per la ceftizoxima, ceftazidima, cefotetan, latamoxef, cefsulodina. Per il cefotaxime l’insufficienza renale aumenta di poco la sua emivita, soprattutto del suo metabolita deacetilato. Le cefalosporine con emivita breve hanno in generale uno scarso legame con le proteine plasmatiche e sono molto attivamente secrete dai tubuli renali, mentre le cefalosporine ad emivita più lunga posseggono, di solito, un legame con le proteine plasmatiche molto alto ed un’eliminazione renale solo per filtrazione glomerulare, senza secrezione tubu-lare. L’assenza di secrezione tubulare e l’aumento del legame alle proteine aumenta l’emivita delle cefalosporine.

4) Legame con le proteine plasmatiche

- È scarso (< 35%) per la cefaloridina (5-10%), ceftazidima (10-20%), ceftizoxime (30%), cefaclor (25%), cefalexina

(15-25%), cefadroxil (15%), cefacetrile (20- 30%), cefroxadina (10%), cefradina (10%), cefetamet (22%),

cefsulodina (15-20%), cefuroxima (30-35%), cefpodoxima (30%), cefepime (18%). - È medio (40-70%) per la cefotaxima (40%), latamoxef (50%), cefatrizina (55-60%), cefapirina (45%), cefmenoxima

(60%), cefotiam (40%), cefoxitine (65-70%), cefalotina (65%), ceftibuten (63%), cefixima (67%), cefepima (45%). -È elevato (> 75%) per il ceftriaxone: 90-95% e la cefodizima 80-90% (il legame per queste due cefalosporine è

saturabile e dose dipendente cioè esso diminuisce con dosi più elevate), cefoperazone (90%), cefpiramide (95%),

cefazolina (85%), cefotetan (90%), cefmenoxima (75%), cefamandolo (75%), ceforanide (85%), cefonicid (95%),

cefmetazolo (85%), cefodizime (80-90%), cefuzonam (93%).

5) Biotrasformazione metabolica

Si verifica a livello della sostituzione dell’estere acetico su C₃ (cefalosporine acetilate: cefalotina, cefapirina, cefacetrile, cefotaxime), per idrolisi dell’estere ad opera delle idrolasi. Per il ceftibuten si verifica la conversione dal ceftibuten cis nel suo metabolita trans. Per le altre cefalosporine la biotrasformazione metabolica è molto scarsa (<10%) e sono eliminate immodificate e batteriologicamente attive per via urinaria o biliare. I metaboliti desacetilati delle cef1 perdono la loro attività antibatterica, ma il metabolita desacetilato del cefotaxime possiede un’attività anti-batterica solo di poco inferiore al prodotto non metabolizzato (attività equivalente a quella della cefuroxima), è più stabile all’idrolisi di certe beta-lattamasi e soprattutto presenta su molti germi un’attività sinergica con il prodotto di origine, che è più evidente in caso di insufficienza renale allorquando l’emivita del metabolita si allunga molto più di quella della cefotaxima, prolungando di fatto l’attività antibatterica di quest’ultima. L’insufficienza epatica è responsabile di un effetto contrario e cioè essa riduce la formazione del metabolita desacetilato. La notevole biotra-sformazione metabolica della cefotaxima (circa il 30% viene eliminato con le urine sotto forma di desacetil cefotaxima) fà si che la sua emivita aumenti solo di poco in caso di insufficienza renale.

6) Concentrazione ed eliminazione biliare

L’eliminazione epatobiliare costituisce la via principale di eliminazione del cefoperazone: 60-80% (la restante parte è eliminata per via renale); cefixima (80%), cefpiramide (70-80%), cefbuperazone. Tale via di eliminazione è impor-tante per il ceftriaxone (40%), il cefotetan (10-20%), la cefodizima (10%). In virtù di questo fatto, in caso di insufficienza renale la posologia giornaliera delle cefalosporine può, spesso, non essere ridotta. Le due vie di elimi-nazione, renale e biliare, possono reciprocamente “sostituirsi” in caso di insufficienza renale o biliare (aumento della eliminazione attraverso la via intatta): aumento dell’escrezione biliare in caso di insufficienza renale, aumento di eliminazione renale in caso di insufficienza epatica. I tassi biliari saranno quindi elevati col cefoperazone, cefixima, cefpiramide, cefbuperazone, ceftriaxone, cefotetan, e restano molto importanti (nettamente superiore ai tassi sierici) con latamoxef, flomoxef, cefixima e cefamandolo. Per contro, i tassi biliari sono inferiori a quelli sierici con cefaloridina, ceftizoxima, ceftazidima, cefsulodina. Le cefalosporine a somministrazione parenterale (quindi non assorbite per via orale) non presentano un circolo entero-epatico, anche se una percentuale importante è eliminata per via biliare. Un’eliminazione biliare molto importante può favorire l’insorgenza di disturbi digestivi (diarrea, colite acuta o pseudomembranosa e la colonizzazione batterica del tubo digerente).

7) Diffusione e volume di distribuzione (V. D.)

Il volume di distribuzione delle cefalosporine corrisponde a quello dei liquidi extracellulari (circa 15 litri); per le cefalosporine ad alto legame alle proteine plasmatiche (cefotetan, ceftriaxone, cefonicid, cefbuperazone) il V.D. è ridotto (10-12 litri), ma questo è compensato dal fatto che il V.D. della frazione libera, non legata, è molto alto. Alcune cefalosporine hanno un V.D. più alto, pari o maggiore a 25 l: cefapirina (30 l), cefotiam (32 l), cefmenoxima (25 l), cefodizima, cefacetrile, cefotaxima (27 l). La diffusione nel liquor è relativamente scarsa; tuttavia, le cef3 presentano il vantaggio rispetto alle cef1 e 2 (ad eccezione della cefuroxima) di assicurare concentrazioni liquorali batteriologicamente attive e questo grazie alla loro attività batterica intrinseca molto alta (ad eccezione del cefoperazone, cefamandolo, cefalotina) e dell’ottimo quoziente di inibizione (rapporto tasso liquor/MIC). La diffusione intraoculare e nella prostata è insufficiente.

8) Eliminazione renale

Si realizza sia attraverso la sola filtrazione glomerulare: cefaloridina, ceftazidima latamoxef, flomoxef, ceftriaxome, cefodizima, cefoperazone, cefsulodina, cefetamet, cefepime, cefpirone, sia per filtrazione glomerulare più secrezio ne tubulare; in questo caso la somministrazione associata di probenecid aumenta il tasso sierico e l’emivita plasmatica delle cefalosporine e riduce la loro clearance renale (la secrezione tubulare è predominante soprattutto con le cefalosporine di prima e seconda generazione ad eccezione della cefaloridina, la cefotaxima, cefmenoxima, ceftizoxima cefotetan, cefuroxima, cefonicid, ceftibuten, cefprozil, loracarbef, cefalexina. La clearance renale esprime la veloci tà della loro eliminazione renale. Essa è bassa, inferiore alla clearance della creatinina con il cefoperazone (18-25), ceftriaxone (8-10), cefpiramide (5), cefotetan (30), latamoxef (60), ceforanide (35), cefonicid (15), cefazolina (60-70), cefodizima (30-35). Essa si avvicina alla clearance della creatinina con la ceftizoxima (110), cefuroxima (135), ceftazidima (90-100), cefsulodina (90-110), cefaloridina (125), cefepime (120) ed è invece superiore alla clearance della creatinina con le cefalosporine di prima generazione, col cefacetrile (330), cefalexina (230), cefalotina (270), cefradina (350), cefaclor (250-300), cefapirina (350), cefamandolo (160), cefotiam (240), cefoxitina (280), cefmenoxima (180). La differenza tra la clearance totale e clearance renale esprime l’eliminazione extrarenale che può essere dovuta sia alla biotrasformazione metabolica sia all’eliminazione epato-biliare. La percentuale di eliminazione nelle urine delle 24 ore è alta per la maggior parte delle cefalosporine (70-100%) ed il loro tasso urinario è molto elevato, superiore 1000 µg/ml ad eccezione della cefalosporine a forte eliminazione epato-biliare. Le cefalosporine sono dializzabili (% di estrazione: 40- 50%), dialisi che può raggiungere, per le cefalospo-rine scarsamente legate alle proteine plasmatiche, il 60% (cefotaxima) o l’80% (ceftazidima); questo rende necessario somministrare una nuova dose dopo una seduta emodialitica. Le cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmati-che: cefpiramide, cefixima, cefamandolo, cefonicid, cefoperazone, ceftriaxone non sono dializzabili.

Tossicità ed effetti indesiderati

Come per tutte le beta-lattamine, le cefalosporine sono molto poco tossiche. Tuttavia, un certo numero di effetti collaterali possono comparire durante il trattamento.

a) Intolleranza locale

L’iniezione im di certe cefalosporine (cefalotina, cefoxitina) sono dolorose e la maggior parte delle cefalosporine iniettabili per questa via sono preparate con l’aggiunta di un anestetico locale (lidocaina). Le iniezioni o le infusioni iv possono provocare delle flebiti locali, soprattutto con le cefalosporine in soluzioni con un pH molto acido o molto alcalino. La cefaloridina e la cefuroxima hanno una migliore tolleranza “venosa”, la cefalotina e la cefoxitina provocano più spesso reazioni delle pareti venose.

b) Reazioni allergiche

Nel loro insieme le reazioni cutanee allergiche legate all’uso delle cefalosporine (1-3%) sono meno frequenti e meno severe che con le penicilline, ma le reazioni febbrili dopo perfusione iv sono relativamente frequenti. Lo shock anafilattico è un evento eccezionale, tuttavia lo si è segnalato recentemente col cefaclor (via orale). La sensibilità crociata con le penicilline è documentata nel 5-10% dei casi.

c) Effetti sulla crasi ematica

Si è segnalato nel corso del trattamento: eosinofilia, neutropenia (ma per quest’ultima più raramente che con le penicilline), trombocitopenia (eccezionalmente) e, molto più spesso, trombocitosi latente. Certe cefalosporine possono provocare diatesi emorragica, sia per disfunzione piastrinica dose- e tempo-dipendente (latamoxef, dovuta alla funzione alfacarbossilica su C₁₀, per analogia con la carbossipenicillina che provoca lo stesso fenomeno; fattori favorenti: insufficienza renale, dosi elevate) sia per ipoprotrombinemia legata all’alterazione della sintesi della protrombina, dovuta all’inibizione della gamma- carbossilazione dell’acido glutammico, tappa preliminare per la sintesi della protrombina. L’effetto ipoprotrombinizzante è caratteristico delle cefalosporine che presentano una sostituzione N-metiltiotetrazolo in C₃ (Figu-ra 3.13). Fattori favorenti: malnutrizione, alimentazione parenterale, dosi elevate e trattamento prolungato, insufficienza renale, somministrazione associata a medicamenti potenzialmente in grado di indurre disfunzione piastrinica (ASA). La correzione dell’ipoprotrombinemia comporta la somministrazione a scadenza settimanale di vitamina K (10 mg) ed il controllo del tempo di Quick durante il trattamento. Le cefalosporine che posseggono in un nucleo MTT sostituito (cefotiam, cefonicid, ceforanide), non sembrano indur-re disfunzioni emorragiche. Un test di Coombs positivo, latente e reversibile, senza emolisi, si osserva spesso, ma i casi di anemia emolitica sono molto rari.

d) Effetti epato-biliari

Un aumento moderato e transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (che possono evolvere eccezionalmente fino alla colestasi) si può osservare soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione epato-biliare. Il ceftriaxone è la sola cefalosporina che può avere un effetto litogenico biliare e provocare dei quadri di colecistite o di pseudolitiasi biliare reversibile, soprattutto nei bambini (dosi elevate, trattamento prolungato).

CEFOPERAZONE S NNC₂H₅N NCONHCHCONH

NNOO O CH₂S

COOH CH₃OH

CEFOTETAN COOH S OCH_S

C=C CHCONH NNHNOC

CHS N

COOH

LATAMOXEF

OCH_{3
O}HO CHCONH NN

NCOOH N

CH₂S N

COOH CH₃CEFAMANDOLO

SCHCONH NN

OH N

CH₂S

N COOH

CH₃CEFMETAZOLO

OCH_{3
S}NCCH₂SCH₂CONH

CH₂S

N COOH

CH₃

Figura 3.13 Cefalosporine che possono provocare episodi emorragici o reazioni tipo- disulfiram: sostituzione metil-tiotetrazolica non sostituita in C₃.

e) Disturbi gastroenterici

Si osservano soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione biliare (cefoperazone, ceftriaxone ) sotto forma di diarrea benigna, relativamente frequente (soprattutto con il cefoperazone), o eccezionalmente come colite acuta pseudomembranosa (per selezione del Clostridium difficile).

f) Nefrotossicità delle cefalosporine

La nefrotossicità delle cefalosporine è limitata alla cefaloridina (il suo carattere zwitterionico fa sì che essa non sia eliminata per secrezione tubulare e questo comporta un accumulo ed una concentrazione tubulare dose- dipenden-te). L’effetto nefrotossico è molto meno evidente con la cefalotina, quando sono presenti fattori favorenti: dosi elevate, trattamento prolungato, patologia renale preesistente, associazione con altri antibiotici o medicamenti nefrotossici: aminosidi, diuretici dell’ansa, ciclosporina. etc.

g) Sovraccarico di sodio, ipokaliemia

Si riscontrano molto raramente con le cefalosporine (contrariamente che con le penicilline disodiche), anche utilizzandole come sali disodici (cetriaxone, latamoxef, cefonicid, cefotetan, cefodizime) o con le cefalosporine solubilizzate in soluzione al bicarbonato disodico (cefmenoxime, cefotetan, cefamandolo), per il fatto che le dosi giornaliere sono molto inferiori rispetto a quelle di certe penicilline (penicillina G, carbossipenicilline, ureidopencilline).

h) Neurotossicità

Una neurotossicità, che si esprime con convulsioni, disartria, mioclonia, confusione mentale (encefalopatia) può essere a volte osservata (ma più raramente che con le penicilline) quando siano contestualmente presenti dei fattori favorenti: dosi elevate, insufficienza renale, somministrazione intrarachidea o intraventricolare.

i) Reazioni vascolari tipo disulfiram

Le reazioni vascolari tipo disulfiram, scatenate dalla concomitante assunzione di alcolici, si verificano solo con alcune cefalosporine (sostituzione N-metil-tiotetrazolo in C₃). Tale rischio persiste per 48 ore dopo la sospensione delle cefalosporine.

j) Effetti perturbanti l’equilibrio della flora intestinale

Si riscontrano soprattutto con le cefalosporine a forte eliminazione biliare: colonizzazione digestiva ad opera di germi patogeni, sovrainfezioni nel corso del trattamento con enterococchi, Pseudomonas, Acinetobacter, Candida.

k) Carenza di carnitina con le cefalosporine orali esterificate

Indicazioni cliniche

1) Cefalosporine di prima generazione

a) Cefalosporine orali: sono utilizzate soprattutto per il trattamento delle infezioni respiratorie: otiti, sinusiti, bron-chite acuta, pneumopatie della comunità sostenute da germi sensibili: pneumococchi, streptococchi, Haemophi-lus. Per quest’ultimo preferire il cefaclor, loracarbef o cefprozil. Utili nel trattamento delle infezioni delle basse ed alte vie urinarie sostenute da germi sensibili, ad eccezione degli enterococchi. Per quanto riguarda queste due indicazioni, le cefalosporine orali entrano in competizione con la penicillina V e con le aminopenicilline, anche associate ad un’inibitore delle beta-lattamasi, per le infezioni respiratorie, e con il cotrimoxazolo (o il trimetoprim) ed i fluorochinoloni per le infezioni urinarie. Trattamento delle le infezioni da bacilli Gram negativi resistenti alle aminopenicilline (Klebsiella). Per alcune cef1 orali (cefadroxil) è stata riportata un’azione sul sistema immunitario consistente in un’inibizione della sintesi delle IgE.

b) Le cefalosporine di prima generazione a somministrazione parenterale sono utilizzate soprattutto nel trattamento delle infezioni da stafilococchi (con l’eccezione dello stafilococco meti-R e delle meningiti da stafilococchi) e profilassi chirurgica di breve durata (chirurgia ortopedica, cardiaca, etc.).

2) Cefalosporine di seconda generazione

Le cefalosporine di seconda generazione hanno più o meno le stesse indicazioni di quelle di generazione precedente, ma con qualche indicazione supplementare legata al loro ampio spettro ed alla loro attività intrinseca più alta: -trattamento delle infezioni delle vie urinarie alte da germi resistenti alle aminopenicilline (ma per questa indica

zione sono attualmente superate dalle cefalosporine di terza generazione, i monobattamici, i fluorochinoloni, gli

aminoglicosidi). -trattamento delle infezioni da stafilococchi meti-S: cefamandolo, cefaloxima, cefotiam. -trattamento delle infezioni postsplenectomia da pneumococchi ed Haemophilus. -trattamento delle infezioni miste da anaerobi-aerobi: infezioni intraddominali, dopo chirurgia digestiva o gine-

cologica: cefamicine. Per questa indicazione esse sono in competizione con le ureidopenicilline (attività superiore

e più costante), con l’amoxicillina/ac. clavulanico, con i nitroimidazoli e la clindamicina. -trattamento delle infezioni respiratorie (pneumococchi, H. influenzae, Branhamella): cefuroxima, cefotiam. -trattamento della gonococcia: cefuroxime, cefamandolo, cefotetan, cefoxitina etc. (ma sono in competizione con

numerose altre beta-lattamine, fluorochinoloni, etc.). Sono poco attive sulla gonococcia faringea. -profilassi di breve durata pre e postoperatoria: chirurgia ortopedica, cardiovascolare, colon-rettale, ginecologica.

