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ARGOMENTI DI MEDICINA CLINICA

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 Ultimo aggiornamento: 23.12.2011

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FARMACI DURANTE LA GRAVIDANZA E L'ALLATTAMENTO

 

 

 

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Concetti generali

  Tutti i farmaci somministrati alla madre durante la gravidanza o l'allattamento raggiungono il figlio attraverso la placenta o il latte, seppur con tempi e concentrazioni diverse.

Durante la gestazione, la somministrazione di farmaci alla madre può causare effetti tossici sul feto, rappresentati da alterazioni malformative, da anomalie funzionali o da lesioni distruttive di varia gravità, infine dalla morte intrauterina. Il verificarsi o meno di questi effetti è in relazione con l'epoca di sviluppo embriofetale nonché con le caratteristiche, la concentrazione e la durata di azione delle sostanze impiegate.

In particolare, i farmaci possono indurre malformazioni solamente se somministrati nel periodo di organizzazione e di differenziazione dei singoli organi (vedi tab.01x). Invece, dopo il periodo organogenetico l'induzione di una patologia malformativa, classicamente intesa, non è più possibile. Col progredire della gravidanza esiste la possibilità di altre forme di lesività fetale iatrogenica, come anomalie funzionali e biochimiche, lesioni di tessuti o organi già differenziati e anomalie dell'adattamento alla vita extrauterina e del comportamento (cosiddetta "teratologia comportamentale").In prossimità del parto bisogna tenere presenti le caratteristiche dei farmaci recentemente somministrati alla madre. Infatti, alcune sostanze sono innocue per il feto (in quanto vengono eliminate dall'emuntorio placentare e quindi dalla madre), ma possono risultare tossiche nella vita extrauterina, poiché la loro eliminazione può avvenire soltanto attraverso gli emuntori del neonato, ancora funzionalmente insufficienti.

Come già detto, anche i farmaci somministrati alla nutrice passano nel latte, tuttavia i casi in cui sono stati dimostrati effetti dannosi sul lattante sono pochi, generalmente collegati con un dosaggio eccessivo del farmaco stesso o a particolari circostanze (per esempio, in caso di infezioni intestinali del neonato l'assorbimento enterale di molte sostanze è aumentato).

Non sempre è facile stabilire un rapporto causale fra danni feto-neonatali e somministrazione di farmaci durante la gestazione e l'allattamento, in quanto molteplici fattori esogeni ed endogeni, sovente misconosciuti, possono agire negativamente sul prodotto del concepimento, indipendentemente o in associazione alle sostanze farmacologiche. Ad esempio, soltanto di recente è stato riconosciuto il ruolo patogenetico di molti fattori (genetici, metabolici, nutrizionali, infettivi, immunologici ecc.) nell'induzione del danno fetale.

Per una più obiettiva valutazione sono stati proposti alcuni criteri allo scopo di stabilire se un qualunque effetto dannoso sul concepito possa essere provocato da un farmaco assunto dalla madre durante la gestazione o l'allattamento:

-l'esposizione della madre alla sostanza deve essere associata con lesioni o con malformazioni tipiche a carico della prole;

-l'incidenza di anomalie o di malformazioni ad eziologia non genetica nella prole deve essere aumentata nella popolazione esposta al farmaco rispetto ad una popolazione non esposta di controllo;

-deve esistere un modello animale in cui si può riprodurre la condizione osservata nell'uomo;

-fra l'esposizione al farmaco e l'entità del danno osservato deve esistere un rapporto dose-effetto;

-nell'animale da esperimento deve essere individuato il meccanismo patogenetico.

Su questa base, la probabilità che un farmaco sia realmente dannoso dipende dal numero di criteri che risultano soddisfatti e dalla rigorosità delle verifiche statistiche e sperimentali. Infine, ricordiamo che le sperimentazioni in campo umano non sono ammissibili per ragioni etiche e che i modelli animali non sempre sono totalmente rapportabili alla biologia e alla patologia umane: per questi motivi non esistono certezze assolute a questo proposito in campo umano, mentre esiste una ragionevole probabilità di sicurezza d'uso, derivata da tutte le esperienze del passato sulla gravidanza umana, positive e negative. Ovviamente, in questa sede non è possibile una trattazione sistematica della problematica dei farmaci che possono o devono essere somministrati durante la gestazione e l'allattamento; pertanto ci limiteremo a riferire quanto conosciuto in merito all'impiego in gravidanza ed in puerperio dei farmaci di più frequente impiego.

 

 

Note di farmacocinetica in gravidanza

 

I mutamenti che si verificano fisiologicamente nel corso della gravidanza comportano variazioni dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione dei farmaci rispetto alle condizioni extragravidiche.

L'assorbimento per via orale nel primo trimestre può essere notevolmente ostacolato dai fenomeni simpatici; anche il rallentamento della funzione gastrointestinale altera l'assorbimento enterale dei farmaci (sia prolungandone il tempo di assorbimento, sia modificando il grado di ionizzazione delle basi e degli acidi deboli). Invece, l'assorbimento parenterale non sembra modificato, benché l'aumentato flusso ematico periferico possa aumentare o accelerare il tasso di assorbimento dei farmaci inietatti per via sottocutanea o intramuscolare.

In gravidanza, rispetto alle condizioni extra gravidiche, sovente la distribuzione di un farmaco comporta una riduzione del rapporto fra farmaco somministrato e concentrazione plasmatica del farmaco stesso. Ciò si verifica sia in ragione dell'aumento del volume apparente di distribuzione intracellulare ed extracellulare, sia a causa della diminuzione della concentrazione delle proteine circolanti e del loro potere di legame.

In genere, il metabolismo epatico dei farmaci durante la gravidanza risulta aumentato, probabilmente per induzione enzimatica da parte di ormoni gravidici, anche se in misura e con azione diversa per i diversi farmaci. Inoltre, anche la placenta e, meno, il feto potrebbero avere un ruolo nella trasformazione dei farmaci.

L'aumento gravidico della filtrazione glomerulare comporta un'eliminazione accelerata nelle urine dei farmaci idrosolubili e dei metaboliti polari di quelli liposolubili.

Quindi, per quanto questi accenni di farmacocinetica rappresentino una schematizzazione forse eccessiva, in caso di farmacoterapia in gravidanza occorre sempre somministrare una dose piena del farmaco e, forse, sarebbe necessario considerare una variazione della dose rispetto a quella abitualmente somministrata in condizioni extragravidiche, soprattutto per i farmaci la cui efficacia è strettamente in rapporto con la concentrazione tissutale. A questo proposito, un esempio è quello di alcuni antibiotici (come l'ampicillina), il cui impiego in gravidanza, per mantenere una concentrazione plasmatica pari a quella dello stato extragravidico, richiede la somministrazione di dosi maggiori.

 

 

Farmaci e gravidanza

 

Sul piano pratico una distinzione dei farmaci può essere fatta in base al loro effetto nocivo sul prodotto del concepimento.

Possono essere distinti:

1.farmaci con effetto sicuramerite teratogeno;

2.farmaci con effetto probabilmente teratogeno;

3.farmaci con probabilità di azione embrio-fetotossica non necessariamente malformativa.

In linea di principio il perdurare di una grave malattia della gestante è più pericoloso per il concepito dell'eventuale azione non desiderata dei farmaci indispensabili alla sua cura e, del resto, i farmaci teratogeni possono indurre malformazioni solamente se somministrati nello specifico periodo di vulnerabilità dell'embrione. Inoltre, i gravi effetti fetotossici dei farmaci somministrati alla madre sono solitamente collegati a sovradosaggio e a somministrazioni molto prolungate.

 

 

1. FARMACI CON EFFETTO SICURAMENTE TERATOGENO

 

Il numero di farmaci sicuramente teratogeni è molto ristretto. Fra i farmaci di possibile impiego in una donna in età fertile si ricorda che gli ormoni androgeni e i progestinici di sintesi derivati dal nortestosterone possono provocare una mascolinizzazione del feto femmina di grado più o meno grave; analoghi effetti, nonché anomalie del tratto urogenitale, possono essere indotti dalla somministrazione del danazolo; peraltro, nessuna di queste sostanze trova indicazione nella gestante.

Sia la vitamina A ad alto dosaggio, sia i suoi analoghi, si sono dimostrati teratogeni nell'animale da esperimento; particolarmente pericolosi dal punto di vista malformativo risultano, anche in campo umano, alcuni analoghi (isotretionina e etretinato), per la loro lunga emivita (circa 80-100 giorni). Per queste ragioni è opportuno sconsigliare l'assunzione di vitamina A ad alte dosi (sola o in associazione multivitaminica) ed è tassativa la sospensione degli analoghi citati molti mesi prima del concepimento.

Farmaci sovente in grado di indurre gravi anomalie embrio-fetali sono un certo numero di farmaci citostatici, in particolare alcuni antagonisti dell'acido folico (methotrexate, aminopterina); gli analoghi della purina e della pirimidina e gli agenti alchilanti sono molto meno pericolosi. Ad altre sostanze (actinomicina D, adriamicina, colchicina, podofillina, vincristina) è stata riconosciuta, oltre ad un'azione embriotossica, anche un'azione abortigena; alle dosi abituali, però, l'effetto è incostante.

Infine, per il suo valore storico va ricordato il talidomide, un ipnotico che, se somministrato nel periodo embriogenetico, è stato responsabile di numerosi casi di morte e di gravi quadri malformativi del feto (focomelia). Attualmente questo farmaco non è più usato nella pratica clinica comune, eccetto che nel trattamento di certe forme di lebbra.

 

 

2. FARMACI CON EFFETTO PROBABILMENTE TERATOGENO

 

2.1. Dietilstilbestrolo (DES)

 

Si tratta di un estrogeno di sintesi non steroideo, impiegato in passato soprattutto nella prevenzione dell'aborto e del parto pretermine, che ha dimostrato di determinare anomalie a carico dell'apparato urogenitale nella prole, sia maschile sia femminile. Le figlie di madri esposte al dietilstilbestrolo, oltre ad un certo rischio di manifestare varie forme di patologia benigna dell'apparato genitale, sterilità e infertilità, hanno anche una probabilità dell'ordine dell'1-2 per mille di sviluppare in epoca puberale o adolescenziale un adenocarcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Questo farmaco attualmente non viene più impiegato in gravidanza, tuttavia è opportuno ricordare che può essere presente nella carne e in alcuni altri alimenti.

 

 

2.2. Altri estrogeni e progestinici

 

Gli estrogeni e i progestinici contenuti nella maggior parte degli anticoncezionali orali e nei preparati utilizzati in passato per la diagnosi farmacologica di gravidanza, se assunti nei primi giorni dopo il concepimento, talvolta potrebbero causare una sindrome malformativa multipla. Questa sindrome è chiamata VACTERL, dalle iniziali del nome inglese degli organi o apparati interessati (Vertebral, Anal, Cardiac, Tracheal, Esophageal, Renal, Limbs = arti). In realtà, la sindrome VACTERL è molto rara e il suo rapporto causale con l'assunzione di estroprogestinici non è stato dimostrato con certezza: comunque, è sempre raccomandabile non consigliare automaticamente l'assunzione di preparati estroprogestinici in caso di amenorrea ed è bene evitare ogni tentativo di induzione farmacologica del flusso mestruale ogniqualvolta vi sia un ritardo mestruale di probabile origine gravidica.

Invece, le gravidanze insorte subito dopo la cessazione di un trattamento estroprogestinico non sembrano comportare un maggior rischio malformativo rispetto alla popolazione di controllo, salvo la remota possibilità di un'eventuale patologia da ipermaturità dell'ovocita.

A proposito degli ormoni sessuali femminili (estrogeni e progestinici inclusi, progesteronici inclusi, pare ragionevole evitarne la somministrazione indiscriminata nella terapia protettiva della gravidanza anche se il rischio malformativo è molto piccolo: infatti, la loro efficacia nel migliore dei casi è assai dubbia ed esiste il sospetto di una loro interferenza sulla differenziazione psicosessuale del feto.

Di recente è stato sintetizzato un antagonista del progesterone a livello recettoriale, il mifepristone, che viene impiegato in alcuni Paesi come abortivo chimico. Non sono noti dati in ambito umano sugli effetti embrio-fetali in caso di fallimento nell'induzione dell'aborto (circa 15%).

 

 

2.3. Corticosteroidi

 

Il cortisone e i suoi derivati possono essere impiegati in gravidanza per trattamenti a lungo termine (per esempio, in caso di asma, collagenopatie ecc.). Nella specie umana è stato dimostrato che il rischio malformativo (labiopalatoschisi) è dubbio o minimo, anche se il trattamento è attuato già a partire dalle prime settimane di gestazione, e nullo se iniziato dopo il 58° giorno di età concezionale (73° giorno di amenorrea), quando nel feto umano si è verificata la completa saldatura del palato (vedi tab.01x).

Nei casi in cui sia necessario l'impiego prolungato di cortisonici, nelle prime fasi di gravidanza è preferibile utilizzare l'idrocortisone, il prednisone e il prednisolone piuttosto che i corticosteroidi alogenati, in quanto i primi vengono in parte metabolizzati a livello della placenta e quindi raggiungono Il feto in quantità inferiore. In caso di attacco asmatico, si ricorda che il beclometasone, utilizzabile per via inalatoria, presenta il vantaggio di un ridottissimo assorbimento sistemico. Gli effetti negativi fetali di una terapia cortisonica prolungata sono rappresentati dal ritardo di crescita, dalle interferenze con lo sviluppo del sistema immunitario, infine dai segni di soppressione surrenalica transitoria postnatale, di entità trascurabile ma comunque da tenere presenti.

L'uso dei cortisonici per brevi periodi di tempo non comporta alcun rischio né per la madre né per il feto: infatti, in particolari condizioni si utilizza la somministrazione dei cortisonici alla madre per indurre la maturazione dei polmoni del feto fra la 28a e la 34a settimana di gravidanza. Nella sorveglianza biochimica della gravidanza, bisogna tenere presente che l'inibizione del surrene fetale da parte del cortisonico somministrato alla madre può comportare il riscontro di bassi valori di estriolemia e di estrioluria anche in assenza di sofferenza fetale.

 

2.4. Antiepilettici

 

Gli antiepilettici sono un esempio di farmaci il cui impiego anche in gravidanza non dovrebbe essere sospeso nell'interesse della salute materna.

Dei farmaci di questo gruppo, quello che forse comporta qualche rischio per il feto è la difenilidantoina: infatti, i figli di madre epilettica in trattamento con questo farmaco mostrano alla nascita in circa il 10% dei casi segni evidenti e nel 20% segni sfumati della cosiddetta "sindrome fetale da difenilidantoina" (varia associazione di deficienza mentale e/o dello sviluppo fisico con quadri malformativi polimorfi). Il meccanismo patogenetico sarebbe costituito da un'interferenza con il metabolismo dei folati, per cui è consigliabile associare la somministrazione di acido folico in quantità elevate in tutte le gestanti in trattamento antiepilettico con difenilidantoina. Tuttavia, il rapporto causale fra malformazioni fetali e difenilidantoina non è stato definito con certezza, non potendosi escludere, fra l'altro, il potenziale teratogenetico dell'epilessia stessa.

Invece, il trattamento con barbiturici a basso dosaggio e benzodiazepine comporta un rischio malformativo soltanto di poco superiore o addirittura pari a quello della popolazione generale.

Per gli anticonvulsivanti più recenti (acido valproico e trimetadione) si sospetta un effetto malformativo sul feto e sono stati descritti quadri malformativi ipoteticamente legati all'assunzione materna di questi farmaci (sindrome fetale da trimetadione).

Oltre ai possibili effetti malformativi descritti, gli antiepilettici possono provocare gravi emorragie del neonato per interferenza con i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, per cui nell'ultimo trimestre di gravidanza è opportuno evitare l'associazione con altri farmaci capaci di interferire a loro volta con i processi emocoagulativi (ad esempio, salicilati e altri antinfiammatori non steroidei ecc.). Inoltre, può essere utile la somministrazione di vitamina K idrosolubile sia alla gestante prima del parto, sia al neonato subito dopo la nascita.

 

 

2.5. Alcool etilico

 

Gli effetti lesivi sul concepito dell'alcool ad alte dosi sono rappresentati dal ritardo di crescita intrauterina, dalla sindrome "da astinenza" postnatale, dalla cosiddetta "sindrome fetale malformativa da alcool" e dalla intossicazione transplacentare acuta.

Nella gestante, l'alcool etilico non viene più utilizzato a scopo terapeutico (in passato si sfruttava la sua azione tocolitica in caso di minaccia di parto pretermine); i danni fetali citati sono collegati solamente con l'assunzione eccessiva e molto prolungata a scopo voluttuario.

 

 

3. FARMACI CON POSSIBILITÀ DI AZIONE EMBRIO-FETOTOSSICA NON NECESSARIAMENTE MALFORMATIVA

 

3. 1. Sedativi, tranquillanti e altri farmaci psicotropi

 

Le benzodiazepine costituiscono il gruppo di farmaci ad azione sedativa, ipnotica e anticonvulsivante di più diffuso impiego. In genere sono considerate prive di effetto teratogeno, sebbene esistano sporadici casi di labio-palatoschisi ed altre malformazioni non specifiche presuntivamente associati a trattamento con diazepam o clordiazepossido a dosi terapeutiche nei primi mesi di gestazione. L'impiego delle benzodiazepine alle comuni dosi cliniche dopo il periodo dell'organogenesi non comporta particolari rischi materni o fetali. Invece, la loro somministrazione a dosi elevate in prossimità del parto può determinare una sindrome depressiva del neonato (letargia, crisi di apnea, ipotermia ecc.), soprattutto nei neonati pretermine e ipotetiche anomalie comportamentali. Comunque, anche nell'imminenza del parto, dosi di diazepam (considerato come farmaco di riferimento per tutte le benzodiazepine) fino a 30 mg nelle 15 ore precedenti la nascita sono prive di rischi per il neonato. Piccole dosi di barbiturici sono quasi certamente prive di effetti embrio-fetali dannosi anche se somministrate nelle prime settimane di gestazione. Invece, l'uso a scopo voluttuario di dosi elevate di barbiturici comporta manifestazioni "da astinenza" fetali e neonatali analoghe a quelle conosciute per gli stupefacenti e le sostanze affini.