3) Cefalosporine di terza generazione

a) Cefalosporine orali: sono utilizzate per il trattamento ambulatoriale delle infezioni ORL, respiratorie ed urinarie sostenute da germi resistenti alle cefalosporine di generazioni precedenti. In particolare, nei soggetti a rischio (alcolisti, fumatori, anziani) esse potrebbero sostituire il trattamento iniziale con le cefalosporine parenterali per un’infezione severa. Esse entrano in competizione con le cefalosporine orali di prima e seconda generazione e con l’amoxicillina/ac. clavulanico.

-trattamento dei morsi di animali (Pasteurella).

b) Cef3 a somministrazione parenterale: le loro indicazioni attuali sono molto ampie ma la maggior parte di esse entrano in competizione con le carbossi- e le ureidopenicilline (da sole o in associazione con inibitori delle beta- lattamasi), con i monobattami e l’imipenem, con i fluorochinoloni etc.

-infezioni gravi da bacilli Gram negativi: setticemie, endocardite, meningite, sia in monoterapia (germi molto sensibili e sistema immunitario intatto) sia associate ad un aminoside: germi meno sensibili (Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Proteus indolo positivo), soprattutto nei pazienti immunodepressi, neutropenici etc.

-per lo Pseudomonas va preferita una cefalosporina anti-Pseudomonas (preferibilmente ceftazidima) o l’aztreonam associata ad un’aminoside.

-per l’Acinetobacter va preferita la ceftazidima (oppure imipenem + cilastatina)

-trattamento delle meningiti nosocomiali da bacilli Gram negativi, in particolare su materiale neurochirurgico (enterobatteri): ceftazidima, ceftizoxima, cefotaxima.

-trattamento delle meningiti nei bambini da Haemophilus produttore di penicillinasi.

-trattamento delle meningiti neonatali (H. influenzae, Listeria, Streptococcus B).

-trattamento delle meningiti da stafilococchi, anche meti-R: cef3 più fosfomicina. Nel trattamento delle meningiti pneumococciche sono da evitare latamoxef e cefoperazone. Da sottolineare che nessuna cef3 è attiva per il trattamento delle meningiti da Listeria nel bambino.

-Profilassi delle menigiti meningococciche.

-trattamento della pielonefrite nosocomiale sostenuta da enterobatteri pluriresistenti: da preferire la monoterapia se non si hanno anomalie urologiche sottostanti. È il solo trattamento possibile nelle donne incinte.

-trattamento delle pneumopatie nosocomiali o della comunità sostenute da Klebsiella (alcolisti, immunodepressi)

-trattamento delle polmoniti ab ingestis (in associazione con metronidazolo)

-trattamento delle osteomieliti da bacilli Gram negativi: ceftazidima, cefotaxime, latamoxef, ceftizoxime, ceftriaxone.

-trattamento delle infezioni sistemiche (setticemie) in pazienti neutropenici: ceftazidima (enterobatteri, Pseudo-monas) più aminoside più, eventualmente, vancomicina.

-Quando si tratta di infezioni nosocomiali da germi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro o di mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi bisogna preferire il latamoxef, resistente all’idrolisi operata da queste beta-lattamasi.

-trattamento delle colangiti e delle asciti infette: preferire le cefalosporine a forte eliminazione biliare.

-trattamento delle salmonellosi: ceftazidima, ceftriaxone, cefoperazone, cefotaxime, permette l’abbreviazione del trattamento (in competizione con i fluorochinoloni).

-trattamento d’attacco empirico delle infezioni severe (in attesa dell’isolamento del germe) soprattutto nei pazienti immunodepressi (in associazione con un aminoside)

-trattamento delle infezioni da Pasteurella

-trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi: latamoxef (ma 10% di resistenza per gli anaerobi; questo fa preferire le ureidopenicilline associate ad un inibitore delle beta-lattamasi o ad un nitroimidazolo)

-trattamento delle gonococcie genitali o extragenitali (faringea, congiuntivite neonatale): ceftriaxone 250 mg im (ma in competizione con numerosi antibiotici orali) e non agisce su Chlamydia - Mycoplasma. Per questi ultimi è da preferire un fluorochinolone o un macrolide.

-trattamento della sifilide primaria e secondaria: ceftriaxone 4 g in due sommministrazioni

-trattamento dell’ulcera molle (H. ducrey): ceftriaxone 500-1000 mg in dose unica

-trattamento della malattia di Lyme.

-si potrebbero utilizzare, con molta prudenza, nel trattamento delle infezioni gravi nei soggetti allergici alle penicilline.

-sono state proposte anche nell’antibiotico profilassi pre e postoperatorie, nella chirurgia gastroenterica, ginecologica, urologica: ceftazidima.

Le cef3 non sono attive nel trattamento delle infezioni da: stafilococco meti-R, enterococco, Listeria, Brucella,

Yersinia, Campylobacter e germi intracellulari privi di parete.

Controindicazioni e precauzioni d’uso

Allergia alle cefalosporine e, per le cefalosporine iniettabili per via im contenenti la lidocaina, allergia alla lidocaina

e nei bambini con meno di tre mesi di età.

Cefaloridina: insufficienza renale

Precauzioni d’uso:

-monitorare la funzione renale soprattutto in caso di associazione con aminosidi od altri antibiotici o medicamen-ti nefrotossici (diuretici dell’ansa, etc.). In caso di insufficienza renale ridurre ed adattare la posologia in funzione della creatininemia, ad eccezione delle cefalosporine che hanno un’eliminazione biliare molto importante: ceftriaxone, cefotetan, cefixime che non richiedono una riduzione della posologia in caso di lieve insufficienza renale.

-In caso di allergia alle penicilline tenere conto del rischio di allergie crociate che è pari al 5-10% dei casi; prudenza e sorveglianza medica, soprattutto dopo la prima somministrazione. Sconsigliate durante l’allattamento in quanto passano nel latte materno. Per le cefalosporine contenenti un gruppo N- metiltiotetrazolo non sostituito in C₃, evitare assolutamente l’associazione con anticoagulanti orali, sorvegliare i parametri della coagulazione (test di Quick), somministrare vitamina K a titolo profilattico in caso di trattamento prolungato ad alte dosi, evitare bevande o medicamenti alcolici durante e fino a 2-3 gioni dopo la fine del trattamento (tenere conto che esistono numerose soluzioni medicamentose iniettabili o assumibili per os preparate con alcol etilico come solvente).

-Per le cefalosporine a prevalente eliminazione epato-biliare ridurre la posologia in caso di insufficienza epatica, soprattutto in presenza di insufficienza renale associata, interrompere il trattamento in caso di diarrea severa (rischio di colite acuta pseudomembranosa). Per il ceftriaxone è necessaria la sorveglianza ecografica epato-biliare soprattutto nei soggetti portatori di litiasi biliare.

-Nei neonati evitare le cefalosporine che si legano fortemente alle proteine plasmatiche.

Interazione farmacologiche

Interazioni utili (Tabella 3.22) -con gli aminoglicosidi: Pseudomonas, Acinetobacter, enterobatteri, stafilococchi (ma rischio aumentato di nefrotossicità soprattutto con la cefaloridina e la cefalotina). -con la fosfomicina: stafilococchi anche meti-R: esempio cefotaxime più fosfomicina nel trattamento delle me-ningiti o infezioni ossee da stafilococchi; oppure cefalosporine più antipseudomonas più fosfomicina nel tratta-mento delle infezioni da Pseudomonas. -con gli inibitori delle beta-lattamasi, esempio cefoperazone. -con altre beta-lattamine scarsi induttori di betalattamasi: esempio ceftazidima più ureidopenicilline (Pseudomonas). -con le aminopenicilline nel periodo neonatale (meningiti) al fine di coprire anche Listeria ed enterococco. -con i fluorochinoloni (effetto addittivo più prevenzione dello sviluppo della resistenza): enterobatteri, Pseudomonas, stafilococchi, Legionella. Esiste anche un doppio estere: cefalosporina in C₇ con un fluorochinolone in C₃.

-con i nitroimidazoli: infezioni miste aerobiche-anaerobiche, polmoniti ab ingestis.-con i calcioantagonisti (nifedipina, ecc.): aumento della biodisponibilità di alcune cefalosporine orali (cefixime).Interazioni da evitare (Tabella 3.23)Con altri antibiotici:

evitare l’associazione delle cefalosporine scarsamente induttrici di beta-lattamasi (cef3 e cef4) con le beta-lattamine

forti induttrici di beta-lattamasi: cefamicine e imipenem.Con altri farmaci:-cefalosporine (soprattutto cefaloridina e cefalotina) con i diuretici dell’ansa (aumento della nefrotossicità).-cefalosporine ad effetto ipoprotrombizzante che presentano una sostituzione di N-metiltiotetrazolo in C₃) con gli

anticoagulanti orali, ASA (aumentato rischio di emorragie) e con le soluzioni farmaceutiche contenenti alcool etilico (reazioni tipo disulfiram). -cefpodoxime, proxetil, cefuroxime axetil: con antiacidi ed anti-H₂ (diminuzione della biodisponibilità).

Modalità di somministrazione e posologia (Tabella 3.24)

Cefalosporine orali

Sono utilizzate sotto forma di compresse capsule, bustine e sciroppo. Le cefalosporine esterificate in C₃ (profarmaci) sono somministrate a stomaco pieno; ciò aumenta il loro assorbimento digestivo. La maggior parte delle cefalospo-rine orali hanno una breve emivita e sono somministrate in 3-4 assunzioni giornaliere. Solo le cefalosporine con emivita superiore ad 1 ora (Cefadroxil, cefatrizina, cefuroxime, axetil) e soprattutto la cefixima (emivita di 3-4 ore) sono somministrate in due dosi giornaliere.

Cefalosporine a somministrazione parenterale

Sono somministrate per via intramuscolare od endovenosa. Per via im si dispone di flaconi da 0.5 a 2 g in polvere. La maggior parte delle cefalosporine somministrate per questa via utilizzano come solvente una soluzione di lidocana (cloridrato) allo 0.5 o all’1%. L’iniezione deve essere effettuata in profondità nella regione glutea. È raccomandato di non iniettare più di 1 g dallo stesso lato. La posologia media nell’adulto è 2-4 g per le cef1 e cef2 e di 1-3 g per le cef3. Per via ev le soluzioni sono preparate estemporaneamente e possono essere iniettate direttamente (bolo) in vena lentamente (2-4 minuti) o in perfusione venosa lenta in 50-100 ml di solvente isotonico. Evitare di iniettare nello stesso deflussore una cefalosporina e un aminoside (rischio di inattivazione diretta dell’aminoside da parte della cefalosporina). Questo rischio di inattivazione è tuttavia molto più basso che con le penicilline. In pratica, lo si evita completamente iniettando i due antibiotici in due vie venose differenti. Evitare anche di mescolare nello stesso

flacone di perfusione di soluzioni medicamentose incompatibili, sia molto acide (esempio dipiridamolo) sia molto
alcaline (bicarbonato di sodio, trometamolo, barbiturici, teofillina) o con soluzioni di aminoacidi, diidrolissati proteici,
di emulsioni lipidiche, etc.
Le altre vie di somministrazione: sottocongiuntivale, intrasinusoidale, per instillazione vescicale, etc, sono possibili
con le cefalosporine che posseggono una buona tolleranza locale.
Ridurre la posologia giornaliera in caso di insufficienza renale.

4) Cefalosporine di quarta generazione a somministrazione parenterale (catena di ammonio quaternario in C₃, zwitterioni)

Il loro spettro d’azione si distingue da quello della cef3 per un’attività equilibrata tra i cocchi Gram positivi e gli enterobatteri, anche produttori di cefalosporinasi cromosomiche attivati o di beta-lattamasi indotte a largo spet-tro: Enterobacter cloacae, Citrobacter, Serratia, P. stuartii, resistenti alle cef3. Sui cocchi Gram positivi la loro buona attività è comparabile a quella delle cef1 e cef2 (ad eccezione della cefalidina). L’attività su Pseudomonas aerugino-sa è equivalente o molto poco inferiore a quella della ceftazidima. La loro attività, superiore a quella delle cef3, è dovuta ad una maggiore permeabilità attraverso la membrana grazie ad una più alta velocità di penetrazione attraverso la parete batterica per la presenza del gruppo ammonio quaternario in C₃. Germi resistenti alle cef4: stafilococchi meti-R, Listeria, Bacteroides, germi intracellulari senza parete.

Prospettive future

Le ricerche volte ad ottenere nuove cefalosporine vanno probabilmente dirette in più direzioni:

-sintesi di cefalosporine ancora più stabili alle beta-lattamasi recenti: penicillinasi ad ampio spettro delle Klebsielle, cefalosporinasi cromosomiche dei classe I di mutanti attivati stabili di Enterobacter, Citrobacter, Serratia, etc, che posseggano la capacità di indurre le beta-lattamasi.

-ottenere delle cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter più attive di quelle attuali.-ottenere cefalosporine con attività rinforzata anti-anaerobi, attive parimenti su Clostridium difficile.-ottenere delle cefalosporine ad attività rinforzata sui cocchi Gram positivi ed in particolare sugli stafilococchi

meti-R, gli enterococchi e gli pseudomonas a sensibilità ridotta o resistenti del tutto alle penicilline. La realizzazione di una monoterapia alternativa agli aminosidi resta per il momento ancora un obiettivo da raggiungere.

3.4 CARBAPENEMI E PENEMI

Queste due nuove classi di beta-lattamine sono attualmente in pieno sviluppo ed hanno già conquistato un ruolo importante nel trattamento delle infezioni nosocomiali severe, da germi multi-resistenti in ambiente ospedaliero.

Carbapenemi

I carbapenemi, rappresentati all’inizio da un solo prodotto, l’imipenem, derivato stabile della tienamicina, si sono sviluppati successivamente in altri composti a somministrazione esclusivamente parenterale riservati per l’uso ospedaliero come il meropenem ed una dozzina di molecole in corso di studio finalizzate a: -rinforzare l’attività sugli stafilococchi meti-R, gli enterococchi, gli pneumococchi resistenti alla penicillina, da

una parte, e sullo Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi attuali, dall’altra; -aumentare la resistenza dei carbapenemi all’idrolisi da parte delle deidropeptidasi renali al fine di poterli utilizza-

re senza doverli associare ad un inibitore delle deidropeptidasi; -ridurre la neurotossicità (effetto convulsivante) del primo carbapeneme, l’imipenem, nel trattamento delle meningiti. Attualmente si dispone di due categorie di carbapenemi: 1) carbapenemi associati ad un inibitore delle deidropeptidasi renali, la cilastatina (imipenem + cilastatina) 2) carbapenemi utilizzati da soli senza associarli ad un inibitore delle deidropeptidasi renali (carbapenemi che pre

sentano una sostituzione metilica in posizione 1-b): meropenem, etc. I carbapenemi hanno apportato molti vantaggi importanti rispetto alle altre beta-lattamine: -uno spettro antibatterico molto ampio, il più ampio tra quelli riscontrati tra le beta-lattamine, includente i cocchi

Gram positivi, compresi, per alcuni di essi, gli stafilococchi meti-R e gli enterococchi, i cocchi Gram negativi (Neisseria), i bacilli Gram positivi, tra cui la Listeria e la Nocardia (resistenti alle cefalosporine), gli Haemophilus e Branhamella catarrhalis, gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi;

-un’azione battericida rapida dovuta ad un attraversamento veloce attraverso le porine D₂ della parete batterica;-una modalità d’azione differente, per fissazione elettiva sulle PBP2 e PBP1;-una grande stabilità all’azione idrolitica operata da tutte le beta-lattamasi plasmidiche e cromosomiche, com-

prese le beta-lattamasi a largo spettro (Klebsiella) e le cefalosporinasi di classe I dei mutanti attivati iperproduttori di queste cefalosporinasi: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas, che inattivano le cef3;

-benché resistenti all’idrolisi di tutte le beta-lattamasi, i carbapenemi sono allo stesso tempo potenti induttori delle beta-lattamasi cromosomiche che inattivano le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi: aztreonam, cef3, ureidopenicilline, penicilline antistafilococciche. Bisogna quindi evitare l’associazione di queste classi di beta-lattamine;

-un effetto inoculo estremamente ridotto, ad eccezione dei germi iperproduttori di cefalosporinasi di classe I; -una buona azione su Pseudomonas, anche sui ceppi quiescenti (contrariamente alle altre beta-lattamine). Questa azione sui ceppi quiescenti è tuttavia assente con gli stafilococchi; -azione concentrazione dipendente (tutte le altre beta-lattamine hanno un’azione tempo dipendente). Tuttavia,

su Pseudomonas, l’azione dei carbapenemi è tempo dipendente. -assenza di resistenza crociata con le penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas; -effetto postantibiotico sui cocchi Gram positivi ed i bacilli Gram negativi (le altre beta-lattamine non presentano

effetti post antibiotico per i bacilli Gram negativi).