Fenotiazine e butirrofenoni molto probabilmente sono privi di effetto teratogeno, anche se esistono sporadiche segna\lazioni di neonati malformati dopo assunzione di questi medicamenti da parte della madre nelle prime settimane di gravidanza. Le fenotiazine ad alte dosi non dovrebbero essere utilizzate nell'imminenza del parto, per il rischio di depressione respiratoria e di reazioni extrapiramidali del neonato osservate occasionalmente dopo somministrazione di dosi elevate. L'uso prolungato di clorpromazina e di tioridazina da parte della madre è stato ipoteticamente associato con alterazioni retiniche del neonato.

Gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoamino-ossidasi sono sconsigliabili durante la gestazione per motivi precauzionali, sebbene probabilmente siano privi di effetto teratogeno. Invece, deve essere evitata l'assunzione di sali di litio durante il primo trimestre di gravidanza e, forse, anche nel periodo precedente il concepimento per il presunto rischio di provocare malformazioni cardiovascolari del feto (7% dei casi).

 

 

3.2 Farmaci attivi sul cuore e sul circolo

 

Si ritiene che i glicosidi digitalici non causino effetti negativi sul feto; fra i farmaci antiaritmici vi è chi sconsiglia l'uso in gravidanza dell'amiodarone, in quanto teoricamente in grado di danneggiare la tiroide fetale per liberazione di iodio dalla molecola.

Le catecolamine e la maggior parte dei farmaci vasocostrittori possono causare episodi più o meno prolungati di asfissia fetale tramite prolungate alterazioni della perfusione placentare, ma si tratta di fenomeno incostante ed imprevedibile. I beta2-stimolanti (salbutamolo, ritodrina, terbutalina ecc.) usati per la terapia dell'asma, ai dosaggi abituali non sembrano comportare particolari problemi per il feto e per il neonato, sebbene talvolta possano causare tachicardia materna così compromettere l'irrorazione uteroplacentare con transitoria sofferenza asfittica intrauterina, causare iperglicemia materna con conseguente iperinsulinemia fetale e determinare tachicardia fetale se somministrati a dosi elevate a scopo tocolitico nella minaccia di parto pretermine.

I beta-bloccanti non selettivi (propranololo, timololo, pindololo ecc.) sono potenzialmente pericolosi anche alle abituali dosi cliniche, perché possono determinare una riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca fetali. Sono stati sospettati analoghi inconvenienti anche con l'impiego durante la gestazione dei beta-bloccanti selettivi (atenololo, acebutololo ecc.).

A proposito dei farmaci antipertensivi, l'alfa-metildopa e il labetalolo sono considerati farmaci di sicuro impiego durante la gravidanza; anche la clonidina e la nifedipina sono da ritenere prive di azioni dannose sul feto, per quanto siano ancora mal conosciuti gli effetti sull'embrione durante le fasi precoci della gestazione.

I sali di magnesio (solfato, ascorbato, pidolato) attraversano la placenta ma, ai dosaggi abituali, non sembrano comportare particolari problemi neonatali. Invece, l'uno degli ACE-inibitori durante la gravidanza è molto discusso e deve essere considerato ancora sperimentale, data la mancanza di casistiche su larga scala.

 

I diuretici tiazidici sono attualmente poco usati in ostetricia per timore dell'ipokaliemia, della eccessiva riduzione della volemia materna e della compromissione della perfusione uteroplacentare; in realtà sembra che ai dosaggi abituali e per somministrazioni limitate nel tempo non manifestino particolari effetti negativi sul feto.

L'impiego della furosemide andrebbe riservato.ai casi di urgenza e limitato alle singole somministrazioni periodiche (ad esempio, crisi ipertensiva grave, edema polmonare ecc.), in quanto ad alte dosi e con uso protratto può causare pericolosa ipovolemia materna e squilibri elettrolitici nel neonato.

Per quanto non siano farmaci, anche la caffeina e il fumo di tabacco agiscono sul cuore e sul circolo materno e fetale. L'abuso materno di caffeina può causare una "sindrome da astinenza" neonatale e, secondo alcuni, potrebbe accentuare una preesistente tendenza alla poliabortività spontanea. Gli effetti dannosi dell'abuso di fumo di tabacco sul concepito sono un'aumentata tendenza all'aborto e al parto pretermine, una frequenza più elevata di ritardato accrescimento e complessivamente un aumento della mortalità perinatale. Pertanto, anche escludendo al presente timori relativi a temute, ma ipotetiche, azioni teratogene e cancerogene sulla prole, sembra opportuno sconsigliare alla gestante e ai familiari anche il consumo di poche sigarette al giorno.

 

 

3.3. Antibiotici e farmaci antiinfettivi in genere

 

In un'ipotetica graduatoria fra i farmaci utilizzabili in gravidanza, in termini di rapporto fra possibili rischi e benefici, gli antibiotici certamente occuperebbero uno dei posti più favorevoli, nonostante siano stati sovente accusati di provocare danni al feto e al neonato. Ciononostante, è buona norma sia usare le opportune cautele, sia evitare accuse faziose; pertanto, in gravidanza si devono impiegare gli antibiotici più idonei al singolo caso scelti sulla base dell'antibiogramma e, quando possibile, rimandare la loro prescrizione al termine del primo trimestre.

A scopo puramente indicativo, nella tab.03x è riportata una selezione soggettiva di farmaci antimicrobici, il cui impiego in gravidanza può essere considerato ragionevolmente "sicuro", salvo casi misconosciuti di deficienza di glucoso-6-fosfato-deidrogenasi (favismo) in cui si possono verificare crisi emolitiche materne e neonatali.

Le penicilline naturali, l'ampicillina e i suoi derivati, le loro associazioni col probenecid, con l'acido clavulanico e con  il sulbactam, e l'amoxicillina sono innocue per il concepito a qualunque età gestazionale. Le dosi di ampicillina in gravidanza devono essere raddoppiate rispetto alle dosi utilizzate al di fuori della gestazione per un aumento della clearance plasmatica materna secondaria all'aumento dell'eliminazione renale.

Analoghe considerazioni possono essere fatte per l'impiego in gravidanza delle cefalosporine: sebbene questi antibiotici superino con facilità la placenta, non sono conosciuti casi di pericoloso accumulo del farmaco nel compartimento fetale. Anche per alcune cefalosporine (cefuroxime, ceftazidine e altre), il dosaggio deve essere superiore a quello delle condizioni extragravidiche. Come per le ampicilline, anche per le cefalosporine si raccomanda una certa cautela per l'uso in gravidanza dei preparati di più recente introduzione in commercio. L'occasionale effetto antabuse di alcune cefalosporine recenti (cefoperazone) è presumibilmente innocuo sia per la madre sia per il feto; conviene, peraltro, sconsigliare l'uso di bevande alcoliche durante la terapia.

L'eritrocina, la spiramicina e la josamicina sono considerati farmaci ragionevolmente "sicuri" per la somministrazione ad una gestante: infatti, spiramicina e josamicina vengono usate elettivamente per la cura della primo-infezione toxoplasmica in gravidanza.

L'uso cinquantennale dei sulfamidici in gravidanza li deve far considerare privi di effetti teratogeni ed esenti da rilevante tossicità; anche il rischio teorico di favorire l'ittero nucleare prenatale si è rivelato infondato nella pratica clinica. Sono prudenzialmente sconsigliabili soltanto i sulfamidici a lunga emivita plasmatica. Molte volte i sulfamidici vengono impiegati in associazione a farmaci antifolici (trimetoprim o pirimetamina), come ad esempio nella terapia della primo-infezione toxoplasmica in gravidanza: in questo caso è buona norma associare acido folinico anche se alle dosi consigliate queste sostanze non hanno finora prodotto dimostrabili effetti teratogeni o altra lesività embrio-fetale in ambito umano.

L'esperienza "sul campo" deve far considerare la nitrofurantoina un farmaco antiinfettivo ragionevolmente "sicuro" per l'impiego durante la gestazione: la sua somministrazione andrebbe evitata solamente nell'imminenza del parto, in quanto occasionalmente può causare crisi emolitiche neonatali.

Anche il metronidazolo è un farmaco sicuro, come confermato dal suo impiego (locale o per via sistemica) più che ventennale in ostetricia: resta qualche perplessità, peraltro di scarso rilievo, per l'uso durante il primo trimestre di gravidanza a motivo di alcuni effetti osservati sperimentalmente (effetto cancerogeno nei roditori e mutageno nei batteri). L'effetto antabuse del metronidazolo assunto per via sistemica, legato ad un transitorio accumulo di acetaldeide, è innocuo sia per la madre sia per il feto; peraltro, come in condizioni extragravidiche, le bevande alcoliche vanno sconsigliate durante la cura.

Altri farmaci antimicrobici non garantiscono altrettanta sicurezza per l'impiego in gravidanza, a motivo della dimostrazione di effetti tossici fetali oppure per la mancanza di una sufficiente esperienza clinica: di conseguenza devono essere impiegati solo dopo attenta meditazione sul rapporto rischio/beneficio, ma non sono tassativamente controindicati durante la gestazione.

Le tetracicline possono causare ipoplasia dello smalto, abnorme colorazione della dentatura decidua e, forse, interferenze con l'accrescimento delle ossa lunghe feto-neonatali, ma sono prive di ogni azione teratogena. Questi inconvenienti, pur essendo di relativa gravità, sconsigliano l'uso delle tetracicline in gravidanza.

Il cloramfenicolo va usato con cautela per il rischio, anche se piccolo, di anemia aplastica della gestante e va sostituito quando possibile con farmaci alternativi altrettanto validi. Il paventato rischio di "sindrome grigia" del neonato (una grave sindrome tossica denominata così dal colore grigio della cute dei piccoli pazienti) si verifica solamente in seguito a somministrazione diretta del cloramfenicolo al bambino, sopratutto se pretermine; in questo caso, infatti, può verificarsi un pericoloso accumulo di sostanza perché il rene non è ancora in grado di provvedere a tempestivo smaltimento. Durante la gravidanza questo rischio non esiste poiché il farmaco raggiunge il feto in concentrazioni non pericolose e inoltre viene eliminato dal feto attraverso la placenta.

Gli aminoglicosidi presentano, se somministrati alla gestante, un rischio di provocare ototossicità nel feto: nella pratica clinica questo rischio si è dimostrato certamente inferiore al 10% anche con l'uso di streptomicina e diidrostreptomicina a dosaggi elevati (terapia antitubercolare, come praticata molti anni orsono) e generalmente di limitata gravità. L'ototossicità feto-neonatale è molto scarsa per la kanamicina e nulla per la gentamicina, la tobramicina, la sisomicina e l'amikacina alle dosi cliniche abituali. Nella gestante alcuni aminoglicosidi (gentamicina e tobramicina) devono essere somministrati a dosi maggiori di quelle extra gravidiche, per l'aumentata clearance plasmatica conseguente all'incremento dell'escrezione renale. In ogni modo, anche se i rischi feto-neonatali sono inferiori a quelli un tempo temuti, si deve riservare l'utilizzazione degli aminoglicosidi esclusivamente ai casi con indicazione specifica.

 

A proposito degli altri farmaci antitubercolari, l'uso di rifampicina, etambutolo e isoniazide, anche nel primo trimestre di gestazione, non sembra comportare il pericolo di effetti malformativi. A scopo precauzionale, può essere consigliabile associare supplementi di vitamina B6 alla somministrazione di isoniazide.

Gli antimicotici (nistatina, clotrimazolo, miconazolo ecc.) possono essere impiegati tranquillamente in gravidanza per uso topico. Degli antimicotici per uso sistemico, la griseofulvina è sconsigliata nel primo trimestre (rischio di aborto e di malformazioni), mentre per il fluconazolo, che sembrerebbe privo di rilevanti effetti teratogeni ed embrio-fetotossici, sono cionondimeno opportune ulteriori valutazioni più approfondite. In ogni modo, bisogna tenere presente che le condizioni in cui sono rischiesti questi farmaci fanno passare in secondo piano i potenziali effetti sul concepito.

Infine, citiamo alcuni farmaci antiinfettivi entrati di recente in commercio, nessuno dei quali ha dimostrato azione teratogena o embrio-fetotossica, anche se la limitata esperienza deve indurre ad una certa cautela per il loro impiego nella gestante.

L'acyclovir non dovrebbe essere usato nel primo trimestre, tuttavia di fronte alla gravità di un'infezione erpetica sistemica il rischio puramente teorico per il concepito deve passare in secondo piano.

A partire dal secondo trimestre la sua somministrazione in caso di infezione erpetica genitale sembra essere priva di pericoli per il feto.

Come misura cautelativa i chinolonici sono generalmente sconsigliati nel primo trimestre di gravidanza, sia per la limitata esperienza nella gestante, sia per i rischi teorici legati al meccanismo d'azione (inibizione della DNA-girasi, con interferenza nelle reazioni di superavvolgimento del DNA); sono prudenzialmente sconsigliati anche in prossimità del parto a causa dell'effetto inibitorio sull'enzima glucuronil-transferasi del capostipite di questi farmaci (l'acido nalidixico), con ipotetico rischio di emolisi e di ittero neonatali.

 

 

3.4. Vaccinazioni

 

Le vaccinazioni con anatossina (antitetanica e antidifterica) e quelle con agenti eziologici, virus o germi, uccisi (antiinfluenzali, antipoliomielitica tipo Salk e anticolera) in gravidanza rappresentano uno dei pochi esempi di farmacologia fetale positiva, in quanto l'immunizzazione materna, con il passaggio transplacentare degli anticorpi, garantisce una certa protezione al feto e al neonato nelle prime settimane dopo il parto.

Invece, le vaccinazioni con agenti vivi attenuati (antipoliomielitica tipo Sabin, antitubercolare con B.C.G., antirubeolica ecc.) in gravidanza comportano rischi fetali, per lo meno teorici, soprattutto in caso di prima vaccinazione. Nella pratica clinica, è stato possibile escludere qualunque effetto teratogeno della vaccinazione antirubeolica eseguita accidentalmente in gravidanza; nonostante ciò, questa vaccinazione resta prudenzialmente sconsigliata durante la gestazione. Analoghe considerazioni possono essere formulate per le vaccinazioni contro il morbillo e la parotite epidemica.

Le vaccinazioni antivaiolosa e antifebbre gialla in gravidanza devono essere eseguite solamente in caso di inderogabile necessità: in caso di vaccinazione antivaiolosa, si ricorda che le possibili reazioni vaccinali possono essere ridotte dalla somministrazione di IgG specifiche antivirus vaccinico.

Nonostante si impieghino germi uccisi, in gravidanza le vaccinazioni antitifica, antiparatifica e antidissenterica sono sconsigliate per il pericolo di vivaci reazioni febbrili, che possono favorire l'aborto e il parto pretermine. Non sembra superfluo ricordare che durante la gestazione, in caso di necessità, si può assicurare molte volte una profilassi passiva alle gravide non immuni con la somministrazione di immunoglobuline umane specifiche.

 

 

3.5. Altri farmaci

 

Qualora sia necessaria una terapia anticoagulante in una donna gravida, nel primo trimestre è opportuno somministrare eparina, successivamente possono essere utilizzati anche i dicumarolici e nelle ultime tre-quattro settimane di gravidanza è necessario tornare alla somministrazione di eparina. Infatti, gli anticoagulanti sintetici sono pericolosi nel primo trimestre e in prossimità del parto: nel primo trimestre possono talvolta determinare malformazioni (ipoplasia nasale, condrodisplasia, idrocefalia ecc.) e in prossimità del parto possono essere responsabili di gravi emorragie fetali e neonatali in rapporto al trauma ostetrico.

Fra i farmaci antidiabetici, l'insulina è considerata un farmaco sicuro, poiché non supera la placenta: solamente lo shock insulinico materno può essere pericoloso fino a provocare la morte del feto. Gli antidiabetici orali non sono consigliati durante la gravidanza, anche se non è stato confermato un ipotetico rapporto causa/effetto con gli sporadici casi di malformazione segnalati: infatti, oltre ad un motivo prudenziale, gli antidiabetici orali non consentono un adeguato controllo glicemico e possono causare un'iperplasia delle cellule pancreatiche fetali responsabile dopo il parto di gravi crisi ipoglicemiche neonatali. Si rammenta che un accurato controllo del metabolismo glicemico rappresenta la base della terapia antidiabetica in gravidanza, poiché il diabete stesso costituisce una condizione teratogenica.

Per quanto riguarda le terapie antitiroidee, si ricorda che dosi dell'ordine di 200-300 mg/die di propiltiouracile o di 30 mg/die di metimazolo possono essere somministrate in gravidanza con relativa tranquillità dal punto di vista di ipotetici effetti fetotossici. Qualora il compenso dell'ipertiroidismo materno in gravidanza richieda dosi di farmaci antitiroidei superiori a quelle riferite, è preferibile ricorrere all'associazione con altri farmaci (beta-bloccanti, sedativi) oppure, raramente, alla tiroidectomia subtotale.

Degli antiemetici attualmente in commercio, la metoclopramide sembra priva di effetti dannosi anche se somministrata nel primo trimestre di gravidanza. L'associazione di diciclomina, doxilamina e piridossina, che si era dimostrata un farmaco sicuro in molti decenni d'uso è stata ritirata dalla produzione soltanto per una pretestuosità legata a problemi commerciali e legali: infatti alcuni Clinici consigliano ancora la combinazione dei singoli componenti del prodotto ritirato dal commercio (Debendox). Fra gli altri farmaci del tratto gastrointestinale, la cimetidina, gli antiacidi e il caolino sono considerati farmaci privi di effetti dannosi sul feto: fra gli antiacidi in gravidanza sono da preferire i preparati di magnesio e vanno evitati i prodotti ad alto contenuto di sodio (bicarbonato di sodio, citrato trisodico).