Grazie a tutte queste qualità, i carbapenemi costituiscono attualmente il trattamento “eroico” delle infezioni ospe-daliere severe da germi multiresistenti in soggetti immunodepressi e neutropenici. Sono in competizione, in queste patologie, con le cef3 e 4 e con i fluorochinoloni.

In rapporto alle cef3, i carbapenemi fanno rientrare nel loro spettro antibatterico:-i mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas);-i germi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro;-gli Pseudomonas resistenti alle altre beta-lattamine;-Acinetobacter, attualmente poco sensibile o resistente alle penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas;-Listeria e Nocardia non sensibili alle cefalosporine;-tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi.

Composizione chimica

Il primo carbapeneme, la tienamicina, è stata ottenuto da Streptomyces cattley, ma siccome questo prodotto si è rivelato molto instabile, si utilizza oggi un suo derivato stabilizzato, l’N-formimidoyl-tienamicina (imipenem) (Figu ra 3.14). Poiché quest’ultimo è idrolizzato ed inattivato da due enzimi (deidropeptidasi I) che si trovano nell’orletto a spazzola delle cellule del tubulo renale prossimale, si associa in un rapporto 1/1 con un inibitore competitivo delle deidropeptidasi, la cilastatina. L’associazione della cilastatina all’imipenem determina molti effetti favorevoli: -la cilastatina inibisce la biotrasformazione metabolica dell’imipenem in metaboliti inattivi e più tossici e questo

comporta un aumento significativo dell’eliminazione renale in forma attiva, non metabolizzata, che passa dal

30%, senza cilastatina, al 70% con la cilastatina. -si ottiene una diminuzione della nefrotossicità. -infine, la cilastatina provoca, per competizione, una inibizione della secrezione tubulare dell’imipenem (effetto

tipo probenecid) che porta, come conseguenza, ad un aumento dei tassi ematici e dell’AUC dell’imipenem oltre ad

una riduzione della sua clearance renale, per blocco della secrezione tubulare. Il meropenem (Figura 3.14) è un carbapeneme per uso parenterale, stabile alla deidropeptidasi-1 renale umana (DHP-1). I carbapenemi differiscono sul piano chimico dai penemi (penicilline) per la presenza di un doppio legame C₂-C₃, per la sostituzione di un atomo di S con un atomo di C nell’anello tiazolidinico, per l’alchilazione diretta della catena idrossietilica in configurazione trans su C₆ (tutte le altre beta-lattamine presentando una configurazione cis). Tutte queste strutture assicurano la grande stabilità dei carbapenemi nei confronti di tutte le beta-lattamasi. La sostituzione in C è variabile:

-cisteamina (imipenem); -tiopirrolidina (meropenem).

Meccanismo d’azione

Fissazione elettiva sulle PBP 2 e, con l’aumentare della concentrazione, sulle PBP 1a e b e quindi sulle PBP 3. Sul piano morfologico questo porta alla formazione di cellule batteriche rotondeggianti o globose. Ricordiamo che le cefalosporine hanno una fissazione elettiva sulle PBP 3. L’effetto è rapidamente battericida grazie alla loro velocità di penetrazione attraverso le porine della cellula batterica, porine diversi da quelli utilizzati dalle altre beta-lattamine.

IMIPENEM CILASTATINA COOH

NH₂SCH₂

O
N
CH

_HCSCH₂CH₂NH CH=NH (CH₂)₄COOH

H HH

^HN
^{O O}H
H COOH

MEROPENEM

CH₃

COOH H CON

CH₃O N

NHH₃C H^HCH3 ^HH O H

Figura 3.14 Formula di struttura dei carbapenemi.

L’effetto battericida si esplica tanto sui batteri in fase di crescita che su quelli in fase di quiescenza ed è concentra-zione dipendente, almeno per Pseudomonas aeruginosa, contrariamente a quanto accade per le altre beta-lattamine il cui effetto battericida è tempo dipendente. I carbapenemi sono resistenti all’idrolisi operata da tutte le beta-lattamasi, comprese quelle ad ampio spettro e quelle cromosomiche di mutanti attivati appartenenti al gruppo dei bacilli Gram negativi, ma allo stesso tempo essi sono potenti induttori delle beta-lattamasi cromosomiche e plasmidiche. Altri caratteri distintivi rispetto alle altre beta-lattamine: -effetto postantibiotico (PAE) tanto sui batteri Gram negativi che Gram positivi (le altre beta-lattamine non hanno

un’effetto postantibiotico sui bacilli Gram negativi); -effetto inoculo nullo o minimo per i germi sensibili. Lo spettro antibatterico è estremamente ampio ed include: -i cocchi aerobi Gram positivi: streptococchi, pneumococchi anche a sensibilità ridotta, enterococco fecale, stafi

lococco meti-S (certi carbapenemi recenti possono avere una qualche attività anche sugli stafilococchi meti- R); -cocchi Gram negativi, Neisseria. Da notare che Neisseria (gonococco) è meno sensibile ai carbapenemi (MIC 2 µg/ml) che alle altre beta-lattamine. I meningococchi sono estremamente sensibili ai carbapenemi. I bacilli aerobi Gram positivi: Listeria e Nocardia (resistente alle cefalosporine), Erysipelothrix rusiopathiae; -bacilli Gram negativi: Enterobatteri: E.coli, Proteus mirabilis ed indologenico, Providencia, Hafnia, Serratia, En-

terobacter, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa (compreso i mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi di classe I), Klebsiella, compresi i ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro ampio, Salmonella, Shigella, Campylo-bacter, Acinetobacter (i carbapenemi sono attualmente i più regolarmente attivi su Acinetobacter, germe nosoco-miale difficile), Aeromonas hydrophila, Yersinia.

Per lo Pseudomonas aeruginosa e l’Acinetobacter non ci sono resistenze crociate con le altre beta-lattamine anti-Pseudomonas.-altri bacilli Gram negativi: Branhamella catarrhalis, H. influenzae, Pasteurella, Bordetella, Brucella, Gardnerella.Tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi:-anaerobi Gram negativi: Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella.-anaerobi Gram positivi: Actinomyces, Clostridium perfringens (Clostridium difficile è certe volte sensibile ad alcu-

ni carbapenemi recenti), Eubacterium, Peptococco e Peptostreptococco, Propionibacterium. Germi resistenti: Xanthomonas maltophilia e cepacia (cepacia può essere relativamente sensibile al meropenem), stafilococco meti-R, Enterococcus faecium, Flavobacteriunm meningosepticum, Corynebacterium J K, Clostridium difficile (imipenem), Mycobacterium e tutti i germi intracellulari sprovvisti di parete: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia etc.

La resistenza batterica ai carbapenemi si realizza almeno attraverso due meccanismi: idrolisi da parte delle
carbapenemasi ed impermeabilità delle porine D₂ della membrana esterna utilizzati dai carbapenemi.Qualche particolarità riguardo lo spettro antibatterico dei carbapenemi:-contrariamente alle altre beta-lattamine anti-Pseudomonas, attive sullo Pseudomonas e sull’Acinetobacter, i

carbapenemi sono più attivi su quest’ultimo microrganismo che sullo Pseudomonas. -Tra i carbapenemi l’imipenem presenta, sui batteri Gram negativi, una maggiore attività rispetto al meropenem. -Proteus ed Haemophilus sono meno sensibili (MIC più alte) che alle penicilline a largo spettro e alle cef3. -Neisseria gonorrheae (moderatamente sensibile) e meningitidis (estremamente sensibile) presentano una sensi-

bilità molto contraddittoria -L’attività antibatterica rispetto all’E. faecalis è risultata essere di gran lunga migliore quella dell’ imipenem rispet

to al meropenem; infatti, la MIC₉₀ è stata pari a 8 mg/l per il meropenem ed appena pari a 2 mg/l per l’imipenem. Le MIC dei batteri Gram positivi e degli anaerobi sono più basse che per gli enterobatteri. Specie molto sensibili: MIC < 0.5 µg/ml. Specie moderatamente sensibili: MIC < 4 µg/ml. Specie resistenti: MIC > 6 µg/ml. I meccanismi della resistenza batterica ai carbapenemi sono molteplici: -assenza delle porine D₂ nella parete batterica che assicurano la permeabilità ed il trasporto nello spazio periplasmico

della membrana batterica (Pseudomonas); -più raramente, ridotta affinità dei carbapemeni per certi PBP: PBP 2 (stafilococco), PBP 4 (Pseudomonas), PBP 5 (enterococco); -iperproduzione di beta-lattamasi cromosomiche inducibili di classe I: Pseudomonas maltophilia, Acinetobacter, Aeromonas, Enterobacter, Bacteroides fragilis;

-fenomeni di tolleranza tra cocchi e bacilli Gram positivi. Molto spesso almeno due di questi meccanismi sono associati ed in particolare si riscontra frequentemente una impermeabilità delle porine associata ad un’iperproduzione di cefalosporinasi. Lo Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi resta sensibile alle penicilline, ai monobattamici, alle cefa-losporine anti-Pseudomonas e viceversa: gli Pseudomonas resistenti a queste beta-lattamine restano sensibili ai carbapenemi (assenza di resistenza crociata). D’altra parte esiste un’antagonismo tra i carbapenemi, forti induttori di beta-lattamasi, e altre beta-lattamine idrolizzate ad opera di tali beta-lattamasi indotte. Nell’insieme la resistenza ai carbapenemi è molto rara e a comparsa più lenta rispetto alle cef 3. Tuttavia, certi germi secretori di carbapenemasi, come Pseudomonas malthophilia ed Aeromonas, sono resistenti ai carbapenemi. I carbapenemi sono delle metallo-β-lattamasi il cui nucleo attivo è un atomo di zinco. Il loro meccanismo d’azione è simile a quello delle deidropeptidasi renali. L’impiego dell’imipenem/cilastatina, infine, oltre a presentare una azione antibatterica più ampia consente anche una sensibile riduzione dei costi legati alla terapia grazie alla minore durata del trattamento ed al minore dosaggio richiesto rispetto al meropenem.

Farmacocinetica (Tabella 3.25) La farmacocinetica è lineare, tanto per i carbapenemi che per la cilastatina. I carbapenemi hanno dei parametri farmacocinetici comuni: emivita breve (intorno ad un’ora) e perciò sono necessarie più somministrazioni quotidia-ne, scarso legame farmacoproteico nel plasma (< 20%), volume di distribuzione (< 20 l) limitato allo spazio extra-cellulare, diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel LCR intorno al 20% (ma questo varia a seconda dello stato infiammatorio delle meningi), biotrasformazione metabolica variabile, intensiva per i carbapenemi idrolizzati dalle deidropeptidasi renali (imipenem), ma inibita dagli inibitori delle deidropeptidasi (cilastatina), biotrasformazione metabolica ridotta (20%) per i carbapenemi resistenti all’idrolisi delle deidropeptidasi (meropenem, biapenem). I metaboliti dei carbapenemi sono privi di attività antibatterica e più nefrotossici. La cilastatina è metabolizzata in N-acetil-cilastatina. Eliminazione renale rapida ed elevata nelle urine delle 24 ore. La clearance renale è soggetta a grandi variazioni individuali. L’eliminazione renale si realizza principalmente (80%) per filtrazione glomerulare e il 15% per secrezio-ne tubulare per l’imipenem. La cilastatina viene eliminata soprattutto per secrezione tubulare. I carbapenemi sono dializzabili, e quindi è neces-sario somministrare una dose supplementare dopo ogni seduta emodialitica. In caso di insufficienza renale l’emivita dell’imipenem aumenta leggermente (3-4 h), quella della cilastatina molto di più (17 h), in ragione dell’assenza di metabolismo extrarenale. Ciò che varia da un carbapeneme all’altro sono: -la biotrasformazione metabolica: intensa (imipenem) o scarsa (meropenem); -la clearance renale;

-il meccanismo di eliminazione renale: filtrazione glomerulare e soprattutto secrezione tubulare.
Nei pazienti con insufficienza renale, l’emivita dell’ imipenem aumenta sino ad un massimo di 4 ore (mentre l’emi
vita dei metaboliti del farmaco e della cilastatina può aumentare sino a 16 ore); il ridotto incremento dell’emivita
dell’imipenem è probabilmente dovuto ad una spontanea biotrasformazione della molecola. In questi pazienti l’emivita
del meropenem aumenta invece sino a 7 ore, e quello dei suoi metaboliti sino a 24 ore. Sia l’imipenem sia i suoi
metaboliti, essendo strutture a basso peso molecolare, sono ben eliminati dall’emodialisi.
La penetrazione dell’imipenem è ottima in tutti i compartimenti corporei. Tenendo conto dei valori delle MIC₉₀,
l’attività antibatterica verso i patogeni sensibili è mantenuta in tutti i tessuti per almeno 4.5 ore.

Tossicità ed effetti indesiderati

I carbapenemi posseggono in comune con le altre beta-lattamine gli stessi effetti indesiderabili, con qualche lievedifferenza riguardo:-intolleranza locale: eritema, infiltrazione infiammatoria, tromboflebite;-reazioni allergiche crociate con le altre beta-lattamine;-disturbi digestivi, fino alla comparsa di colite pseudomembranosa legata alla loro attività sulla flora anaerobica;-disturbi epatici: ipertransaminasemia, bilirubinemia;-disturbi ematologici: leuco-neutropenia, trombopenia, aumento del tempo di Quick, positivizzazione del test di

Coombs diretto; -disturbi renali, soprattutto con carbapenemi idrolizzati dalle deidropeptidasi; -disturbi neuropsichici, più frequenti che con le altre beta-lattamine: mioclonie, convulsioni, stato confusionale,

soprattutto in corso di meningiti, in particolare con l’imipenem. Fattori favorenti: dosi elevate, insufficienza

renale, anziani, precedenti neuropsichiatrici, etilismo. Le sovrainfezioni nel corso del trattamento riguardano soprattutto gli stafilococchi meti-R, l’Enterococco, lo Pseu-domonas il Clostridium difficile, i Miceti (Candida). Per quanto riguarda l’associazione imipenem/cilastatina è stato dimostrato che la cilastatina è in grado di ridurre la nefrotossicità di diversi farmaci, inibendone la captazione e l’accumulo intracellulare. Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la somministrazione di cilastatina è in grado di prevenire la sofferenza renale indotta dalla somministrazione di alte dosi di farmaci nefrotossici. Ma ancor più interessante è la sperimentazione condotta su pazienti sottoposti a trapianto di cuore e trattati con ciclosporina che, com’è noto, può indurre episodi di nefrotossicità legati ad alterazioni del tubulo renale. Tutti i pazienti erano trattati con ciclosporina, azatioprina e prednisone. Nei pazienti appartenenti al gruppo trattato è stata somministrata l’associazione imipenem/cilastatina 6 ore prima e 6 ore dopo l’inetervento, e nei successivi 7 giorni. Lo studio della curva della creatininemia ha dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto la cilastatina non hanno presentato il rialzo della creatininemia, osservato invece nei pazienti del gruppo di controllo; inoltre, nel gruppo di controllo è stato necessario ricorrere nel 33% dei pazienti ad emofiltrazione o emodialisi, mentre nessuno dei pazienti che ha ricevuto la cilastatina ha necessitato di queste procedure. Risultati simili sono stati ottenuti anche in pazienti sottoposti a trapianto di rene. È evidente, quindi, che la cilastatina, necessaria per il corretto impiego dell’imipenem, può svolgere anche un’importante funzione accessoria ma non secondaria, riducendone la nefrotossicità.

Indicazioni cliniche

I carbapenemi sono riservati al trattamento delle infezioni severe da germi difficili o multiresistenti:-trattamento di attacco, fino all’isolamento del germe;-trattamento delle infezioni severe nei soggetti a rischio: neutropenici, soggetti di rianimazione, trattamenti

con citostatici e corticosteroidi, infezioni da Acinetobacter; -trattamento delle infezioni miste aerobie-anaerobie, addominali e pelviche; -trattamento di germi divenuti resistenti alle cef 3: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter,

Citrobacter, Serratia, Morganella, Klebsiella secretore delle beta-lattamasi ad ampio spettro, e dei germi in-sensibili alle cef 3: Listeria, Nocardia. Nell’insieme i carbapenemi sono utilizzati più spesso in monoterapia. La biterapia è utilizzata soprattutto per lo Pseudomonas (+ aminoside), Acinetobacter (+ sulbactam), enterococco (+ glicopeptide), staf. meti-R.

L’utilizzazione dei carbapenemi in prima o seconda istanza è in funzione di molti fattori.
I fattori che depongono a favore di un trattamento in prima istanza con carbapenemi sono: germi poco sensibili

o resistenti alle altre beta-lattamine, infezioni nosocomiali, neutropenia.Tutti gli streptococchi sono molto sensibili all’imipenem; la molecola risulta attiva anche contro gli enterococchi,a differenza del meropenem che presenta una ridotta attività nei confronti di Enterococcus faecalis ed Enterococcus

linquefaciens e non è attivo verso Enterococcus faecium. In Italia gli enterococchi vengono isolati nel 7-8% delle infezioni ospedaliere e tra essi il 95% è rappresentato dall’E. faecalis (costituiscono il 24% dei gram positivi isolati). Inoltre, per quanto riguarda gli anaerobi, l’imipenem presenta una maggiore attività antibatterica rispetto al meropenem e in particolar modo nei confronti dell’Actinomyces spp che è particolarmente sensibile all’imipenem ma completamente resistente al meropenem.