L'aminofillina,la teofillina e il cromoglicato di sodio possono essere somministrati con sicurezza ad una gestante: la somministrazione di metilxantine andrebbe sospesa in prossimità del parto per l'ipotetico rischio di provocare una sindrome di eccitazione neonatale.

La codeina può essere usata tranquillamente durante tutta la gravidanza, ma è prudenzialmente sconsigliata l'assunzione prolungata di dosaggi elevati in prossimità del parto (depressione e sindrome da astinenza del neonato).

 

L'acido acetilsalicilico alle dosi abituali, sia per uso saltuario sia per uso protratto, è considerato privo di effetti dannosi sul feto: si ricorda che viene impiegato a basse dosi, in pazienti selezionate, nella prevenzione delle complicazioni della gestosi EPH. I comuni analgesici-antipiretici e gli antiinfiammatori non steroidei non vengono impiegati solamente per ragioni precauzionali, anche se non esistono prove che ai dosaggi abituali questi farmaci esercitino effetti teratogeni o fetotossici. Generalmente, queste sostanze inibiscono l'enzima prostaglandin-sintetasi: questo effetto può ritardare l'inizio del travaglio di parto e nel neonato provoca una rapida chiusura del dotto arterioso di Botallo. Quest'ultimo effetto, se oltre che nel neonato si verificasse anche nel feto, potrebbe portare a pericolosa ipertensione polmonare; in realtà sembra che ciò si verifichi solamente in meno dell'1% dei neonati e solo per dosi elevate e ripetute dei farmaci. Cionondimeno, l'uso di questi farmaci nell'ultimo periodo della gravidanza va riservato a casi selezionati nei quali non vi siano altre alternative.

I derivati fenotiazinici quaternari, usati per la loro azione antiistaminica, sono considerati ragionevolmente sicuri per l'impiego in gravidanza poiché passano con difficoltà la placenta.

La bromocriptina si è dimostrata un farmaco privo di rischi per il concepito anche in caso di somministrazione durante il primo trimestre di gestazione e per impiego protratto nel tempo.

Infine, per quanto riguarda le sostanze immunodepressive, ricordiamo che l'azatioprina e la ciclosporina A hanno dimostrato un potenziale teratogeno minimo o assente nella specie umana.

 

 

Farmaci e allattamento

 

Come i farmaci somministrati alla gestante raggiungono il feto attraverso la placenta, così anche quelli utilizzati dalla nutrice arrivano al lattante attraverso il latte materno.   È stato calcolato che la quantità che passa nel latte corrisponde solamente a circa 1'1-2% del farmaco assunto dalla nutrice nelle 24 ore. Cionondimeno, anche in considerazione dei dubbi che ancora permangono sui possibili effetti a carico del bambino, è buona norma adottare alcune regole di condotta in caso di necessità di prescrizioni farmacologiche alla nutrice:

-evitare l'autoprescrizione di farmaci;

-evitare preparati in associazione quando un solo farmaco è sufficiente per ottenere l'azione desiderata;

-scegliere sempre fra i medicamenti di una categoria quelli più conosciuti;

-consigliare l'assunzione del farmaco immediatamente al termine della poppata, di modo che la sua concentrazione plasmatica al momento della poppata successiva sia diminuita rispetto al valore di picco.

Nella tab.04x è riportato schematicamente il passaggio nel latte e il grado di rischio per il lattante dei farmaci di uso più comune. Questa valutazione rappresenta il compendio di varie fonti bibliografiche. Il segno positivo indica che il farmaco in questione raggiunge il latte e può talvolta causare danni neonatali. Il segno negativo esprime il mancato passaggio nel latte e l'assenza di rischi per il bambino. Infine, il segno interrogativo segnala la contraddittorietà o la mancanza di elementi di giudizio.

Gli effetti dannosi sul lattante sono stati dimostrati soltanto per pochi farmaci assunti dalla nutrice, generalmente somministrati a dosi elevate e per periodi prolungati di tempo. I farmaci assunti saltuariamente (quattro-cinque volte) di norma non comportano particolari rischi: invece, occorre maggiore cautela per i farmaci che devono essere somministrati ripetutamente e per lunghi periodi.

 

 

ANTIBIOTICI E FARMACI ANTIINFETTIVI IN GENERE

 

La penicillina naturale e le penicilline semisintetiche raggiungono il latte in quantità farmacologicamente inefficaci, ma possono indurre nel lattante reazioni allergiche e dismicrobismi intestinali. Oxacillina, cloxacillina e dicloxacillina, per il loro elevato grado di legame con le proteine plasmatiche della nutrice (94-98%) passano nel latte in dose trascurabile. Analoghe considerazioni possono essere fatte per l'uso delle cefalosporine e anche per esse non sono stati segnalati effetti indesiderati degni di nota a carico del lattante. Anche fra le cefalosporine dovrebbero essere impiegate quelle con maggior legame alle sieroproteine materne (ad esempio, ceftriaxone, cefotetan, cefoperazone ecc.).

In seguito alla somministrazione di tetracicline alla nutrice esiste il rischio ipotetico di discolorazione dei denti e di ritardo della crescita ossea del bambino; tuttavia, non esistono studi epidemiologici che confermino questo teorico effetto dannoso, probabilmente anche per la bassa biodisponibilità dei metaboliti presenti nel latte (effetto chelante del calcio).

Le concentrazioni di cloramfenicolo e di tiamfenicolo nel latte sono insufficienti (quasi il 50% è costituito da metaboliti inattivi) a provocare una "gray sindrome" del lattante, ma potrebbero forse causare un'aplasia midollare, particolarmente nel neonato pretermine, in cui l'immaturità degli emuntori epatico e renale può determinare un accumulo del farmaco. Inoltre, questi antibiotici possono essere responsabili di dismicrobismi intestinali nel lattante. L'eritromicina e gli altri macrolidi sono innocui per il lattante, anche se passano nel latte in discreta quantità. Per la somministrazione di lincosamidi alla nutrice viene segnalata la possibilità di dismicrobismi intestinali del lattante.

Tutti i sulfamidici passano con diversa concentrazione nel latte e nel neonato possono spiazzare la bilirubina dal legame con le albumine, con un rischio ipotetico di favorire l'ittero nucleare: tale effetto è più pericoloso per i sulfamidici a lunga durata d'azione ed è invece nullo per quelli a breve emivita. L'assunzione di sulfamidici da parte della nutrice può causare crisi emolitiche nei lattanti con carenza di glucoso-6-fosfato-deidrogenasi eritrocitaria. Il trimetoprim, sovente associato ai sulfamidici, può talvolta determinare effetti antifolici soprattutto nei neonati pretermine (accumulo per insufficiente escrezione renale): tali effetti possono essere annullati dalla contemporanea somministrazione di acido folinico, che non interferisce con l'effetto antiinfettivo del trimetoprim.

L'uso di aminoglicosidi da parte della nutrice è considerato sicuro per il bambino che viene allattato al seno come conseguenza dello scarso passaggio nel latte e del ridottissimo assorbimento intestinale, tuttavia bisogna tenere presente che in caso di flogosi gastroenterica del lattante l'assorbimento dal lume intestinale è aumentato, con un ipotetico rischio di danno acustico o renale.

Dei farmaci antitubercolari, l'acido paminosalicilico non viene escreto nel latte, mentre la streptomicina e l'isoniazide sembrano in grado di causare effetti tossici nel lattante solamente in caso di concentrazione plasmatica materna molto elevata ( per esempio in caso di insufficienza renale). Esiste un rischio teorico per il neonato di manifestare epatite o neurite periferica in seguito all'assunzione di isoniazide da parte della madre: per ridurre questo ipotetico rischio, si consiglia di somministrare contemporaneamente della piridossina e di far assumere il farmaco subito dopo la poppata, evitando la poppata successiva e svuotando meccanicamente la mammella.

 

Fra i chemioterapici delle vie urinarie, la nitrofurantoina si è confermata un farmaco ragionevolmente sicuro anche per l'impiego durante l'allattamento, con l'esclusione prudenziale delle nutrici di lattanti con carenza dell'enzima glucoso-6-fosfatodeidrogenasi, nei quali eccezionalmente può causare manifestazioni emolitiche. Invece, l'uso dell'acido nalidixico e, per analogia, quello dei chinolonici (suoi derivati) sono prudenzialmente sconsigliati durante l'allattamento, per la teorica possibilità di provocare emolisi e ittero nel neonato, probabilmente correlati all'azione inibitrice di questi farmaci sull'enzima glucuronil-transferasi.

Il metronidazolo passa nel latte e raggiunge in esso una concentrazione superiore a quella plasmatica, con possibilità di accumulo per somministrazioni ripetute: in caso di necessità di somministrazione per via orale, viene consigliata l'assunzione in singola dose di due grammi di farmaco e la sospensione dell'allattamento al seno per 12-24 ore.