Controindicazioni

Ipersensibilità alle beta-lattamine.
Precauzione di impiego: prudenza nei soggetti con colite ed in caso di precedenti convulsioni. Sorvegliare lo stato
neuropsichico nei soggetti a rischio. Ridurre la posologia giornaliera in caso di insufficienza renale.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili (Tabella 3.26)Grazie al loro spettro antibatterico molto largo i carbapenemi sono utilizzati generalmente in monoterapia. Leassociazioni con altri agenti antinfettivi sono utilizzate solo per i germi difficili, poco sensibili con MIC più alte:Pseudomonas, Acinetobacter, Staf. meti-R, Enterococchi, Enterobatteri iperproduttori di cefalosporinasi di beta-lattamasi a spettro allargato o per evitare e trattare le sovrainfezioni in corso di terapia a causa di germi divenutiresistenti. Da ricordare per l’Acinetobacter l’associazione carbapenem-sulbactam per l’attività antibatterica propriadel sulbactam su questo germe.

Interazioni da evitare (Tabella 3.27)Non sono numerose e riguardano:-le associazioni dei carbapenemi, potenti induttori di beta-lattamasi, con le beta-lattamine idrolizzate dalle beta-

lattamasi indotte: carbossi- e dureidopenicilline, cef 3 e 4, aztreonam, penicilline antistafilococciche; -la neurotossicità di certi carbapenemi e la loro associazione con altri antinfettivi o altri medicamenti neurotossici, soprattutto in presenza di fattori favorenti.

Modalità di somministrazione e posologia

Imipenem + cilastatina sodica: la maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni (vedere successiva tabella).

Somministrazione per infusione endovenosa

Dose (mg di		Intervalli di	Dosaggio
Gravità della infezione	imipenem)	sommin.	giorn. tot.
Lieve	250 mg	6 ore	1.0 g
Moderata	500 mg	8 ore	1.5 g
	1000 mg	12 ore	2.0 g
Grave- completamente sensibile	500 mg	6 ore	2.0 g
Grave e/o pericolosa per la vita	1000 mg	8 ore	3.0 g
- dovuta a microorganismi meno
sensibili (principalmente alcuni ceppi di	1000 mg	6 ore	4.0 g
Pseudomonas aeuriginosa)

Per l’elevata attività antimicrobica, si raccomanda che il dosaggio massimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die; comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono superare i 4 g/die. Dosaggio negli adulti - Profilassi: per la profilassi delle infezioni post-operatorie negli adulti, si devono somministrare per via endovenosa 1000 mg al momento dell’induzione dell’anestesia e 1000 mg 3 ore più tardi. Nel caso di interventi a rischio elevato (come ad es. la chirurgia del colon-retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8 e 16 ore dopo l’induzione. Dosaggio pediatrico: per i bambini si raccomanda il seguente schema posologico: a) bambini con peso corporeo ≥ 40 kg devono ricevere la posologia per adulti; b) bambini con peso corporeo < 40 kg devono ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore. il dosaggio giornaliero complessivo non deve superare i 2 g. I dati clinici non sono sufficienti, per raccomandare l’uso di imipenem/cilastatina nei bambini di età inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl). Somministrazione intramuscolare: La formulazione intramuscolare di imipenem/cilastatina può essere usata in alter-nativa alla formulazione per infusione endovenosa nel trattaemnto di quelle infezioni per le quali è appropriata la terapia intramuscolare. In base alla severità dell’infezione, alla sensibilità del patogeno ed alle condizioni del paziente, si raccomanda un dosaggio totale giornaliero di 1 g o 1,5 g diviso rispettivamente in 2 o 3 somministrazioni. Meropenem: 1 g ogni 8 ore; 500 mg ogni 8 ore; anziani 500 mg ogni 12 ore.

Penemi

I penemi sono attualmente in una fase di studio preliminare, molto meno avanzata che per i carbapenemi; nessun

prodotto è attualmente commercializzato ma molti derivati sono in via di realizzazione.

Il loro sviluppo è frenato da molti fattori:

-emivita molto breve: 30-50 minuti;

-idrolizzati dalle deidropeptidasi renali e caratterizzati da un’intensa biotrasformazione metabolica.

I penemi hanno in comune con i carbapenemi le seguenti caratteristiche:

-uno spettro antibatterico molto ampio, quasi identico, ad eccezione che sullo Pseudomonas aeruginosa, resistente ai penemi;

-la grande stabilità a tutte le beta-lattamasi, grazie alla catena 1-idrossietile, comune alle due classi;

-la sensibilità alle deidropeptidasi renali con potere inattivante;

-il legame preferenziale sulle PBP 2 ed 1a.

I penemi si distinguono dai carbapenemi:

-per la possibilità di essere somministrati per via orale e per via parenterale;

-per l’assenza di attività sullo Pseudomonas.

3.5 MONOBATTAMI

Generalità

I monobattami costituiscono il gruppo più recente, ancora in piena evoluzione, delle beta-lattamine. Per ora solo un composto viene utilizzato in clinica: l’aztreonam (Figura 3.15), ma molti altri stanno per essere sviluppati: oxizonam e pirazmonam a somministrazione parenterale (come i precedenti), gloximonam e tigemonam, a somministrazione orale. I monobattami presentano molte caratteristiche comuni: -uno spettro antibatterico ristretto, limitato ai bacilli aerobi Gram negativi e con l’esclusione degli anaerobi Gram

negativi; -la produzione per sintesi chimica totale; -l’assenza di fenomeni allergici di tipo immediato delle beta-lattamine, IgE mediati.

Composizione chimica ed origine

I monobattami presentano una struttura di base monociclica, rappresentata dall’acido 3-amminobattamico (3-ABA), senza un anello tiazolidinico (penicilline) o diidrotiazinico (cefalosporine).Inizialmente essi furono ottenuti per fermentazione di alcuni batteri: Pseudomonas acidophila, Chromobacteriumviolaceum, ma attualmente sono prodotti per sintesi chimica.Nella loro struttura chimica si riscontra:-un gruppo N-sulfonico (monosolfattami) responsabile dell’attivazione del nucleo beta-lattamico e dell’azione

anti-Pseudomonas; -un gruppo metilico su C₂ che assicura la resistenza all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche; -una sostituzione aminotiazol-metossi-iminica, come nelle cefalosporine di terza generazione.

H CH₃C CONH

H ⁺H₃C N N CH₃

C CO₂H ^SO3

CH₃

Figura 3.15 Struttura chimica dell’aztreonam.

L’esterificazione su N nel nucleo beta-lattamico porta alla sintesi di composti a somministrazione orale, caratteriz-zata dall’assorbimento per via gastroenterica: esempio gloximonam è l’estere ter-butossiglicolato dell’oximonam, monobattamico a somministrazione parenterale.

Proprietà fisico-chimiche

Basso peso molecolare, idrofilia. L’ aztreonam è somministrato con l’arginina al fine di assicurare una migliore solubilità, stabilità e tolleranza locale, per effetto tampone (pH intorno a 5).

Meccanismo d’azione

Azione battericida per fissazione elettiva sulla PBP 3, con conseguente formazione di forme batteriche filamentose, come si verifica con le cefalosporine. Azione di inibizione delle beta-lattamasi cromosomiche e notevolissima resistenza all’idrolisi da parte di tutte le beta-lattamasi, cromosomiche e plasmidiche, comprese le cefalosporinasi inducibili, ad eccezione delle beta-lattamasi a largo spettro (cefotaximasi plasmidiche delle Klebsielle). Non, o molto debole, induzione delle beta-lattamasi, debole effetto inoculo. Spesso azione sinergica con gli aminosidi sullo Pseudomonas aeruginosa ed enterobatteri multire-sistenti.

Spettro d’azione e resistenza batterica

Spettro antibatterico ristretto, limitato ai bacilli Gram negativi e comprendente lo pseudomonas, ad eccezione dei bacteroidi: tutti gli enterobatteri, H. influenzae, Neisseria, Branhamella, Yersinia (germi molto sensibili con MIC

< 0.5 µg/ml, equivalenti a quelle delle cefalosporine di terza generazione), Aeromonas, Shigella, Salmonella, Pasteurella, Pseudomonas aeruginosa (MIC < 12 µg/ml equivalente a quella della ceftazidima). Tuttavia, i monobattami a somministrazione orale (gloximonam, tigemonam) hanno perso l’attività su Pseudomonas ed Acinetobacter. Ger-mi spesso resistenti (MIC > 32 µg/ml): Acinetobacter, Bordetella, Moraxella. Germi resistenti: Flavobacterium, Alcaligenes, Pseudomonas maltophilia e cepacia, tutti gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi, tutti i germi (cocchi e bacilli) Gram positivi; Citrobacter, Enterobacter e Serratia hanno una sensibilità variabile, con una larga gamma MIC: i ceppi iperproduttori di cefalosporinasi o di beta-lattamasi a largo spettro sono resistenti. Il pirazmonam si distingue dagli altri monobattami per un’attività molto intensa su Pseudomonas-Acinetobacter (più attivo della ceftazidima): MIC < 1 µg/ml. Per gli enterobatteri si ha spesso una resistenza crocia-ta tra monobattamici e oxi-imino-cefalosporinasi.

Farmacocinetica

Farmacocinetica lineare, dose dipendente Aztreonam, carumonam: -assorbimento gastroenterico: quasi nullo (<1%), 30% per gloximonam per via orale. -picchi sierici: iv (1 g e 2 g): aztreonam 125 e 240 µg/ml, carumonam 78 e 150 µg/ml -im (1g ) aztreonam 45 mcg/ml. Via orale (gloximonam 250 mg): 10 mcg/ml -emivita plasmatica 1.6-2 h per entrambi -AUC (1 g): aztreonam 270 -% di legame alle proteine plasmatiche: aztreonam 55%, carumonam 18%, tigemonam 62% -Biotrasformazione metabolica Aztreonam: molto scarso (15%): metabolita formatosi per apertura del nucleo beta-lattamico che ha un’emivita molto più lunga (20 ore) rispetto al prodotto non metabolizzato; 87% è eliminato sotto forma non metabolizzata. -Volume di distribuzione (l/kg): 0.18. Relativamente buona la diffusione nel liquido cefalorachidiano (tasso di 4

µg/ml) e nel tessuto osseo. Molto scarso il passaggio nel latte materno. -escrezione e concentrazione biliare: tassi biliari 20-45 µg/ml. Eliminazione fecale: 12% per l’aztreonam, 3% per

il carunoman. -Eliminazione urinaria: 70% per entrambi. L’aztreonam è eliminata per filtrazione glomerulare e per secrezione tubulare (bloccata dal probenecid), il carumonam

è eliminato solo per filtrazione glomerulare. -Clearance totale (ml/min): aztreonam 90-100 (1.3-1.5 ml/min/kg), carumonam 150 -clearance renale (ml/min): aztreonam 60, carumonam 115-120 -Picchi urinari molto alti: 1500-3500 µg/ml (aztreonam), 500 µg/ml carumonam -Dializzabili (30-60%).

Tossicità ed effetti indesiderati

Sono in comune con quelli delle altre beta-lattamine: disturbi gastroenterici (ma più rari che con le beta-lattamine ad ampio spettro, fatto legato al rispetto della flora anaerobica), aumento transitorio e reversibile delle transamina-si e della fosfatasi alcalina, eruzioni cutanee allergiche ed eosinofilia (tuttavia, i monobattami non sembrano pro-vocare reazioni allergiche immediate di tipo I mediate dalle IgE, come per le altre beta-lattamine) . L’equilibrio ionico non è turbato dall’ aztreonam, perché questo non contiene sodio e la tolleranza locale per via intramuscolare è migliore e non necessita di essere somministrato insieme ad un anestetico locale. Per contro, sono possibili delle sovrainfezioni e colonizzazioni batteriche da enterococco e da stafilococco in corso di trattamento, perciò è necessaria l’associazione profilattica o terapeutica con vancomicina-teicoplamina.

Indicazioni cliniche

Trattamento ospedaliero delle infezioni severe da enterobatteri e da Pseudomonas aeruginosa: setticemie da bacilli Gram negativi soprattutto in pazienti neutropenici, con l’esclusione di meningiti, mucoviscidosi e pneumopatie nosocomiali da bacilli Gram negativi, infezioni urinarie nosocomiali complicate, infezioni addominali e ginecologi-che (in associazione con un nitroimidazolo), infezioni osteoarticolari da bacilli Gram negativi, salmonellosi, infezio-ni cutanee, gonorrea. L’aztreonam, associato ad altri antibiotici, potrebbe rimpiazzare gli aminoglicosidi, soprattut-to in caso di insufficienza renale. Un’altra indicazione è costituita dal trattamento delle infezioni in soggetti allergici ad altre beta-lattamine (ma occorre grande prudenza!). Per via orale (100 mg x 3) aztreonam è consigliato per il trattamento di infezioni enteriche e per la decontaminazione del tubo digerente nei soggetti a rischio.

Controindicazioni

Allergia ai monobattami

Precauzioni di impiego

In caso di insufficienza renale, la posologia giornaliera dovrà essere ridotta ed adattata al grado di funzione renale
residua.
In caso di insufficienza epatica, sorveglianza biologica.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili(soprattutto al fine di allargare lo spettro d’azione antibatterica) (Tabella 3.28).-con gli anti-anaerobi (clindamicina, nitroimidazoli): trattamento delle infezioni miste aerobi-anaerobi;-con la polimixina-colistina: Enterobatteri, Pseudomonas;-con la vancomicina-teicoplanina: trattamento delle sovrainfezioni da enterococco o da stafilococco;-con le penicilline antistafilococciche;-con gli aminosidi: Pseudomonas, enterobatteri;-con la piperacillina: Pseudomonas, enterobatteri;

-con le cefalosporine anti-Pseudomonas: ceftazidima, cefsulodina, cefoperazone, cef 4;-con il probenecid.Interazioni da evitare-con le beta-lattamine potenti induttori di beta-lattamasi: antagonismo per induzione delle beta-lattamasi (Ente-

robacter, Pseudomonas aeruginosa);

Incompatibilità fisico-chimica: con il metronidazolo per via iv, naftacilina iv.

Modalità di somministrazione e posologia

Aztreonam: fiale da 500-1000 mg.Posologia: 1-2 g/die (infezioni urinarie) nel trattamento delle infezioni severe sistemiche 1-2 g ogni 8-12 h; neonatie bambini nella prima infanzia 30 mg/kg iv ogni 6-8 ore; bambini oltre i due anni 30 mg/kg iv o im ogni 6 ore.

Potenti induttori delle beta-lattamasi
(cefalosporinasi cromosomiche di classe I)			Deboli induttori delle beta-lattamasi
Beta-lattamine labili		Beta-lattamine stabili	Carbossipenicilline
alle beta-lattamasi		alle beta-lattamasi	Ureidopenicilline
			Penicilline anti-stafilococciche
Penicillina G	Cefamicina		Cefalosporine di III generazione
Aminopenicillina	Latamoxef		Monobattami
Cefalosporine di I	Imipenem		Sulbactam, tazobactam
e II generazione	Acido clavulanico

N. di molecole di PBP Conseguenze

Peso per cellula Attività Affinità selettive della inibizione PBP molecolare batterica enzimatica per le β-lattamine delle PBP

1-A 92000 230 1-B 90000

2 66000 20

3 60000 50

4 49000 0 5 42000 1800 6 40000 570

Transpeptidasi, transglicosilasi implicata nel processo di allungamento cellulare

Transpeptidasi e possibile transglicosilasi che permette l’introduzione del peptido-glicano nel nuovo sito di crescita della parete

Transglicosidasi transpeptidasi implicata nella formazione del setto della divisione cellulare

D-alanina-carbossipeptidasi

D-alanina-carbossipeptidasi Benzilpenicillina Cefaloridina Amoxicillina

Mecillinam (Acido clavulanico) Imipenem

Ampicillina Piperacillina Cefalosporine Moxalactam Sferoplasti e lisi cellulare rapida

Cellule globulari stabili in mezzo iso-osmotico

Forme filamentose senza setto

Assenza di anomalie morfologiche cellulari

Gram-positivi Gram-negativi Penicillinasi

S. aureus S. epidermidis E. faecalis CROMOSOMICHE					PLASMIDICHE
Cefalosporinasi (I)	Cefuroximasi (I)	Ampio spettro	(II) Penicillinasi AD (IV) Ampio spettro	Penicillinasi (ampio spettro)		Ampio spettro (non inducibile)

P. vulgaris	Bacteroides	Klebisella	(III) TEM-I, TEM-2	TEM-3 (CTX-1)
P. penneri		Branhamella	OXA-1,2,3	TEM-4
Ps. cepacia		Valiversus (Levinea)	(V) PSE-1,2,3,4	SHV - 2 - 6
			SHV, HMS-1

Inducibile	Costitutivo
Enterobacter	Acinetobacter
Citrobacter
Serratia
Pseudomonas
Providencia
		Attività degli inibitori delle β-lattamasi	(I-V) Classificazione modificata da Richmond e Sykes
		Le sigle CTX, HMS, OXA, SHV, PSE, TEM indicano i differenti tipi enzimatici delle β-lattamasi

BETA-LATTAMINE

β-lattamasi		Substrati preferentiPenicilline Cefalosporine		Inducibile I	Costitutiva C Germi produttori		Sensibilità antibatterica Sensibili Resistenti (inibiti) (non inibiti) P.M.
Classe I Cromosomica Cefalosporinasi indotta o mutanti depressi stabili o iperproduttori		++++		I	Enterobacter, citrobacter, Serratia, Proteus indole +, Pseudomonas, Acinetobacter		Clox, Carb, aztreonax	p C M B Clav Sulb	20-42
Classe II Penicillinasi	Cromosomica	++ Amino- ei carboxipen	–	I	C	E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Proteus mirabilis, Vibrio parahenolyaticus, Branhamella	Clox, Carb, Sulb	p C M B Carb		32
Classe III A largo spettro (più frequenti)	Plasmidi transposoni (TEM 1-6, SHV-1 SHV-2, CTX-1)	+++	+++	–	C	TEM: enterobacteries, Neisseria, H. influenzae, Brahnamella, Pseudomo-nas. SHV: Klebsiella	Clox, Clav	p C M B		23
Classe IV A largo spettro	Cromosomica	+++	++	–	C	Klebsiella, Enterobacter	Clav, Sulb	p C M B Clox Carb		14-24
Classe V Penicillinasi, oxacillinasi, carbenicillinasi	Plasmidi transposoni OXA 1-7, PSE 1-4	++ Amino-ei carboxipen oxacillina	–	–	C	OXA: E.coli, Pseudomonas PSE: Ps.aeruginosa	Clav, Sulb	p C M B cloxacilline		OXA 23-43 PSE 12-32
Classe VI Cefalosporinasi (bacteroides)	Cromosomica	+	+++	–	C	Bacteroides	Carb, Clav Sulb	Clox Gefoxitine		26-32

Clox = Cloxacillina Carb = Carbenicillina Clav = Acido clavulanico Sulb = Sulbactam p C M B = P. Cloromercuribenzoato

128 VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Classe A • Beta-lattamasi plasmicidiche: TEM-1, TEM-2, SHV1 (beta-lattamasi inibite dagli • Carbenicillinasi specifiche dello Pseudomonas inibitori delle beta-lattamine) • Penicillinasi stafilococciche (cromosomiche)

• Beta-lattamasi a largo spettro antibatterico Classe B • Beta-lattamasi che idrolizzano i penemi ed i carbapenemi Classe C • Cefalosporinasi cromosomica (inducibili) Classe D • Oxacillinasi di batteri Gram negativi

Penicilline (DCI)	Forme farmaceutiche	Posologie
Oxacillina	Fiale i.m., ev da 1 g	A: i.m., ev fino a 2 g/die B: 25-50 mg/kg/die
Cloxacillina	Perle 500 mg FI da 1000 mg i.m.	A: 2-3 g/j iv 3-4 somministrazioni B: 25-50 mg/kg/j e fino a 100 mg/kg/j
	FI da 1000 mg iv (diluita in glucosata isotonica)	A: 50-100 mg/kg/j e fino a 200 mg/kg/j
Flucloxacillina	Fiale IM e compresse da 1 g 100 mg/kg/die in dosi refratte	A: 1 cpr ogni 6-8 ore; 1 f. ogni 8 ore B: 1/2 cpr ogni 8 ore, per via i.m. fino a

D.C.I. Assorbimento Picco sierico Emivita (h.) Legame Metaboliti

gastroenterico(µg/ml) proteico % %

Penicillina G sodica o potassica

Penicillina V

(1.000.000U.I.)

Oxacillina

(500 e 1.OOO mg)

Cloxacillina

(500 e 1.000 mg)

Dicloxacillina

(500 mg)

Nafcillina

Ampicillina

Amoxicillina

(500-1.000 mg)

Pivmecillinam

(200 e 400 mg)

Acido clavulanico

Sulbactam IV

1500 mg

Sultamicillina

750 mg p.o.

– 20-30 U.I. (1.000.000 U.I.) 300-400 U.I. (5.000.000 U.I.) 600-700 U.I. (10.000.000 U.I.)

++ 4-6 U.I. (1.000.000 U.I.) (60%)

+: P.O.: 15-20
+: 10
+: P.O.: 500 mg 3-4;

1.000 mg: 7-8 I.M.: 1.000 mg 15-1

IV: 50 µg

+++ P.O.: P.O.: 500 mg 7-10;

1.000 mg 15-18 IM: 1.000 mg 22 IV: 1.000 mg 180

+++ P.O.: 200 mg: 3-4; 400 mg: 5

IV: mecillinam 10 mg/kg: 60 µg/ml IM: 25 µg/ml

++ P.O.: 125 mg: 3-5

IV: 200 mg: 10-1 (perfusione)

– IV: 30

++ P.O.: 8-9 15-25

0.5	40-65
1	55
O.5-1	90
0.6	94
0.7-1	95
0.5-1	90
1	18-20
1-1.5	17
1	5-10
1	22
1	20-25
1	35-40

30-50 45

15 50-60 <10

<20

<20 <20

V.D. (l/kg)	Clearance (ml/min) Totale Renale			Tassi urinari medi (µg/ml)	% escrezione urinaria 24 h.			% elimi-nazione biliare	Diffusione	L.C.R. Tasso
0.35	450-500	350-380		200-800	60-90 (G+T)			0.10	+	5-10 U.I. (20.000.000 U.I.)
0.35	450-500	150		100-400	30-40			1-3	–	–
0.12	250-300	120-150		P.O. 600-1000 IM,IV 2000 P.O. 30 IM, IV 55 (G+T)					±
0.10	150-180	100-120		600-2000		P.O. 50 IM, IV 70-80 (G+T)		20-30	±
0.10	100-120	60-70		1000-2500		70-80 (G+T)			±
0.15		160				P.O. 20 IV 40		80
0.20	300-320	260		P.O. 500 IV 1500-2000 P.O. 30-40 IV 70-80 (G+T)				20 (etampicillina IV )	++	2-8 UI (IV)
0.30	310-370		250-300	1500-1800			70-80 (G+T)	5-10	++	2-10 UI (IV)
0.25	400-500		200-300	70-180			45-50 (G+T)	++	–
0.30	P.O. 200-300 IV 120-180		P.O. 90-140 I.V. 80	P.O. = <150 IV 150400			P.O. 45 IV 50-60 (G)	–	–	–
0.25-0.30			150-200	>300			G+T	15-20	–	±
0.25-0.30			150-200	>300			G+T	15-20	–	±

(continua) (continua)

D.C.I.	Assorbimento	Picco sierico	Emivita	Legame	Metaboliti
	gastroenterico	(µg/ml)	(h.)	proteico	%
				%

Tazobactam	–	IV bolo: 18	1	20-25	<20
500 mg i.v.		IV perfusione: 33
Carbenicillina	–	Perfusione IV	1-1.1	45	<5
(5 e 10 g)		5 g: 150-250
		10 g: 300-500
Ticarcillina	–	Perfusione IV	1.2	45	<5
(2 e 5 g)		2 g: 110; 5 g: 250-300
Mezlocillina	–	Perfusione IV	0.8-1	30	<10
(5 g)		5 g: 400-450
Azlocillina	–	Perfusione IV	0.8-1	30-35	<10
(5 g)		5 g: 400-450
Piperacillina	–	Perfusione IV	1-1.1	16-20	<5
(4 g)		4 g: 250
Temocillina	–	IV: 160-170	5	85
(1 g)

V.D.	Clearance (ml/mn)				Tassi urinari	%	%		L.C.R.
(l/kg)					medi	escrezione	elimi-
	Totale		Renale		(µg/ml)	urinaria 24 h.	nazione biliare	Diffusione	Tasso
0.25-0.30			200-250		>300	60-80	15-20	–	±
			(mai 135 in			(G+T)
	assoc. con
	piperacillina)
0.20	130	130			5000-10.000	90	±0.2	+	15
0.22	130	120-130			2000-5000	80	±	+	15-20
						(G+T)
0.35	400-500			220-300	1500-7000	55	++20-30	++	7-12
						(G+T)
0.22	200-250			120-180	1000-6000	60-70	++20-30	++	3-15
						(G+T)
0.30	250-350			150-300	>1000	70	++20-30	++	9-20
				(G+T)		(G+T)
0.20				19-22	450-1000	80-90	+++

Altro anti-infettivo o	Germi interessati o
altro medicamento	Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali
Cefalosporine 3a	Sinergia+ ampliamento dello Copertura dei 3 germi Streptococchi B Listeria,
generazione	spettro d’azione (enterococchi, responsabili delle meningiti enterobatteri (meningiti )
	streptococco B, Listeria) neonatali Klebsiella (produttrice di
	Enterobatteri produttori β-lattamasi ad ampio spettro)
	di β-lattamasi ad ampio
	spettro (Klebsiella)
Pivmecillinam	Sinergia antibatterica+ Azione complementare su PBP Enterobatteri
	inibizione della resistenza differenti: PBP1 e 3- Ampicillina Salmonella
	batterica PBP2- Pivmecillinam
Cloramfenicolo	Inibizione delle β-lattamasi Inibizione della sintesi della Meningite da H. influenzae
	ad opera del cloramfenicolo+ della parete batterica Ascesso cerebrale (anaerobi)
	diffusione intracerebrale (aminopenicilline) Salmonelle
	Inibizione della sintesi
	delle proteine batteriche
	(cloramfenicolo)
Claritromicina	Effetto sinergico Inibizione della sintesi della Trattamento di eradicazione di
Roxitromicina	parete (aminopenicilline) H. pylori (ulcere digestive in
	Inibizione della sintesi delle associazione con un inibitore
	proteine (macrolidi) della pompa protonica
	Trattamento delle infezioni
	respiratorie da agenti batterici
Cotrimossazolo	Sinergia antibatterica Azione battericida congiunta Meningoencefalite da Listeria
	su bersagli batterici diversi
Dalfopristina+	Effetto battericida aumentato+ Azione su bersagli batterici Pneumococchi a sensibilità
Chinopristina	inibizione delle resistenze differenti: parete batterica diminuita alla penicillina
(streptogramine)	batteriche (aminopenicilline), sintesi
	delle proteine batteriche Enterococchi
	(streptogramine)
Nitroimidazolo	Effetto antibatterico sinergico+ Azione battericida conservata Eradicazione di H. pylori
	azione conservata nell’ambiente a tutti i pH (nitroimidazolo), in (ulcere digestive, gastrite
	acido dello stomaco+ associazione con un inibitore cronica)
	inibizione delle resistenze della pompa protonica+inibizione
	batteriche delle resistenze batteriche
Inibitori delle	Recupero della sensibilità di Inibizione irreversibile delle Germi produttori di β-lattamasi:
beta- lattamasi:	ceppi batterici produttori di β- lattamasi enterobatteri (compresa la
acido clavulanico,	β-lattamasi, degli Klebsiella produttrice di
sulbactam, tazobactam	enterobatteri, degli stafilococchi β-lattamasi ad ampio spettro),
	e degli anaerobi stafilococchi, anaerobi
Fosfomicina	Azione sinergica o additiva+ Azione congiunta e sequenziale Enterobatteri
	inibizione delle resistenze sulla sintesi della parete batterica Enterococchi
	batteriche Aumento dell’attività battericida Enterococchi ed anaerobi
Glicopeptidi:	Ampliamento dello spettro Azione congiunta e sequenziale
vancomicina,	antibatterico (anaerobi,stafilosulla sintesi della parete batterica
teicoplanina	cocchi meticillino- resistenti)
Rifampicina	Effetto additivo+ inibizione delle Azione su bersagli batterici Enterococchi
	resistenze batteriche differenti: parete batterica
	(aminopenicilline), Listeria
	RNA batterico (rifampicina)
Probenecid	Aumento dei tassi ematici e del Competizione sulla secrezione Trattamento delle gonococcie
	LCR, aumento della emivita delle tubulare delle aminopenicilline Trattamento delle endocarditi e
	β-lattamine delle meningiti batteriche

Altri antiinfettivi Patogeni coinvolti Penicilline o altri o indicazioni antistafilococciche medicamenti Effetto ottenuto Meccanismo principali

Oxacillina Acido fusidico Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-Cloxacillina inibizione delle differenti: inibizione della sensibili e meticillino- Flucloxacillina resistenze batteriche sintesi della parete batterica resistenti

(penicilline), inibizione della sintesi delle proteine batteriche (acido fusidico)

Aminoglicosidi Sinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-antistafilococcici: inibizione delle resistenze differenti: inibizione della sensibili e meticillino-arbekacina, ecc antibatteriche+ aumento sintesi della parete batterica resistenti

dell’effetto battericida (penicilline), inibizione della sintesi dellle proteine batteriche (aminoglicosidi), aumento della permeabilità della parete batterica per l’aminoside da parte della penicillina

Fluorochinoloni Effetto additivo o Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-(soprattutto sinergico+ inibizione differenti: inibizione della sensibili e meticillino-ofloxacina, delle resistenze sintesi della parete batterica resistenti pefloxacina, batteriche+ aumento (penicilline), inibizione della sparfloxacina) dei tassi ematici per DNA- girasi (fluorochiniloni)

competizione sulla secrezione tubulare+ eliminazione dei plasmidi da parte dei fluorochinoloni

FosfomicinaSinergia antibatterica+ Inibizione sequenziale della Stafilococchi meticillino-inibizione delle sintesi della parete batterica, sensibili e meticillino-resistenze batteriche inibizione della PBP2a degli resistenti

stafilococchi meticillinoresistenti ad opera della fosfomicina

Glicopeptidi: Sinergia antibatterica+ Inibizione sequenziale della Stafilococchi meticillino-teicoplanina, inibizione delle sintesi della parete batterica, sensibili e meticillino-vancomicina resistenze batteriche aumento dell’effetto resistenti

battericida

RifampicinaSinergia antibatterica+ Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-inibizione dell eresistenze differenti: inibizione della sensibili e meticillino-batteriche, aumento sintesi della parete batterica resistenti dell’attività battericida (penicilline), inibizione

dell’RNA batterico

(rifampicina) Streptogramine: Effetto antibatterico Azione su bersagli batterici Stafilococchi meticillino-pristinamicina, additivo o sinergico+ differenti: inibizione della sensibili e meticillino-dalfopristina+ inibizione delle sintesi della parete batterica resistenti chinopristina, resistenze batteriche (penicilline), inibizione della virginiamicina sintesi delle proteine

batteriche (streptogramine)

Interleuchina 2 Profilassi delle Immunologico Stafilococchi, sovrainfezioni streptococchi stafilococciche favorite dall’interleuchina 2

Mezzi di prevenzione Comportamento Anti-infettivi Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare

Penicillina G CloramfenicoloRischio soprattutto Immunodepressione Antagonismo tra Da evitare nei siti

Penicillina V Tetraciclinein alcune condizioni Patogeni a sensibilità antibiotici batteriostatici e con patogeni citati di difficile diffusione: diminuita ed antibiotici battericidi vegetazioni endocardiche (endocarditi), meningiti (pneumococco, Listeria)

Penicilline sodiche Fosfomicina sodicaRischio di sovradosaggio Dosi elevate Sovraccarico sodico Restrizione sodica Precauzione nell’uso

o disodiche, utilizzate sodico: edemi, aumento Cardiopatici Ipokaliemia Riduzione della posologia a dosi elevate: dell’ipertensione arteriosa Ipertesi nei soggetti a rischio carbossipenicilline Cirrotici ureidopenicilline Nefropatici

PenicillineGriseofulvina Aumento di rischio Origine comune Precauzione nell’uso Penicillamina allergico (Penicilium)

Penicilline deboli β-lattamine Rischio di fallimento Infezioni da estese Selezione da parte delle Associazione di un inibitore Sconsigliata induttrici di induttrici potenti terapeutico e di super-popolazioni batteriche β-lattamine induttrici delle β-lattamasi (per le β-lattamasi: delle β-lattamasi: infezioni nel corso del (eccesso di β-lattamasi) delle β-lattamasi dei β-lattamasi ad ampio spettro amdinocillina, aminopenicilline, trattamento ad opera di mutanti attivi iper-di Klebsiella,E. coli) carbossi- ed cefalosporine di 1^ae germi resistenti produttori di β-lattamasi ureidopenicilline, 2^a generazione, e di β-lattamasi a largo penicilline latamoxef, spettro, resistenti alle antistafilococciche, cefamicine, acido cefalosporine per taluni penicillinato-clavulanico, germi (Enterobacter,

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Mezzi di prevenzione														Comportamento
Anti-infettivi			Altri anti-infettivi Tipo di rischio						Fattori favorenti	Meccanismo	o correzione			da adottare
sulfoni (Sulbactam, carbapenemici										Citrobacter, Acinetobacter,
Tazobactam)										Serratia, Pseudomonas)
Penicilline orali		Neomicina per os							Trattamento prolungato	Inibizione dell’assorbimento				Da utilizzare con cautela
(V, ecc)									con neomicina orale	digestivo delle penicilline
										da parte della neomicina
Penicilline					Acido fusidico		Rischio aumentato		Insufficienzaa epatica,	Aumento		Sorveglianza dei test di		Precauzione nell’uso
antistafilococciche							di epatotossicità		etilismo	dell’epatotossicità		citolisi e colestasi
Penicilline orali					Accelerazione dello		Diminuzione della		Somministrazione	Accelerazione dello		Rispettare un intervallo di		Da usarsi con cautela
ad assorbimento				svuotamento gastrico:				biodisponibilità orale	simultanea	svuotamento gastrico			più di 3 ore tra le due
digestivo				metoclopramide,				delle penicilline					somministrazioni
incompleto				cisapride
Penicilline	Soluzioni antibiotiche Aumentato rischio								Diatesi allergica	Effetto allergico				Precauzione nell’uso
contenenti sulfiti*						allergico				addizionale

* La maggior parte degli aminosidi, doxiciclina ev, clorochina im, chinina formiato ev, cotrimossazolo ev ed im, antimoniato di meglumina, rifocina im, rifampicina sospensione orale.