Gli antimicotici per impiego topico sono considerati sicuri per l'assunzione in una donna che allatta. Fra quelli somministrati per via orale, viene considerata ragionevolmente sicura solamente la nistatina, a motivo dello scarso assorbimento intestinale. Il chetoconazolo viene sconsigliato poiché passa nel latte e può provocare effetti tossici a carico del lattante, mentre mancano dati precisi sulla sicurezza o sulla tossicità degli altri anti-micotici.

Non esistono dati conclusivi sugli effetti a carico del lattante della somministrazione di acyclovir alla nutrice, tuttavia esistono prove di un suo accumulo nel latte, per cui il suo impiego durante l'allattamento è piuttosto controverso. In ogni modo, in caso di assoluta necessità la gravità delle condizioni materne ne giustifica l'impiego, indipendentemente dall'ipotetico rischio per il lattante (che comunque può essere ridotto ricorrendo all'allattamento artificiale, temporaneamente o definitivamente).

 

 

ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI

 

Salicilati, derivati pirazolonici e antinfiammatori non steroidei in genere passano nel latte, ma alle dosi abituali sono privi di rischi sostanziali per il lattante, soprattutto in caso di assunzione occasionale da parte della nutrice. In caso di assunzione di dosi elevate oppure di terapia protratta nel tempo, si può ridurre il rischio ipotetico di un'interferenza con la funzione piastrinica del bambino facendo assumere il farmaco immediatamente dopo la poppata. Precauzionalmente può essere consigliabile evitare l'uso dell'indometacina nelle nutrici, poiché esistono sporadiche segnalazioni di convulsioni del lattante forse provocate dal predetto farmaco.

Gli oppioidi e i loro derivati sintetici sono privi di rischio se sono impiegati alle dosi cliniche abituali. Si ricorda che alle madri tossicomani durante l'allattamento può essere somministrato metadone alle dosi cliniche, a scopo di disassuefazione o di mantenimento: il lattante non corre particolari rischi in quanto durante la vita intrauterina ha acquisito una tolleranza a dosi di oppiaceo ben maggiori di quelle presenti nel latte dopo assunzione di dosi cliniche di metadone da parte della nutrice.

 

 

IPNOTICI E FARMACI PSICOTROPI

 

L'assunzione di litio è controindicata durante l'allattamento, poiché questo metallo passa nel latte in quantità rilevante (concentrazione pari alla metà di quella plasmatica), può causare ipotonia e letargia nel lattante e potrebbe esercitare un'azione negativa sullo sviluppo cerebrale del bambino. Anche se, un accurato controllo della litiemia della nutrice riduce i rischi per il bambino, in caso di necessità di terapia con il litio è opportuno ricorrere all'allattamento artificiale.

Barbiturici, fenotiazine e benzodiazepine passano nel latte senza comportare particolari effetti negativi nel bambino, per lo meno per i trattamenti di breve durata. Gli effetti e i trattamenti di lunga durata non sono conosciuti ma probabilmente sono trascurabili. Sono prudenzialmente sconsigliate le benzodiazepine liposolubili e a lunga emivita (ad esempio il diazepam), in quanto possono causare letargia e calo ponderale del lattante, soprattutto per impiego prolungato e ad alte dosi da parte della nutrice.

 

 

FARMACI DEL CUORE E DEI VASI

 

La digitale è considerata un farmaco ragionevolmente sicuro per l'impiego durante l'allattamento, poiché passa nel latte in quantità tale da non influenzare il lattante; alcuni consigliano la somministrazione del farmaco durante le ore notturne per ridurre la quantità di digitale assunta dal bambino.

I farmaci antiaritmici vengono escreti nel latte in quantità rilevante, raggiungendo talvolta concentrazioni superiori a quelle plasmatiche: tuttavia non sono segnalati effetti negativi degni di rilievo a carico del lattante.

Il propranololo e i beta-bloccanti in genere passano nel latte senza provocare rilevanti effetti farmacologici nel neonato. Restano delle perplessità a proposito della loro azione sullo sviluppo del sistema nervoso centrale del bambino, specialmente in caso di terapie di lunga durata.

La reserpina assunta dalla nutrice può causare effetti indesiderati a carico del lattante, come diarrea, sonnolenza e congestione nasale (da tenere presente quest'ultima poiché il neonato respira soltanto attraverso il naso).

L'alfa-metildopa è presente nel latte dopo somministrazione alla madre, tuttavia non sembra comportare particolari effetti negativi a carico del bambino. In mancanza di dati sufficienti, è presumibile che anche la maggior parte degli anti-ipertensivi di più recente produzione sia sicura per l'impiego durante l'allattamento, purché siano utilizzati ai comuni dosaggi clinici e purché sia garantita un'attenta sorveglianza del neonato.

L'uso dei diuretici non è controindicato durante l'allattamento, anche se è bene evitare la somministrazione di dosi elevate o i trattamenti prolungati per il rischio ipotetico di causare squilibri elettrolitici a carico del lattante.

 

 

ORMONI

 

La somministrazione di insulina, adrenalina o ACTH alla nutrice è priva di rischi per il bambino, poiché questi ormoni sono inattivati o distrutti nell'intestino del lattante. Anche la tiroxina è priva di rischi alle abituali dosi impiegate in clinica, nonostante passi nel latte e venga assorbita dall'intestino del neonato.

La quantità di estrogeni e di progestinici che passa nel latte è pari a circa l'1% della dose somministrata alla madre. Gli estrogeni erano impiegati in passato, ad alte dosi, per l'inibizione della lattazione e pertanto non erano associati ad alcun rischio per il lattante. Le associazioni estroprogestiniche a basso dosaggio, attualmente disponibili a scopo contraccettivo, sono da considerare quasi del tutto prive di rischio per il lattante, se non quello, peraltro remoto, di provocare un ittero. Tuttavia, bisogna ricordare che il loro uso può comportare il blocco della lattogenesi, se iniziato prima che la lattazione sia ben stabilita, o comunque una riduzione della quantità del latte prodotto, se iniziato dopo. L'assunzione quotidiana da parte della nutrice di piccole dosi di progestinico a fine contraccettivo (minipillola) non sembra provocare effetti negativi nel lattante (salvo, forse, occasionali episodi di ittero) e non interferisce con la lattazione.

 

I corticosteroidi somministrati alla madre sembrano privi di effetti negativi sul lattante (salvo sporadiche segnalazioni di episodi di ittero e di ritardata crescita neonatale) nei trattamenti a breve termine, mentre mancano dati sugli effetti di trattamenti prolungati.

 

 

ANTICOAGULANTI

 

L'eparina e gli eparinoidi sono anticoagulanti sicuri per l'impiego durante l'allattamento, poiché non passano nel latte, e, comunque, non sono attivi per via orale.

I dicumarolici somministrati alla nutrice sono presenti nel latte e possono causare fenomeni emorragici neonatali in caso di somministrazione protratta; a questo proposito, si raccomanda il controllo emocoagulatorio accurato del lattante. Soltanto la warfarina è quasi del tutto priva di pericoli per il bambino, poiché passa nel latte in quantità trascurabili, probabilmente per l'alto grado di legame con le sieroproteine (98%).

 

 

LASSATIVI

 

Fra i farmaci di questo gruppo, i lassativi che agiscono determinando un aumento della massa del contenuto intestinale (come crusca, mucillagini ecc.) sono sicuramente privi di effetto sul lattante.

Per gli antrachinonici e la fenolftaleina si osserva un modesto effetto lassativo a carico del neonato solamente in caso di assunzione di alte dosi da parte della nutrice. Mancano dati precisi a proposito dell' olio di ricino.

Non è stato dimostrato il passaggio nel latte del bisacodil e del sodio-picosolfato, per cui la somministrazione di questi lassativi alla donna che allatta dovrebbe essere esente da inconvenienti a carico del lattante; cionondimeno alcuni pediatri sostengono che la frequenza degli spasmi intestinali del bambino è aumentata se la nutrice assume questi farmaci.

I lassativi salini (solfato di sodio o di magnesio) sono efficaci e sono privi di effetti non desiderati a carico del lattante; da tenere presente che, anche se non sufficientemente documentata dal punto di vista scientifico, questa terapia derivativa è tradizionalmente considerata un supporto coadiuvante nell'inibizione della lattazione.

 

 

FARMACI ANTITIROIDEI

 

Il propiltiouracile e il metimazolo sono generalmente controindicati durante l'allattamento per il rischio di inibizione della tiroide del lattante. Tuttavia, in casi selezionati l'allattamento al seno può essere accettato come "rischio calcolato", esercitando una stretta sorveglianza della funzionalità tiroidea del lattante e, talvolta, ricorrendo anche alla somministrazione di ormone tiroide.

 

 

ALTRI FARMACI

 

Fra i preparati ergotinici, trattamenti di breve durata con ergonovina o metilergonovina si sono dimostrati privi di effetti negativi sul lattante; invece, i preparati ergotinici meno recenti hanno determinato, soprattutto se assunti a forti dosi (ad esempio, l'ergotamina), manifestazioni tossiche a carico del neonato.

La bromocriptina assunta regolarmente dalla nutrice come terapia di un prolattinoma, non ha manifestato effetti negativi sul lattante degni di rilievo; comunque, si ricorda che l'impiego più comune della bromocriptina durante il puerperio è l'inibizione della lattazione, per cui generalmente non vi sono motivi per cui il lattante assuma latte contenente questo farmaco. Analoghe considerazioni valgono per la piridossina, sulla cui efficacia nell'impiego ad alte dosi (maggiori di 200 mg/die) per l'inibizione della lattazione mancano, peraltro, conferme definitive.

I preparati antiepilettici (difenilidantoina, barbiturici, carbamazepina ecc.) passano nel latte, ma ai comuni dosaggi clinici non sembrano comportare particolari effetti indesiderati per il lattante; comunque, è consigliabile la sorveglianza dei livelli plasmatici di questi farmaci nel lattante, allo scopo di evitare fenomeni di accumulo, il cui effetto a lunga scadenza è tuttora sconosciuto.

Gli antidiabetici orali vengono raramente impiegati durante l'allattamento: è probabile che, seppur con minime differenze, tutti i farmaci di questo gruppo ricalchino il comportamento della tolbutamide, che è presente nel latte in quantità minima (meno dell' 1% della dose somministrata alla nutrice), ma può causare ipoglicemia nel lattante.

La teofillina, passando nel latte, può causare ipereccitabilità nel lattante; pertanto la somministrazione di teofillina (o di aminofillina) ad una nutrice dovrebbe essere effettuata al termine di una poppata, al fine di evitare eccessive concentrazioni di farmaco nel latte (presenti, invece, quando la poppata è attuata poco dopo il raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica). Inoltre, sarebbe opportuno che le nutrici che assumono teofillina o aminofillina si astenessero dalle bevande contenenti metilxantine (come caffè, cioccolata, tè, coca cola), per evitare fenomeni di accumulo, potenzialmente pericolosi per i neonati che metabolizzano più lentamente questi composti (soprattutto quelli di basso peso e quelli nati pretermine).

Fra i farmaci del tratto gastroenterico, la metoclopramide (e i farmaci simili), la cimetidina e la ranitidina sono presumibilmente privi di effetti rilevanti sul lattante, anche per somministrazioni protratte.

Gli antistaminici e le fenotiazine sono presenti nel latte in quantità cospicue, talvolta superiori a quelle presenti nel plasma della nutrice, tuttavia non sembrano influenzare il benessere del lattante.

 

 

SOSTANZE VOLUTTUARIE

 

La nicotina passa nel latte in quantità ridotte e, inoltre, è scarsamente assorbita dal tratto gastroenterico, per cui non comporta rischi particolari per il lattante se la nutrice non ne abusa. Da non dimenticare che il consumo di più di 20 sigarette al giorno può comportare una notevole riduzione della produzione di latte e che l'allattamento può rappresentare un periodo favorevole per persuadere la donna a smettere di fumare.

L'alcool può essere pericoloso per il lattante (sonnolenza ecc.) solamente in caso di uso smodato da parte della nutrice; inoltre, può ostacolare l'eiezione del latte inibendo la produzione di ossitocina secondaria al riflesso di suzione.

Anche la caffeina comporta effetti tossici per il lattante (irritabilità, insonnia) solamente in caso di assunzione eccessiva da parte della nutrice, mentre l'uso di due-tre tazze di caffè al giorno non comporta rischi neonatali (vedi paragrafo precedente).

 

 

Conclusioni

 

Al termine di questa panoramica sull'uso dei farmaci in gravidanza e durante l'allattamento, si può dire che senza voler esagerare né in un senso (farmacoterapia ad oltranza) e neppure nel senso opposto (astensionismo terapeutico) è attualmente possibile, in caso di necessità, ricorrere ai farmaci senza correre particolari rischi per il concepito.

Abbiamo visto che durante la gravidanza i farmaci assolutamente pericolosi per l'embrione e per il feto sono pochi e, del resto, la persistenza di una malattia materna è quasi sempre più pericolosa per il concepito degli effetti indesiderati dei farmaci necessari per curarla. Inoltre, sono sempre più numerosi gli esempi di "farmacologia materno-fetale positiva", cioè di effetti positivi per il concepito di un farmaco somministrato alla madre: ricordiamo, ad esempio, i corticosteroidi o i metaboliti della bromexina per indurre la maturazione polmonare, la digitale per prevenire lo scompenso cardiaco, gli antibiotici per curare le fetopatie infettive ecc.

 

Anche l'allattamento al seno non deve costituire una condizione di pericoloso astensionismo terapeutico per il timore di danni iatrogenici al lattante; possiamo già affermare con sicurezza che i farmaci assolutamente controindicati sono pochissimi e che una somministrazione oculata di farmaci alla gestante non è mai pericolosa per il bambino.

Forse, il termine nodale di tutto questo discorso è proprio la "oculatezza", dal momento che ci muoviamo in un campo in cui bisogna usare grande cautela, per non esporsi inutilmente ad accuse di astensionismo colpevole e per orientarsi correttamente in un clima di terroristica ed improduttiva "colpevolizzazione"; infatti, non è detto che le accuse di oggi si confermino nelle certezze di domani e viceversa.

Per questi motivi, è opportuno che il Medico e lo Specialista siano continuamente aggiornati su questo argomento, per poter scegliere con consapevole rigore e con responsabile atteggiamento i farmaci più utili fra quelli disponibili, per lo meno ogni volta che esiste una ragionevole alternativa.

 

 

 

Letture consigliate

Bennett P.N.: Drugs and human lactation. Elsevier, Amsterdam, 1988.

Brent R.L.: Editor’s note. Teratology, 17, 183, 1978.

Briggs C.G., Freeman R.K., Yaffe S.J.: Drugs in pregnancy. 2a ed., Williams & Wilkins, Baltimore , 1986.

Burrow G.N., Ferris T.F.: Medical complications during pregnancy. 3a ed., Saunders Company, Philadelphia, 1988.

Gabbe S.G., niebyl J.R., Simpson J.L. Obstretics. Normal and problem pregnancies. Churchill Livingstone, New York, 1986.

Hawkins D.F.: Drugs and pregnancy. Human teratogenesis and related problems. 2a ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 1987.

Kuemmerle H.P., Brendel K.: Clinical pharmacology in pregnancy. Thieme-Stratton, New York, 1984.

Onnis A., Grella P., Marchesoni D.: I farmaci in gravidanza. Piccin Editore, Padova, 1983.

Pecorari D., Diani F., Tanganelli E.: Medicina dell’età prenatale e del puerperio. Piccin Editore, Padova, 1990.

Schoenauer S., Cicinelli E., Piscitelli L.; I farmaci anti-infettivi in gravidanza e allattamento. C.I.C. Edizioni Internazionali, Roma, 1988.

Wilson J.T.: Farmaci e allattamento. Il Pensiero Scientifico, Roma, 1982.

Wood S.M., Beely L.: Come prescrivere i farmaci in gravidanza. Il Pensiero Scientifico, Roma, 1983.

 

 

D. PECORARI

Direttore Clinica Ostetrica e Ginecologica

Università di Verona

 

G. CARLOMAGNO

Direttore

Scuola Autonoma di Ostetricia

Isernia

 

F. DIANI

Ricercatore Confermato

Clinica Ostetrica e Ginecologica

Università di Verona

 

E. TANGANELLI

Primario Divisione di Ostetricia e Ginecologia

Ospedale di Motta di Livenza, (Treviso)

 

I FASCIA

"L'assunzione di questi farmaci negli studi eseguiti sull'uomo non ha evidenziato un aumento del rischio teratogeno per il feto"

-ACIDO ACETILSALICILICO + MAGNESIO IDROSSIDO
-ACIDO ACETILSALICILICO
-ACIDO NALIDIXICO
-ALOPERIDOLO
-AMOXICILLINA
-AMPICILLINA 
-ATROPINA SOLFATO
-BACAMPICILLINA (CLORIDRATO)
-BROMOCRIPTINA (MESILATO)
-CEFALEXINA
-CEFALOTINA (SALE SODICO)
-CIPROEPTADINA (CLORIDRATO)
-CLINDAMICINA 
-CLOXACILLINA (SALE SODICO)
-CLORPROMAZINA (CLORIDRATO)
-DIGOSSINA
-DIXIRAZINA
-DICLOXACILLINA (SALE SODICO)
-EPARINA CALCICA
-ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
-ERITROMICINA
-FENOSSIMETILPENICILLINA
-FENOTEROLO
-FLUFENAZINA 
-IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO
-IMIPRAMINA (CLORIDRATO)
-INSULINA 
-ISONIAZIDE
-LEVOTIROXINA
-MEDROSSIPROGESTERONE (ACETATO)
-METILDOPA (LEVOGIRA)
-MICONAZOLO
-NISTATINA
-NITROFURANTOINA
-PERFENAZINA (ENANTATO)
-PERICIAZINA 
-PIRVINIO PAMOATO
-PROCICLIDINA (CLORIDRATO)
-PROMETAZINA (CLORIDRATO)
-SALBUTAMOLO
-SPIRAMICINA
-SPIRONOLATTONE
-TEOFILLINA
-TERBUTALINA (SOLFATO)
-TIORIDAZINA
-TRIMIPRAMINA