BETA-LATTAMINE

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Altri antibiotici		Fattori		Mezzi di prevenzione	Comportamento
o altri farmaci	Tipo di rischio	favorenti	Meccanismo	o correzione	da adottare
Cloramfenicolo	Rischio di antagonismo	Basso dosaggio	Antagonismo tra antibiotici		Da evitare nelle meningiti
Tetracicline	batterico in alcune		battericidi (aminopenicilline)
	condizioni (meningite		e antibiotici batteriostatici
	o dove la loro diffusione		(cloramfenicolo, tetracicline)
	risulta difficile)
Streptogramine	Effetto antagonista		Antagonismo per taluni germi	Antibiogramma dell’associazione	Da utilizzare con cautela
	(in vitro)		(E. faecalis)
Griseofulvina	Rischio di allergie	Diatesi allergica	Origine simile (penicillium)		Sconsigliata
Penicillamina
Allopurinolo	Rischio di eruzioni	Mononucleosi			Sconsigliata
Tisopurina	cutanee	infettiva
		Leucemia linfoide
		cronica
Clorochina	Diminuzione	Assunzione		Rispettare un intervallo di 3 ore	Da utilizzare con cautela
	dell’assorbimento	simultanea		tra le due assunzioni
	digestivo dell’ampicillina
Metoclopramide	Aumento della motilità	Diminuzione	Accelerazione dello	Rispettare un intervallo di 3 ore	Da utilizzare con cautela
Cisapride	intestinale	dell’assorbimento	svuotamento gastrico	tra le due assunzioni
Domperidone		digestivo
		dell’ampicillina

Altri antibiotici o		Mezzi di prevenzione	Comportamento
Antibiotico	altri medicamenti Tipo di rischio	Fattori favorenti Meccanismo o correzione	da adottare
Amoxicillina+	Cloramfenicolo Antagonismo antibatterico	Immunodepressione Antagonismo tra	Evitare il trattamento delle
acido clavulanico	Tetracicline a certi livelli (meningiti)	antibiotici battericidi	meningiti
(Co- amoxiclav)	e con certi germi	(amoxicillina) ed
	(pneumococchi e Listeria)	antibiotici batteriostatici
		(tetracicline,
		cloramfenicolo)+ tasso
		insufficiente di acido
		clavulanico nel LCR
	Antiinfettivi che Rischio aumentato di	Dosi elevate Epatotossicità addizionale Monitoraggio dei test	Precauzione nell’uso
	presentano una certa epatotossicità	Trattamenti prolungati epatici: transaminasi,
	epatotossicità:	Insufficienza epatica fosfatasi alcalina,
	penicilline	adattamento della
	antistafilococciche	posologia
	(isossazolil- penicilline)
	Acido fusidico,
	Macrolidi Griseofulvina,
	chetoconazolo
	Antitubercolari: isoniazide
	isoniazide, pirazinamide
	Antimalarici: amodiachina,
	alofantrina, meflochina
	Antielmintici imidazolici:
	albendazolo, tiabendazolo
	Allopurinolo Tisopurina Rischio di eruzioni cutanee	Mononucleosi infettiva	Da evitare
		Leucemia linfoide cronica
	Penicillamina Rischio aumentato	Somministrazione Allergia (stessa origine	Da evitare
	di allergie	sequenziale delle penicilline)
	Penicilline
	antistafilococciche Rischio di antagonismo,	Selezione di mutanti	Da evitare
	(deboli induttrici di fallimento terapeutico	derepressi iperproduttori
	penicillinasi) (+ aumento del rischio	di β-lattamasi per
	di epatotossicità)	l’associazione di una
		penicillina debole induttrice
		di β-lattamasi (isossazolil-
		penicilline) con
		Co- amoxiclav, induttore
		potente di β-lattamasi
			(continua)

Altri antibiotici o								Mezzi di prevenzione	Comportamento
Antibiotico	altri medicamenti	Tipo di rischio	Fattori favorenti				Meccanismo	o correzione	da adottare
	Clorochina	Riduzione dell’assorbimento Assunzione						Evitare l’asunzione	Da assumere con cautela
		digestivo dell’amoxicillina			simultanea			simultanea (intervallo
								di 3 ore tra le due
								somministrazioni)
Co- amoxiclav iv	Aminoglucosidi	Rischio di inattivazione		Insufficienza renale			Formazione di un’amide	Scegliere l’aminoside più	Da utilizzare con cautela
	in perfusione iv	dell’aminoside da parte del				Posologia elevata di	biologicamente inattiva	stabile all’inattivazione da
		Co- amoxiclav				Co- amoxiclav		parte del Co- amoxiclav:
						Iniezione nello stesso		amikacina, netilmicina,
						flacone di perfusione		tobramicina Iniettare
								separatamente i due
								antibiotici con due diversi
								flaconi di infusione

Principio attivo	Via di somministrazione	Posologia media giornaliera
Penicillina G potassica Penicillina G sodica Penicillina V (o fenossimetilpenicillina) Penicillina G benzatina	via parenterale (im) via parenterale (im, ev) via orale via parenterale (im)	2000000- 50000000 U. a seconda della gravità dell’infezione 2000000- 50000000 U. a seconda della gravità dell’infezione da 200000- 400000 U. 600000- 1200000 ogni 15- 30 giorni
Benzil- penicillina procaina+ benzil- penicillina potassica+ benzil- penicillina benzatina		via parenterale (im)	Per profilassi: 1200000 U. ogni 15- 30 giorni
Oxacillina sodica	via parenterale (im, ev)	A.: 250- 500 mg ogni 6 ore; B.: 25- 50 mg/kg/die
Cloxacillina sodica	via parenterale (im, ev)	50- 100 mg/kg/die
Dicloxacillina sodica	per os via parenterale (im, ev)	A.: 2 g/die in 4 somministrazioni; B.: 1 g/die in 4 somministrazioni
Flucloxacillina sodica	per os via parenterale (im)	Per os: A.: Capsule: 500 mg ogni 6 ore; Compresse: 1 g ogni 6-8 ore; B. (8-14 anni): 500 mg ogni 8 ore Iniettabile im: A.: 1g ogni 8 ore; B.: fino a 100 mg/kg/die in dosi refratte (non superare 33 mg/kg per iniezione)
Meticillina sodica	per uso topico	Per os:
Ampicillina (acida, triidrata o sodica)	per uso topico per os via parenterale (im, ev) via parenterale (im)	A.: 2- 3 g/die in dosi refratte; B. (5- 11 anni): 500 mg ogni 6 ore; B. (0- 5 anni): 100 mg/kg/die in 4 somministrazioni Iniettabile im/ ev: A.: 2- 3 g/die in dosi refratte; B. (5- 11 anni): 500 mg ogni 8 ore; B. (0- 5 anni): 100 mg/kg/die in 3 somministrazioni
Bacampicillina	per os	A.: 800- 1200 mg ogni 12 ore; B (> 7 anni): 400 mg ogni 12 ore
Ampicillina + Cloxacillina	per os per via parenterale (im)	A.: 1-2 capsule da 375 mg ogni 4-6 ore A. e B.: 2-3 flaconi al giorno, secondo prescrizione medica
Ampicillina+ Sulbactam	per via parenterale (im, ev)	La dose totale giornaliera raccomandata per l’adulto varia entro un range di norma compreso tra i 3 e i 12 g e può essere refratta in somministrazione uguali ogni 12, 8 o 6 ore. La scelta del dosaggio dipenderà dalla gravità dell’infezione. B.:150 mg/kg/die somministrati in dosi refratte ogni 6-8-12 ore.
Amoxicillina (triidrato, sale sodico)	per os via parenterale (im, ev)	Per os: A.: 500- 1000 mg ogni 8- 12 ore; B.: 50-75 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni Iniettabile im/ev: A.: 500- 1000 mg 2-3 volte al dì; B.: 50- 100 mg/kg/die in 2-3 somministrazioni
Amoxicillina/ ac. clavulanico	per os via parenterale (ev)	Per os: A. e B. (>40 kg): 1 g 2-3 volte al dì; B. (5- 10 kg): 125 mg ogni 12 ore; B. (10- 13 kg): 250 mg ogni 12 ore; B. (13- 25): 312,5 mg ogni 12 ore;
		(continua)

Principio attivo Via di somministrazione Posologia media giornaliera

B. (25- 40 kg): 625 mg ogni 12 ore
Iniettabile ev:
A.: 600- 1200 mg (lentamente) ogni 8 ore (fino a 2,2 g ogni 8 ore);

B. (fino a 3 mesi): 55 mg/kg ogni 12 ore;

B. (3 mesi- 12 anni): 27,5 mg/kg ogni 6 ore

Ticarcillina/ ac. clavulanico via parenterale (im, ev)Iniettabile ev: A.: 3,2 g ogni 6- 8 ore Iniettabile im: B.: 1,2 g ogni 8- 12 ore

Mezlocillina sodica via parenterale ( im, ev)A e B (>20 kg): 1 g 2-3 volte al giorno; B (>13 kg): 500 mg 2-3 volte al giorno; Neonati e lattanti fino a due anni (<13 kg): 250 mg 2- 3 volte al giorno

Piperacillina sodica via parenterale ( im, ev)Iniettabile im: A.: 2 g 2 volte al giorno; B (>6 anni): 1 g 2 volte al giorno; B (<6 anni): 500 mg 2 volte al giorno Iniettabile ev: A.: 150- 300 mg/kg/die (fino a 24 g/24 h) suddivisi in più somministrazioni; B.: 100- 300 mg/kg/die suddivisi in più somministrazioni

Piperacillina/ tazobactam via parenterale ( im, ev)Iniettabile im: A e B (>12 anni): 2 g/ 0,250 g (piperacillina/ tazobactam) ogni 12 ore; B (<12 anni): sconsigliato Iniettabile ev: A e B (>12 anni): 2 g/ 0,250 g (piperacillina/ tazobactam) (fino ad un massimo di 4 g/ 0,5 g) ogni 6- 8- 12 ore; B (<12 anni): sconsigliato

Batteri Cefalosporine	Cefalosporine di seconda generazione
di prima
generazione
Cefalotina,
Cefaloridina,
Cefazolina	Cefuroxima CefotiamCefamandolo,
e derivati	sodica Ceforanide (cloridrato)Cefonicid	Cefpiramide*
Cocchi Gram negativi
Gonococchi +++	+++ ++++ ++ ++++	++++
Meningococchi +++	++ +++ ++++ +++
Treponema +++	+++ +++ +++ ++++	+++
Cocchi Gram negativi anaerobi
E. coli ++	+++ +++ +++ +++	++
Klebsiella +	+ ++ ++ +++	++
Enterobacter cloacae R	R + R ++	++
Citrobacter R	+ ++ R ++	R
Serratia R	R R R +	R
Proteus indolo +:
Proteus morganii R	+ R +	±
Proteus vulgaris R	+ R R R	+
Proteus rettgeri R	± + R +++	+
Proteus providencia R	R ++ R ++	±
Proteus mirabilis ++	+++ +++ +++ ++++	++
Brucella
Campylobacter jejuni R	R R R R	R
Bacilli Gram negativi
Pseudomonas
aeruginosa R	R R R R	+++
Yersinia enterocolitica R	R ++	±
Salmonella +	+++ + +++ ++++	++
Shigella ++	+++ ++ +++	++
Pasteurella	+++
Haemophilus +	+++ ++++ + +++	+++
Branhamella catarrhalis +	+++ +++ +++ +++	+++
Bacilli Gram negativi anaerobi
Bacteroides fragilis R	R R R R	R
Fusobacterium +++	++++ ++++ ++++
Clostridium perfrigens ++	++ ± +
Peptococco e
Peptostreptococco ++	++ ++++ +++
Bacilli Gram positivi
Listeria R	R ++ R R	R
Corynebacterium,
Proprionibacterium,
Actinomyces
Nocardia R	R R R R	R
Cocchi Gram positivi
Streptococco A ++++	++++ ++++ ++++ ++++	++++
Streptococco B +++	+++ +++ +++ +++	+++
Streptococco viridans +++	+++ +++ +++ +++	+++
Enterococco R	R R R R	+
(streptococco fecale D)
Pneumococco meti-S ++++	+++ +++ +++ +++	+++
Stafilococco meti-S ++++	+++ +++ +++ +++	+++
Stafilococco meti-R R (+ per	R R R R	R
cefaloridina)

* Secondo alcuni Autori di 3^a generazione.

Batteri			Cefamicine
	Cefoxitina	Cefmetazolo	Cefminox	Cefbuperazone	Cefotetan
Batteri Gram positivi
Listeria	R	R	R	R	R
Corynebacterium	++			+	++
Proprionibacterium
Actinomyces
Nocardia	R	R	R	R	R
Cocchi Gram positivi
Streptococchi A	+++	+++	+		+++
Streptococchi B	+++	+++	+		+
Streptococchi viridans	+	+++	+		++
Streptococco fecalis D	R	R	R	R	R
Pneumococco	+	+	++	++	±
Stafilococco meti-S	++	+++	+	±	±
Stafilococco meti-R	R	R	R	R	R
Bacilli Gram negativi aerobi
Pseudomonas aeruginosa	R	R	R	R	R
Yersinia enterocolitica	+	++	+++		+++
Salmonella	+	+++	++++	+++	++++
Shigella	+++	+++		+++	++
Pasteurella
Haemophilus
Branhamella catarrhalis	+	+	+++	+++	+++
E. coli	++	+++	+++	+++	++++
Klebsiella	++	+++	+++	+++	+++
Enterobacter cloacae	R	R	R	+	R
Acinetobacter					R
Citrobacter	R	±	R	++	+
Serratia	R	R	R	++	+
Proteus indolo +:
Morganii	++	+	+++	++	±
Vulgaris	++	++	+++	+++	+++
Rettgeri	+	++	+++		+
Providencia	++	++	++	++	++
Proteus mirabilis	+++	+++	+++	+++	++++
Brucella
Campylobacter Jejuni	R	R	+	R	R
Anaerobi
Bacteroides fragilis	++	+	+++	++	++
Fusobacterium	+	+++		R	++++
Clostridium perfrigens	++	+++		R	++++
Peptococco e	++	++	++	+	++
Peptostreptococco
Batteri Gram negativi
Gonococco	++++	++++	++++	++++	++++
Meningococco	+++	+++	+++	+++	+++
Treponema, Borrelia	++++	++++	++++	++++	++++

Batteri Cefotaxime	Ceftizoxime	Latamoxef	Flomoxef	Ceftazidima	Ceftriaxone	Cefoperazone	Cefmenoxime	Cefepime
Bacilli Gram negativi-anaerobi
E. coli ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++	++++	+++
Klebsiella ++++	++++	++++	++++	++++	++++	++	++++	+++
Enterobacter cloacae +	+	+	±	±	R	±	++	+++
Citrobacter +		++	±			++	++	+++
Serratia ++	++	++	++	+++	++	+	++	+++
Proteus indolo +:
morganii +++	+++	+++	++	++++	++++	++	+++	+++
vulgaris ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+	++++	+++
rettgeri ++++	++++	++++	+++	++++	++++	++	++++	+++
providencia +++	+++	+++	+++	+++	+++	++	+++	+++
mirabilis ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++	++++	++++
Brucella								++++
Campylobacter jejuni ±		R		R	±	R	R
Pseudomonas +	+	R	R	+++	+	++	+	++
aeruginosa
Acinetobacter R	±	R	R	++	R	R	±	++
baumanii
Yersinia enterocolitica +++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
Salmonella ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++	++++	++++
Shigella ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++	++++	++++
Pasteurella ++++						+++	++++	++++
Haemophilus, ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++	++++	++++
Moraxella catarrhalis ++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++	++++	++++
Anaerobi
Bacteroides fragilis R	++	++	+++	R	R	++	±	—
Fusobacterium ++++	+	+	+++	+++	++++	++	++	+
Clostridium perfrigens ++	++	++		+	++	++	++	++
Peptococco e
peptostreptococco +++	+++	++	++	+	++	++		+++

BETA-LATTAMINE

(continua)

Batteri	Cefotaxime	Ceftizoxima	Latamoxef	Flomoxef	Ceftazidima	Ceftriaxone	Cefoperazone	Cefmenoxime	Cefepime
Bacilli Gram positivi
Listeria e	R	R	R	R	R	R	R	R	—
Corynebacterium
J, K e D2
Bifidobacterium,	+++	++++	+		++	++++		+++
Propionibacterium.
Actinomyces
Nocardia,	R	R	R	R	R	R	R	R
Rhodococcus equi
Cocchi Gram positivi
Streptococco A	++++	++++	++	+++	+++	++++	+++	++++	+++
Streptococco B	++++	++++	±	+++	+++	++++	++	+++	+++
Streptopcocco viridans	++++	++	++	+++	+	++++	++	+++	+++
Streptococco	R	R	R	R	R	R	R	R	R
fecale (D)
Pneumococco	++++	+++++	++	+++	+++	++++	+++	++++	+++
Stafilococco meti-S	++	++	±	++++	+	+	++	++	+++
Stafilococco meti-R	R	R	+	R	R	R	R	R	R
Cocchi Gram negativi
Gonococco	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++
Meningococco	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++
Treponema, Borrelia	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

Cefpodo-
Cefetamet				Cefteram	xime	Cefditorem	Cefotiam
Batteri	Cefixime	Ceftibuten	pivoxile	pivoxile	proxetile	pivoxile	exatile
E. coli	++++	++++	++++	++++	++++a	++++	+++
Klebsiella	++++	++++	++++	++++	++++a	++++	+++
P.mirabilis	++++	++++	++++	++++	++++	++++	+++
P.vulgaris	++++	++++	++++	++++	++++b	+++	R
P.rettgeri	++++	++++	++++	++++	++++	+++
P.stuarti	++++	++++	++++	++	++++	+++
M.morganii	+	++++	R	+++	+b	+++	R
Serratia	+++	++++	+++a, b	++	++b	++	R
E.aerogenes	+++	++++	++++a, b	++++	++++	++	R
E.cloacae	+	+	++a, b	+++	++b	++	R
Citrobacter freundii	±	++	++	++++	+	++	++
Moraxella catarrhalis
	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++
Salmonella
Shigella	++++	++++	++++	++++	++++	+++	+++
H.influenzae	++++	++++	++++	++++	++++	+++	+++
Neiserria gonorhoeae	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++
Staphyl.aureus spp.	R	R	R	R	R	R	R
Staphyl.aureus meti-S	++++	++++	++++	++++	++++	++++	++++
Pneumococco,
Streptococcus pyogenes	R	±	R	+	+	+++	+++
	++	++ *	++++	++++	++++	++++	++++
	+++		pneumocco		++++
			pem-R ±

a.: Ad eccezione dei ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro
b.: Ad eccezione dei mutanti attivati iperproduttori di cefalosporinasi di classe I

*: Il ceftibuten è attivo sugli streptococchi di ceppo A ma non su quelli di ceppo B
R.: resistente

Cefalotina		Cefaloridina	Cefacetrile	Cefapirina	Cefazolina
Emivita (minuti)	30-40	80-90	70-80	30-40	100-120
Picco sierico (µg/ml) dopo 1000 mg	im 20 iv 30-40	im 30 iv 40-60	im 20 iv 60	im18-20 iv 70	im 60-65 iv 180
% legame con le proteine plasmatiche	65	15-20	30	50	85
Biotrasformazione metabolica	desacetilazione 30%	–	desacetilazione 20%	desacetilazione 20-30%	–
Volume di distribuzione (1/1.7 m2)	19 (0.28 l/Kg)	16	25	15	10
Diffusione LCR	-	-	±	-	-
Tasso biliare	±	±	±	±	++
% eliminazione urinaria (24 ore)	65	90	85	60-80 (20-30 desacetilata)	> 85
Clearance totale (ml/min)	475-500	165	380	550	65-70
Clearance renale (ml/min)	240	120	280-320	350	60
Picchi urinari (µg/ml) dopo 1 g	1600-2000	3000-4000	1500-3500	1500-2000	3000-4000
Modalità di eliminazione renale	G+T	G	G+T	G+T	G+T

G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare.

Cefamicine
Cefaman-	Cefoni-	Cefuro-	Cefora-	Cefo-	Cefpira-	Cefoxi-	Cefote-	Cefme-	Cefbupe
dolo	cid	xima	nide	tiam	mide	tina	tan	tazolo	razone

Emivita (minuti)	65-70	240-280		70	180	60-65	280-300 (5 h)	45	180-250	68-80	95
Picco sierico (µg/ml) dopo 1000 mg	im 20 iv 70-160	im 98-110220	ev	im 30-40 iv 110-150	im 49 iv 60-75	im 15-17 iv 125	iv 170-240	im 35-30 iv 80-120	im 50-35 iv 40-150	im 50
% legame con le proteine plasmatiche	75	95		33	85	40-55	85-95	70-75	85-91	55	85
Biotrasformazione metabolica	-	-		-	-	-	-	-	-	-	-
Volume di distribuzione 1/1.73 m2)	14 (0. 22 l/kg)	8-9		18 (0.36 l/kg)	12	34 (0.55 l/kg)	10 (0.15 l/kg)	8-12	8-9 (0.18 l/kg)	10
Diffusione LCR	-	-		-	-	+		±	-	-	+
Tasso biliare	++	±		++	-	+++	++++ 70% eliminazione biliare	++	+++ (20% eliminazione biliare)	+++	+++ (10% eliminazione biliare)
% eliminazione urinaria (24 h)	80	85-95		95-100	85-90	65-70	15-25	90	60-70	80-90	75
Clearance totale (ml/min) Clearance renale (ml/min) Picchi urinari (µg/ml) dopo 1 g	250 155 1500-3000	25-30 18-20 1000-1500		200 135 4000-6000	45-60 35 2500-3000	380-385 245 500-3000	40 4-5	250-330 250-300 1500-4000	40-50 30 2500	130 100-110 2000
Modalità di eliminazione renale	G + T	G + T		G + T	G	G + T	G	G + T	G + T	G + T	G + T

BETA-LATTAMINE

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

	Cefotaxime					Ceftizoxime		Latamoxef			Flomoxef		Ceftazidima	Ceftriaxone	Cefmenoxime	Cefoperazone	Cefsulodine	Cefpirome	Cefepime	Cefodizime
Emivita (min)	Cefotaxime 65-80 Desacetil-cefotaxime 100-150					90-110		150			50-60		110 (1.8 h)	380-480	75-80	120-150	100-120	95-110 (2.2-2.3 h)	120 (2 h)	120-240
Picco sierico (µg/ml) dopo 1000 mg	im 25-35 iv 110				im (0,5 g) 8 ev (1 g) 112			im 30-50 iv 70-80 45					im 40 iv 120	im 90-150 iv 250	im 40 iv 120-160	im 60-65 iv 135-160	im 29 iv 60-90	im 19-22 iv 100	im 15-25 iv 80	im 180-250 iv 50-80
% legame con le proteine plasmatiche 36				31				40-50		35-40			20	90-95 (saturabile)	60-70	87-93	15-20	< 10	< 19	80-90
Biotrasformazione metabolica			Desacetilazione (20%) -					-	-				-	-	-	-	-	-	-	-
Volume di distribuzione (1/1.73 m2)		25 (0.25 l/kg)					16-18 30 (frazione libera)	22 (0.34 l/kg)					14-18 (0.29 l/kg)	9-12 a seconda del dosaggio	22-23	9.5 (0.24 l/kg)	15-17 (0.25 l/kg)	20	18-20
Diffusione LCR		+ (9%)					+	++ (20%)					++	+ (9%)	+	+	+
Tasso biliare		+ (5-10%)					(1%)	+ (5%)					± (1%)	+++ (40% eliminazione biliare)		++++ (70-80% eliminazione biliare)	+ (< 1%)	±		+++ (10% eliminazione biliare)
% eliminazione urinaria (24 h)		50-60 + 20 metaboliti					80	65-90				> 90	95	50-60	75-80	25-30	80	88-90 (G)	90 (G)	> 80

Cefotaxime		Ceftizoxime	Latamoxef	Flomoxef	Ceftazidima	Ceftriaxone	Cefmenoxime	Cefoperazone	Cefsulodine	Cefpirome	Cefepime	Cefodizime
Clearance totale ml/min)	200-245	135-150	85-115		110-120	10-18 a seconda del dosaggio	285	85-90	145	150	125	40-60
Clearance renale (ml/min)	145	0	55-70		90	6-13	150-180	18-25	100-105	120	0	30-35
Picchi urinari (µg/ml) dopo 1 g	1000-1500	1500	2500		500-1000	1000	3000	2200 iv 800-900 im	2000	2500-3500	900	> 5000
Modalità di eliminazione renale	G + T	G + T	G	G	G	G	G + T	G	G	G	G	G

G = filtrazione glomerulare; T = secrezione tubulare

BETA-LATTAMINE

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

% assorbi				% legame con Clearance				Clearance						%
mento		Picchi sierici		le proteine			totale	renale (ml/		mazione				eliminazione	Picchi urinari
Cefalosporine	gastroenterico	(µg/ml)	Emivita (h)	plasmatiche			(ml/min)	min)		metabolica			V.D. (l)	urinaria (24 h)	(µg/ml)
Cefalexina 500 mg	> 90	18-20	1	10			250-280	200-250		-			21	> 90 (G+T)	1000-1500
Cefadroxil 500 mg	> 90	15	1.3	15-18			180-200	150-180					20	90	1000
Cefradina 500 mg	> 90	18-20	0.8-0.9	5-10			360-480	300-360		-				> 95	1000-1500
Cefatrizina 500 mg	50-60	7-10	1.5-2	60			210-240	150-200		-			18	60-70
Cefroxadina	90	12-14	1	10			340	250-300		-				95	> 1500
Cefaclor 500 mg	70-80	12-13	0.6-0.9	25-30			300-350	250-300		-			20	80	900-1000
Loracarbef 250 mg	80-90	12-15	0.8-1	30-35			225	210 (G + T)		-			23	90 (G+T)
Cefprozil 500 mg	80	11-12	1.3	45				160-190						65-70 (G+T)
Cefdaloxima	> 60	3.5-4	2-2.4				160	95-100		-
pentexil tosilato
Cefuroxime axetil	30-40 a	6-9	1.2-1.4	35	165			150	-					30-40 (G+T)	> 100
500 mg	digiuno 50-60 dopo i
	pasti
Cefixima 400 mg	40-50	3.4-5	3-4	70		130		22-35			-		15	20-30	80-90
Cefotiam exetile 400 mg	42-45	3.5-4	1	40		280		250			-		35-40 (0.5 l/kg)	30-35 (G+T)
Cefetamet pivoxil 1000 mg	40 a digiuno 50 dopo i pasti	8-10	2.3	22		140		120			-		18	> 90 (G)
Cefteram pivoxil 400 mg	40 a digiuno 60 dopo i pasti	3.8	1.2	60							+			25
Cefpodoxima proxetil 200 mg	80	2.5	2-2.5	30-40				110-130			+		30-35 (0.4 l/kg)	40-50 (G+T)
								+
Ceftibuten 200 mg	> 90	10-11	2-3	65-70		70		50-60				(trans)		85-90
Cefdinir				60										65 (G+T)	500-600
Cefprozil 500 mg	40	9-10	1.25-1.4			300		180-210 (G+T)						90

Altri antibiotici Germi interessati ed Cefalosporina o farmaci Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali

Cefalosporine antistafiloccociche: cefamandolo, cefotaxima, cefdinir

Cefalosporine antistafilococciche: cef1, cefamandolo, cefuroxima. Cefotetan, cefdinir, cefditoren

Cefalosporine antistafilococciche

Cefalosporine 3 e 4 anti-Pseudomonas : ceftazidima, cefsulodina, cefepime, cefpirome

Fosfomicina iv

Fluorochinoloni

Glicopeptidi

Co-trimoxazolo

Rifampicina

Acido fusidico
Streptogramine

Aminosidi

Fosfomicina iv

Sinergia antibatterica + inibizione delle resistenze batteriche + diffusione nel LCR

Effetto additivo o sinergico + inibizione delle resistenze batteriche + aumento dei tassi ematici per competizione sulla secrezione tubulare

Effetto additivo o sinergico

Effetto additivo o sinergico + inibizione delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + inibizione delle resistenze batteriche

Sinergia + inibizione delle resistenze batteriche

Effetti antibatterici additivi o sinergici + inibizione delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + inibizione delle resistenze batteriche

Inibizione sequenziale della sintesi della parete batterica, inibizione della PBP 2a ad opera della fosfomicina

Azione su diversi bersagli batterici: inibizione della parete batterica (cefalosporine) o inibizione della DNA-girasi (fluorochinoloni)

Inibizione sequenziale della sintesi della parete batterica

Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della sintesi della parete batterica (cefalosporine), effetto antifolico (co-trimoxazolo)

Aumento dell’azione battericida. Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della parete batterica (cefalosporine), inibizione dell’RNA batterico (rifampicina)

Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della parete batterica (cefalosporine), inibizione della sintesi delle proteine (acido fusidico, streptogramine)

Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della parete batterica (cefalosporine), inibizione della sintesi delle proteine batteriche (aminosidi)

Aumento dell’attività battericida per inibizione sequenziale della sintesi della parete batterica Stafilococchi meti-R Pneumococci resistenti alla penicillina. Localizzazione meningea ed endocardica

Stafilococchi

Stafilocchi a sensibilità diminuita. Penumococchi resistenti alla penicillina

Stafilococchi

Stafilococchi meti-R, pneumococchi resistenti alla penicillina (meningiti)

Stafilococchi meti-R

Stafilococchi meti-S e qualche volta meti-R (se sono ancora sensibili agli aminosidi)

Pseudomonas, enterobatteri

BETA-LATTAMINE

(continua)

Altri antibiotici Germi interessati ed Cefalosporina o farmaci Effetto ottenuto Meccanismo indicazioni principali

Cefalosporine 3 e 4 anti-

Pseudomonas

Cefalosporine 3 e 4 generazione, soprattutto anti-Pseudomonas

Cefalosporine 3 e 4 anti-

Pseudomonas

Cefalosporine 3 e 4 anti-

Pseudomonas

Cefalosporine 3 e 4 anti-

Pseudomonas

Cefalosporine 3 e 4 anti-Pseudomonas (ceftazidima)

Cefalosporine 3 e 4

Aminosidi

Fluorochinoloni a “duplice azione” Cefalosporine 3fluorochinolone

Altre beta-lattamine anti-Pseudomonas: penicilline anti-Pseudomonas: carbossipenicilline, ureidopenicilline, aztreonam (ma rischio di resistenza crociata)

Rifampicina

Polimixina - colistina

Co-trimoxazolo

Aminopenicilline

Sinergia antibatterica + inibizione delle resistenze batteriche

Effetti antibatterici additivi o sinergici + inibizione delle resistenze batteriche + aumento reciproco dei tassi ematici per competizione sulla secrezione tubulare

Potenziamento degli effetti antibatterici, inbizione delle resistenze batteriche, assenza di nefrotossicità

Sinergia antibatterica + inibizione delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica

Allargamento dello spettro antibatterico, inibizione delle reistenze batteriche

Ampliamento dello spettro a Listeria, streptococco B, enterococco (meningite neonatale) Aumento, ad opera delle cefalosporine, della permeabilità della parete batterica facilitante l’accesso dell’aminoside ai bersagli batterici

Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della sintesi della parete batterica (cefalosporinasi), inibizione della DNA girasi (fluorochinoloni)

Competizione sulla secrezione tubulare che comporta un aumento reciproco dei tassi ematici

Azione sui differenti bersagli batterici: parete batterica (cefalosporine), RNA batterico (rifampicine)

Azione coniugata sulla membrana batterica (polimixina) e sulla parete batterica (cefalosporine)

Azione su diversi bersagli batterici: inibizione della sintesi della parete batterica (cefalosporine), azione antifolica (co-trimoxazolo)

Inclusione dei germi non sensibili alle cef 3 (meningiti neonatali + infezioni da enterococco) Pseudomonas, enterobatteri

Enterobatteri, Pseudomonas (soprattutto ciprofloxacina), stafilococchi

Pseudomonas, insufficienza renale: permette di evitare l’associazione con un aminoside nefrotossico

Pseudomonas, enterobatteri

Enterobatteri, Pseudomonas (soprattutto infezioni urinarie)

Pseudomonas maltophila, cepacea, pseudomallei, flavobacterium

Listeria, enterococco, streptococco B, enterobatteri

VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICI

BETA-LATTAMINE

	Altri antibiotici			Germi interessati ed
Cefalosporina	o farmaci	Effetto ottenuto	Meccanismo	indicazioni principali
Cefalosporine anti-anaerobi (cefamicina, latamoxef)	Nitroimidazoli, clindamicina, cloramfenicolo, carbapenemi	Azione antibatterica additiva o sinergica, inibizione delle resistenze batteriche	Azione sui bersagli batterici differenti: inibizione degli acidi nucleici batterici (nitroimidazolo), inibizione della sintesi delle proteine batteriche (clindamicina, cloramfenicolo), inibizione della sintesi della parete batterica (cefalosporine)
Cefalosporine 3 (soprattutto cefoperazone)	Inibitori delle betalattamsi (sulbactam, tazobactam)	Allargamento dello spettro antibatterico, aumento dei tassi ematici delle cefalosporine	Inibizione delle beta-lattamasi a largo spettro (Klebsiella, E. coli) + competizione sulla secrezione tubulare (ad eccezione delle cefalosporine eliminate esclusivamente per filtrazione glomerulare: cefoperazone, cefsulodine, latamoxef)	Enterobatteri secretori delle beta-lattamasi a spettro allargato (Klebsiella)
Cefalosporine eliminate soprattutto per secrezione tubulare: cefotaxima, cefmenoxima, cefamandolo, cefuroxima, cefotiam, cefpiramide, tutte le cefamicine e le cef1	Probenecid	Aumento dei tassi ematici e nel LCR. Aumento della emivita delle cefalosporine	Competizione sulla secrezione tubulare	Meningiti batteriche (cef3 e cef4), setticemie, endocarditi
(ad eccezione della cefaloridina)