 

"Farmaci che sono stati ampiamente utilizzati in gravidanza e per i quali si può desumere l'assenza di effetti teratogeni sul feto ma per i quali non esistono studi definitivi a tal proposito"

-ACIDO CHENURSODESOSSICOLICO (SALE DI MAGNESIO)
-ACIDO TRANEXAMICO
-ACIDO URSODESOSSICOLICO
-ALCINONIDE
-ALLOPURINOLO
-AMILORIDE + IDROCLOROTIAZIDE
-AMINOFILLINA
-AMITRIPTILINA (CLORIDRATO)
-AZANIDAZOLO
-AZTREONAM
-BETAISTINA
-BETAMETASONE 
-BUTRIPTILINA (CLORIDRATO)
-CALCITONINA
-CEFACLORO 
-CEFADROXIL 
-CEFAMANDOLO (NAFATO SODICO)
-CEFATRIZINA 
-CEFAZOLINA (SALE SODICO)
-CEFOTAXIMA (SALE SODICO)
-CEFRADINA
-CEFTEZOLO (SALE SODICO)
-CIMETIDINA
-CLENBUTEROLO (CLORIDRATO)
-CLOMIPRAMINA (CLORIDRATO)
-CLONAZEPAM
-CLONIDINA
-CLORAMFENICOLO
-CLORPROPAMIDE
-CLORTALIDONE
-DESAMETASONE 
-DIAZEPAM
-DIFLUCORTOLONE (VALERATO)
-DIIDROERGOTAMINA (MESILATO)
-DIIDROTACHISTEROLO
-DIPROFILLINA
-DISOPIRAMIDE 
-ERGOTAMINA
-ERITRITILE TETRANITRATO
-ETINILESTRADIOLO
-FENOBARBITAL
-FENQUIZONE SALE MONOPOTASSICO
-FENTIAZAC
-FLOROGLUCINOLO
-FLUMETASONE (PIVALATO)
-FLUOCINOLONE
-FLUOCORTOLONE
-FLUOROMETOLONE
-FOSFOMICINA TROMETANOLO (SALE DI TROMETANOLO)
-GLIBENCLAMIDE
-GLICICLAMIDE
-GLICLAZIDE
-GLIPIZIDE
-GONADORELINA
-IBUPROFENE
-IDROCORTISONE (ACETATO)
-INDOMETACINA
-IPRATROPIO BROMURO
-ISOSORBIDE MONONITRATO
-LABETALOLO (CLORIDRATO)
-LEVOMEPROMAZINA
-LINCOMICINA (CLORIDRATO)
-LOPERAMIDE (CLORIDRATO)
-JOSAMICINA
-KETOPROFENE 
-MEDROGESTONE
-MEPINDOLOLO (SOLFATO)
-METADONE (CLORIDRATO)
-METERGOLINA
-METILPREDNISOLONE
-METOCLOPRAMIDE (CLORIDRATO)
-METRONIDAZOLO
-MIANSERINA (CLORIDRATO)
-MORFINA 
-NALOXONE (CLORIDRATO)
-NAPROSSENE
-NEOSTIGMINA METILSOLFATO
-NICLOSAMIDE
-NIFEDIPINA
-NIFURATEL
-NITROGLICERINA
-NORTRIPTILINA (CLORIDRATO)
-ORFENADRINA CLORIDRATO
-PAROMOMICINA (SOLFATO)
-PENTAERITRITILE TETRANITRATO
-PENTAZOCINA
-PINDOLOLO
-PIPERACILLINA (SALE SODICO)
-PIRANTEL
-PREDNISOLONE
-PREDNISONE
-PROCAINAMIDE (CLORIDRATO)
-PROGESTERONE
-PROTAMINA
-SOTALOLO (CLORIDRATO)
-SPECTINOMICINA (DICLORIDRATO PENTAIDRATO)
-SULINDAC
-SULPIRIDE
-TENITRAMINA
-TETRACOSACTIDE (ESACETATO)
-TIMOLOLO (MALEATO)
-TRIAMCINOLONE
-TRIAMTERENE
-VANCOMICINA (CLORIDRATO)
-VERAPAMIL (CLORIDRATO)

 

 

III FASCIA

"Assenza di dati sull'utilizzo di questi farmaci a causa del loro uso limitato in gravidanza. La loro somministrazione nell'animale non ha evidenziato danni fetali"

-ACEBUTOLOLO (CLORIDRATO)
-ACICLOVIR
-ACIDO NIFLUMICO
-ACIDO PIROMIDICO
-ACIDO TIAPROFENICO
-AMICACINA (SOLFATO)
-AMINEPTINA (CLORIDRATO)
-AMIODARONE (CLORIDRATO)
-ATENOLOLO
-BACLOFENE
-BAMIFILLINA (CLORIDRATO)
-BARBEXACLONE
-BEKANAMICINA (SOLFATO)
-BIPERIDENE
-BUMETANIDE
-BUPRENORFINA (CLORIDRATO)
-CAPTOPRIL 
-CARBAMAZEPINA
-CEFOPERAZONE (SALE SODICO)
-CEFTAZIDIMA (PENTAIDRATO)
-CEFTIZOXIMA (SALE SODICO)
-CEFTRIAXONE (SALE DISODICO)
-CHINIDINA
-CICLOFENILE
-CICLOSPORINA
-CIMETROPIO BROMURO
-CINOXACINA
-CIPROTERONE (ACETATO)
-CLOMIFENE (CITRATO)
-CLOTIAPINA
-COLESTIRAMINA (CLORIDRATO)
-DIAZOSSIDO
-DICLOFENAC 
-ENALAPRIL
-ESTRADIOLO
-ESTRIOLO
-ESTROGENI CONIUGATI
-ETOSUCCIMIDE
-ETOZOLINA
-FENITOINA (SALE SODICO)
-FUROSEMIDE
-GEMFIBROZIL
-GENTAMICINA (SOLFATO)
-IDROSSICLOROCHINA (SOLFATO)
-INDAPAMIDE
-INDENOLOLO (CLORIDRATO)
-LISURIDE (MALEATO ACIDO)
-MEBENDAZOLO
-MEXILETINA (CLORIDRATO)
-MEZLOCILLINA (SALE SODICO MONOIDRATO)
-MIDECAMICINA
-MIDODRINA (CLORIDRATO)
-METOPROLOLO 
-MIOCAMICINA
-NADOLOLO
-NETILMICINA (SOLFATO)
-NICARDIPINA (CLORIDRATO)
-NIMESULIDE
-NORFLOXACINA
-ORNIDAZOLO
-OXATOMIDE
-PAROXETINA
-PIMOZIDE
-PIPERAZINA
-PIRETANIDE
-PIROXICAM
-PIZOTIFENE (MALATO ACIDO)
-PRAJMALIO BITARTRATO
-PRALIDOSSINA METILSOLFATO
-PRIMIDONE
-PROCATEROLO (CLORIDRATO EMIDRATO)
-PROGLUMETACINA (DIMALEATO)
-PROPAFENONE (CLORIDRATO)
-RANITIDINA 
-REPROTEROLO (CLORIDRATO)
-TIAPRIDE (CLORIDRATO)
-TICLOPIDINA (CLORIDRATO)
-TINIDAZOLO
-TOBRAMICINA (SOLFATO)
-TRAZODONE (CLORIDRATO)
-TERFENADINA

 

 

"L'assunzione di questi farmaci ha fornito, nella sperimentazione sull'animale, risultati interlocutori o dannosi per il feto, incerto il loro effetto nell'uomo"

-ACETAZOLAMIDE
-AURANOFIN
-AZATIOPRINA
-ACIDO PIPEMIDICO
-COLCHICINA
-CLOROCHINA (DIFOSFATO)
-DISULFIRAM
-DOMPERIDONE
-DICLOFENAMIDE
-DILTIAZEM (CLORIDRATO)
-DANTROLENE (SALE SODICO)
-DEFEROXAMINA (MESILATO)
-FLURBIPROFENE
-GLUCAGONE (CLORIDRATO)
-KETOCONAZOLO
-LEVODOPA
-RIFAMPICINA
-PIPAMPERONE (DICLORIDRATO)

 

 

"Farmaci che hanno dimostrato, nell'uomo, effetti nocivi sul feto se assunti in gravidanza"

-BUSULFANO
-CICLOFOSFAMIDE (MONOIDRATO)
-CLORAMBUCIL
-CLORTETRACICLINA (CLORIDRATO)
-DANAZOLO
-DEMECLOCICLINA (CLORIDRATO)
-ISOTRETINOINA
-LITIO CARBONATO
-LOMUSTINA
-MELFALAN
-METOTREXATO
-MINOCICLINA (DICLORIDRATO)
-NORETISTERONE
-PIPOBROMANO
-PROCARBAZINA (CLORIDRATO)
-RAMIPRIL
-STREPTOMICINA (SOLFATO)
-TESTOSTERONE (PROPIONATO)
-VALPROMIDE
-WARFARIN (SALE SODICO)

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