Antibiotico	Altri anti-infettivi	Tipo di rischio	Fattori favorenti	Meccanismo	Mezzi di prevenzione o correzione	Comportamento da adottare
Cefalosporine scarsi induttori delle betalattamasi: cef3 e cef4	Beta-lattamine induttori potenti delle beta-lattamasi: penicillina G, aminopenicilline, carbapenemi. Cefamicine, latamoxef	Rischio di scacco terapeutico e di superinfezioni da germi resistenti	Infezioni da grandi popolazioni batteriche: ascessi profondi. Infezioni urinarie, endocardite, meningiti, etc. (eccesso di beta-lattamasi)	Induzione di una iperproduzione di cefalosporinasi cromosomiche ad opera di mutanti attivati (enterobatteri, citrobacter, morganella, serratia) e di beta-lattamasi a spettro allargato (klebsiella, etc) resistenti alle cef3	Associazione di un inibitore delle beta-lattamasi alle cef3 - solamente per le beta-lattamasi a spettro allargato (klebsiella)	Sconsigliato
Cefaloridina e, in misura minore, cefalotina	Antinfettivi nefrotossici: aminosidi, vancomicina,	Rischio aumentato per nefrotossicità	Trattamento prolungato	Nefrotossicità additiva		Controindicato
	foscarnet. Pentamidina
	iv, polimixina colistina. Medicamenti
	nefrotossici:
	ciclosporina, cisplatino, carboplatino, etc
Cefalosporine antistafilococciche	Penicilline antistafilococciche	Frequente resistenza crociata	Somministrazione simultanea			Da evitare
Cef3 e 4	Penicilline a spettro molto ampio (ureidopenicilline, carbossipenicilline)	Frequente resistenza crociata	Somministrazione simultanea			Da evitare
Cef1 e 2	Aminopenicilline	Resistenza crociata	Somministrazione simultanea			Da evitare

Antibiotico	Altri anti-infettivi	Tipo di rischio	Fattori favorenti	Meccanismo	Mezzi di prevenzione o correzione	Comportamento da adottare
Cefalosporine aventi una sostituzione N-metiltiotetrazolica in C3: cefamandolo Cefoperazone latamoxef	Anticoagualnti orali, eparina, ASA Alcool (bevande e farmaci)	Aumento del rischio di emorragia Rischio d’effetto Antabuse	Dosi elevate	Effetto ipoprotrombinizzante e trombopenico di queste cefalosporine	Somminstrazione profilattica e curativa di vitamina K durante il trattamento Evitare l’assunzione di alcolici durante il trattamento e 2-3 giorni dopo la sua sospensione	Sconsigliato
Cefalosporine orali esterificate di 2° e 3° generazione: cefuroxima axetil, cefpodoxima proxetil, etc.	Digestivi topici (Al Mg), anti H2, inibitori della pompa protonica	Riduzione della biodisponibilità orale delle cefalosporine	Assunzione simultanea	Inibizione dell’assorbimento digestivo delle cefalosporine orali esterificate (che è pH dipendente)	Rispettare un intervallo di 3-4 ore tra i due prodotti
Ceftriaxone	Diazepam	Riduzione (sperimentale) dell’attività del	Somministrazione simultanea			Tenerne conto
		diazepam
	Furosemide	Riduzione (sperimentale) dell’effetto diuretico della	Dosi elevate		Adattamento della posologia dell’immunosoppressore	Tenerne conto
		furosemide, ritardo dell’escrezione del
		ceftriaxone
	Ciclofosfamide	Aumento dell’effetto immunosoppressore	Meningiti batteriche		Rimpiazzare la cefalosporina con la rifampicina (meningiti)	Precauzioni di impiego
	Desametasone	Riduzione della penetrazione (diffusione) della cef3 nel LCR per la presenza del desametasone	Somministrazione simultanea			Precauzione di impiego (meningite penumococcica)

Cefalosporine FormulazioniPosologia giornaliera

Cefalexina Cefadroxil	cps 500 mg, cpr 1g, gtt os 10%, sosp os 10%, sosp os 5% sosp os 5%, cpr 1g, cps 500 mg, Bambini: 50-100 mg/Kg/die	Adulti: 2-4 g suddivisi in 3-4 somministrazioni Bambini: 25-100 mg/Kg/die Adulti: 2-4 g suddivisi in 3-4 somministrazioni
Cefradina	cpr 1g, cps 500 mg, scir 5%, sosp os 500 mg/ 5ml, sosp os 250 mg/ 5ml, sosp os 125 mg/ 5ml, fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im	Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 4 somministrazioni
Cefatrizina	sosp os 5%, sosp os 250 mg/5ml, sosp os 125 mg/ 5ml, cps 500 mg, cpr 500 mg	Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 3-4 somministrazioni Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Cefaclor	fl 250 mg, cps 500 mg, os gtt 5%, sosp os 5%, cpr 750 mg	Adulti: 750 mg-2 g/die suddivisi in 3 somministrazioni Bambini: 20-40 mg/Kg/die suddivisi in 3 somministrazioni
Cefuroxime axetil	cpr riv 125 mg, cpr riv 250 mg, cpr riv 500 mg, sosp os 125mg/ 5 ml, sosp os 125mg/ 100 ml, bust 250 mg	Adulti: 250 mg- 1 g/die suddivisi in 2 somministrazioni Bambini di età inferiore a 6 anni: 20 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni Bambini di età superiore a 6 anni: 500 mg/die suddivisi in 2

somministrazioni

Cefpodoxima cpr 100 mg, sosp os pediat. 40mg/5ml Adulti: 200- 400 mg/die suddivisi in 2 somministrazioni Bambini: 8 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni

Cefixima cpr 400 mg, sosp os gran 2%Adulti: 400 mg/die in monosomministrazione Bambini: 8 mg/Kg/die in monosomministrazione

Cefprozil cpr 500 mg, sosp os 5%Adulti e bambini di età superiore a 12 anni: 500- 1000 mg/die Bambi di età compresa fra 6 mesi e 12 anni: 15- 20 mg/Kg/die suddivisi in 1-2 somministrazioni

Ceftibuten cps 400 mg, sosp os gran 14,4%Adulti: 400 mg in monosomministrazione Bambini: 9 mg/Kg/die in monosomministrazione

Cefetamet cpr 500 mg, scir 250 mg/ 5 mlAdulti e bambini di età superiore a 12 anni: 1g sdiviso in 2 somministrazioni Bambini di età inferiore a 12 anni: 20 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni

Cefalotina fl 1 g im/ev, fl 2 g im/evAdulti: 2-6 g suddivisi in 6-4 somministrazioni Bambini: 100 mg/Kg/die suddivisi in di frazionate

Cefazolina fl 250 mg im, fl 500 mg im, Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 2 somministrazioni fl 500 mg im/ev; fl 1g im, fl 1g im/ev Bambini: 30-50 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni

Cefamandolo fl 500 mg im, fl 1 g im,fl 1g ev, Adulti: 2-8 g/die suddivisi in 3-6 somministrazioni fl 1 g im/ev Bambini: 50-100 mg/Kg/die suddivisi in 3-6 somministrazioni

Cefuroxima (im/ev) fl 250 mg im, fl 500 mg im, Adulti: 1,5-3 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni fl 750 mg im, fl 1000 mg im, Bambini: 30-100 mg/Kg/die 2-4 somministrazioni fl 1000 mg ev, fl 2g ev, fl 1000 mg im/ev,

Cefonicid f 500 mg im, f 1g im, f 1g evAdulti: 1-2 g in monosomministrazione Bambini: 50 mg/Kg/die in monosommistrazione

Cefalosporine	Formulazioni	Posologia giornaliera
Cefoxitina	fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev, fl 2g im	Adulti: 3-6 g/die suddivisi in 3 somministrazioni giornaliere Bambini: 20-40 mg/Kg/die suddivisi in 3-4 somministrazioni
Cefotetan	fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev	Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 1-2 somministrazioni Bambini: 20-60 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Cefmetazolo	fl 500 mg im, fl 1g im, fl 2g ev	Adulti: 2-8 g/die suddivisi in 2-4 somministrazioni Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Cefotaxima	fl 250 mg im/ev, fl 500 mg im/ev, fl 1g im/ev, fl 1g im, fl 2g ev	Adulti: 2g/die suddivisi in 2 somministrazioni Bambini: 50-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Ceftizoxima	fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev	Adulti: 1-4 g/die suddivisi in 2 somministrazioni Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Cefoperazone	fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im, fl 2g im, fl 1g ev, fl 2g ev	Adulti: 1-4 g/die suddivisi in 2 somministrazioni Bambini: 25-100 mg/Kg/die suddivisi in 2 somministrazioni
Ceftazidima	fl 250 mg im, fl 500 mg im, fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev	im: Adulti: 1-3 g/die suddivisi in 2-3 somministrazioni Bambini: 30-100 mg/Kg/die suddivisi in 2-3 somministrazioni; ev: Adulti: 1-6 g/die. Bambini: 30-100 mg/kg/die
Ceftriaxone	fl 250 mg im, fl500 mg im, fl 1g im, fl 1g ev, fl 2g ev	Adulti: 1 g/die in monosomministrazione Bambini: 20-80 mg/Kg/die in monosommistrazione
Latamoxef	fl 1g im, fl 2g ev	Adulti: 1g/die Bambini: 50 mg/Kg/die
Cefodizima	fl 1g im, fl 2g ev, fl 1g im/ev	Adulti: 1-2 g/die suddivisi in 1-2 somministrazioni
Cefepime	fl 500 mg im/ev, fl 1g im/ev	Adulti e bambini di età superiore a 12 anni: 2-4 g/die suddivisi in 2 somministrazioni.

			Panipenem +
	Imipenem-cilastatina		betamepron
	1/1	Meropenem	(BP) 1/1	Biapenem
Picchi sierici	Imipenem iv 500 mg 20-50;	500 mg: 25	1000 mg: 41	500 mg: 25-30
(µg/ml)	1000 mg iv 40-80	1000 mg: 55		1000 mg: 55
	Cilastatina 500 mg 31-50;
	1000 mg 60-88;
	Imipenem im 1500 mg 10;
	750 mg 12
Emivita plasmatica(h)	Imipenem: 1	1	1	1.2
	Cilastatina: 3-6
AUC	40	500 mg: 30	45	500 mg: 25
		1000 mg: 55-60		1000 mg: 48
Legame con le proteine	Imipenem: 20%;		< 10%	10-20%
plasmatiche	Cilastatina: 40%
Volume di distribuzione	12 l/h	20 l/h	12 l/h	12-15 l/h
	(0.2 l/kg)	(0.4 l/kg)	(0.2 l/kg)	(0.2 l/kg)
Biotrasformazione	Intensa (70% senza cilastatina,	Scarsa (20%)	-	Scarsa (25%)
metabolica	30% con cilastatina)
Clearance totale	200-250 ml/min	280 ml/min	Panipenem	10.3
	12 l/h imipenem	15 l/h	2 l/h
	170-200 ml/min cilastatina		BP 23 l/h
Clearance renale	130-150 ml/min	180-230 ml/min	2.5 l/h
Elimi. urinaria	70%	65-70%	Panipenem 30% BP	65%
(24 h)			95%
Capacità di dialisi	Molto dializzabili: 80%	Molto dializzabile
	imipenem, 60% cilastatina
Eliminazione G, T	G 85%, T 15% (imipenem)	G+T (predominante)	BP: G+T
	G 20%, T 80% (cilastatina)		(predominante)

G= filtrazione glomerulare; T= secrezione tubulare.

Altri anti-infettivi o altri farmaci	Effetti ottenuti	Meccanismo	Germi interessati o indicazioni principali
Aminosidi	Sinergia antibatterica + inibizione delle potenziali resistenze	Aumento da parte dei carbapenemi della permeabilità della parete batterica permettendo un migliore accesso dell’aminoside sui bersagli batterici. Allungamento dell’effetto post-antibiotico	Stafilococco, enterococco, Pseudomonas, Acinetobacter, enterobatteri grandi produttori di cefalosporinasi di classe I (mutanti attivati)
Glicopepetidi	Sinergia antibatterica + inibizione delle resistenze batteriche e delle sovraninfezioni	Inibizione sequenziale della sintesi della parete batterica	Stafilococco, enterocco, pneumococco penicillinoresistente, anaerobi
Sulbactam	Addizione dell’attività		Acinetobacter
	antibatterica su
	Acinetobacter
Fosfomicina	Effetto additivo o sinergico sugli staf. meti-R e gli Pseudomonas	Inibizione sequenziale della sintesi della parete batterica + inibizione della sintesi della PBP2a da parte della fosfomicina	Staf. Meti-R, Pseudomonas, enterobatteri
Rifampicina	Effetto sinergico antibatterico + inibizione delle resistenze batteriche	Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della sintesi della parete batterica (carbapenemi), azione sull’RNA batterico (rifampicina)	Staf. Meti-R, penumococco resistente alle penicilline, enterobatteri, Pseudomonas
Polimixina-colistina	Effetto sinergico antibatterico (Pseudomonas) + inibizione delle resistenze batteriche	Azione su bersagli batterici differenti: parete batterica (carbapenemi), membrana batterica (polimixina, colistina)	Pseudomonas, Acinetobacter Enterobatteri
Acido fusidico	Sinergia + inibizione delle resistenze batteriche	Azione su bersagli batterici differenti: inibizione della	Staf. meti-R, anaerobi
		parete batterica (carbapenemi), inibizione della sintesi delle
		proteine batteriche (acido fusidico)
Probenecid	Aumento dei tassi sierici e nel LCR della emivita dei	Competizione sulla secrezione tubulare renale	Meningiti Endocarditi
	carbapenemi eliminati principalmente per secrezione tubulare
	(meropenem)
Fluorochinoloni	Sinergia + inibizione delle resistenze batteriche	Azione su bersagli batterici differenti: sulla DNA-girasi (fluorochinoloni), inibizione della sintesi della parete batterica: carbapenemi	Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Enterobacter

* I carbapenemi sono utilizzati più spesso in monoterapia ad eccezione che nelle infezioni sostenute da alcuni germi difficili: staf. meti-R, enterococchi, Pseudomonas, Acinetobacter.

				Metodo
Altri antibiotici				di prevenzione	Condotta
o farmaci	Tipo di rischio	Fattori favorenti	Meccanismo	o correzione	da adottare
Beta-lattamine	Rischio di scacco	Infezioni da grandi	Induzione delle		Da evitare
idrolizzate dalle	terapeutico e di	popolazioni batteriche	beta-lattamasi da
beta-lattamasi:	sovrainfezioni da	(eccesso di beta-	parte dei
carbossi ed	germi resistenti	lattamasi):	carbapenemi,
ureidopenicilline,		endocarditi, meningiti,	potenti induttori,
cef3, penicilline		infezioni urinarie,	inattivanti le beta
antistafilococciche,		ascessi profondi	lattamine
aztreonam			idrolizzate dalle
			beta-lattamasi
Altri medicamenti	Rischio aumentato	Dosi elevate,	Aumento della	Sorveglianza della	Precauzioni
neurotossici:	di convulsioni	insufficienza renale	neurotossicità	neurotossicità	di impiego
ganciclovir,
nitroimidazolo,
ciclosporine

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Beta-lattamine

3.1 PENICILLINE

S CH

N CH33 N CH3 O O COOH O COOCH2OCC (CH3)3

Penicillina G (benzilpenicillina)

Penicillina V (Fenossimetilpenicillina)

Penicilline antistafilococciche

Aminopenicilline

Amdinopenicilline (Mecillinam, Pivmecillinam)

Carbossipenicilline

Ureidopenicilline

3.2 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI

3.3 CEFALOSPORINE

N CH CH

N NR2 O

CEFAZOLINA

CEFAMANDOLO

R COOH R'

N CCH2SCH2 S N CEFMETAZOLO

CEFOTETAN N CH3

N S

O

R3= O CEFETAMET R1= R2=CH3

N COOH

e) Disturbi gastroenterici

h) Neurotossicità

k) Carenza di carnitina con le cefalosporine orali esterificate

3.4 CARBAPENEMI E PENEMI

3.5 MONOBATTAMI

Beta-lattamine

N CH3³N ^CH3 ^{O O}COOH ^OCOOCH₂OCC (CH₃)₃

N N^R2 O

R ^COOHR'

N CCH₂SCH₂^S _NCEFMETAZOLO

CEFOTETAN N CH₃

R₃= O CEFETAMET R₁= R₂=CH₃