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ARGOMENTI DI MEDICINA CLINICA

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 Ultimo aggiornamento: 23.12.2011

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LE MENINGITI

 

Introduzione

 

Le meningiti sono l'espressione clinica ed anatomo-patologica di una infiammazione delle leptomeningi (aracnoide e pia madre), provocata dall'invasione diretta di un agente infettivo che può essere uno schizomicete, un virus, un micete, un protozoo o un elminta. Tale infiammazione si manifesta sul piano clinico con un quadro di sindrome meningea e da un punto di vista laboratoristico con tipiche modificazioni del liquor cefalo-rachidiano, che ne permettono l'inquadramento nell’ambito di meningiti a liquor limpido e a liquor torbido, con interessanti risvolti per la definizione eziologica. Il decorso di queste infezioni è variabile a seconda dell'eziologia e la malattia risulta ancora oggi letale o con elevata incidenza di esiti, particolarmente nelle forme batteriche, mentre la prognosi risulta migliore per le forme ad eziologia virale. In tema di meningiti batteriche, l'avvento degli antibiotici ha migliorato decisamente la prognosi, ma ancora oggi morbilità e mortalità rimangono molto elevate.

In campo neonatale, ad esempio, recenti studi segnalano un'incidenza di gravi esiti a seguito di meningiti da Gram-negativi in oltre il 60% dei casi. Nell'adulto ancora oggi, secondo alcune casistiche, la percentuale di mortalità può raggiungere il 25%.

Il trattamento si avvale di numerosi antibiotici attivi in caso di meningiti batteriche, di chernioterapici specifici nella meningo-encefalite tubercolare e di alcuni antivirali, particolarmente quelli attivi nei confronti della classe degli Herpes virus. Un limite nell'impiego di questi farmaci, peculiare per ognuno di essi, è dato dalla presenza di barriere funzionali, che ne regolano la penetrazione a livello del SNC. Tale limite dovrà essere ben noto al clinico al momento della scelta della terapia.

 

 

Definizioni

 

Sindrome meningea: insieme di sintomi e segni piuttosto costante, che rappresentano l'espressione clinica di uno stato di ipertensione endocranica, dello stato infiammatorio delle meningi e delle radici spinali e della possibile presenza di sofferenza corticale e/o del tronco encefalico.

Meningiti a liquor torbido: la definizione è basata sulle caratteristiche del LCR, il cui aspetto va da smerigliato a francamente purulento, mentre l'esame chimicomorfologico rivela pleiocitosi neutrofila con conta cellulare superiore a 1000/ mmc, ipoglicorrachia spiccata e iperproteinorrachia.

In questa categoria rientrano le meningiti batteriche, le meningiti da protozoi (Naegleria spp. e Achanthamoeba spp.) e tra quelle da miceti, le meningiti da Mucorales e Candida spp.

Meningiti a liquor limpido: vengono didatticamente suddivise in meningiti con glicorrachia diminuita, come nelle infezioni tubercolari e da Candida spp., e in meningiti con glicorrachia aumentata, come nella quasi totalità delle infezioni virali. L'esame chimico morfologico rivela pleiocitosi linfocitaria con conta cellulare inferiore a 1000/mmc. L'aspetto si presenta da limpido a lievemente smerigliato; la proteinorrachia risulta normale o lievemente aumentata nelle meningiti a glicorrachia aumentata e decisamente aumentata in quelle a glicorrachia diminuita.

Barriera: insieme di strutture a livello del SNC che regolano il passaggio di sostanze organiche ed inorganiche.Tale passaggio avviene tra sangue e liquor (barriera ematoliquorale, situata a livello dell'epitelio dei plessi corioidei), tra sangue e cellule encefaliche (barriera emato-encefalica, situata a livello dei capillari che irrorano l'encefalo) e tra cellule encefaliche e liquor (barriera encefalo-liquorale, costituita dalle cellule ependimali dei ventricoli e dallo strato post-gliale). Il passaggio delle diverse sostanze (proteine come albumina e immunoglobuline e farmaci, come antibiotici e antivirali) è condizionato da alcuni fattori quali peso molecolare della sostanza, percentuale di legame con le proteine, grado di solubilità nei lipidi. Questi meccanismi di barriera hanno implicazioni fisiopatologiche, in quanto fanno del SNC un distretto "protetto", difficilmente raggiungibile dagli agenti infettanti, ma anche da difese specifiche (fagociti, immunoglobuline, complemento) e farmaci. E' quindi evidente come il SNC rappresenti una "terra di conquista" da parte del patogeno che riesca a superare la barriera.

I fattori che aumentano la penetrazione e la concentrazione dei chemioterapici nel SNC sono l'aumentata permeabilità della BEE e le loro caratteristiche (basso peso molecolare, basso legame con le proteine plasmatiche, basso grado di ionizzazione a pH fisiologico, alta liposolubilità), mentre tra i fattori che ne riducono l'attività a livello del SNC sono segnalati: basso pH, alta concentrazione di proteine e alta temperatura del liquor.

 

 

Note epidemiologiche

 

La conoscenza degli aspetti epidemiologici risulta particolarmente interessante e con importanti risvolti pratici soprattutto per quanto concerne le meningiti purulente.

I principali patogeni riscontrati, se escludiamo S. agalactiae che era e rimane di gran lunga il principale agente eziologico in età neonatale, sono sostanzialmente tre: H. influenzae tipo b (Hib),N. meningitidis e S. pneumoniae; tra di essi fino alla fine degli anni '80 prevaleva H. influenzae (45%), seguito da S. pneumoniae (18%) e N. meningitidis (14%).

La percentuale di incidenza viene influenzata in maniera evidente dall'età: H.influenzae è frequente soprattutto nei bambini in età da 1 mese a 4 anni, N.meningitidis predomina nei bambini più grandi e nei giovani adulti, mentre S.pneumoniae è soprattutto comune negli anziani. La mortalità dipende dal tipo di batterio e dal gruppo di età; per esempio, la mortalità complessiva è più alta per S.pneumoniae (19%), rispetto a N.meningitidis (13 %) e Rinfluenzae (3 %), ma nel caso di S.pneumoniae è bassa nei bambini sotto 15 anni (3%) e molto elevata negli anziani (31%).

Attualmente la frequenza di meningite da H. influenzae risulta ovunque in diminuzione, particolarmente secondo la letteratura americana, che riporta una riduzione dell'82% da quando è stata instaurata pratica vaccinale per Hib circa 10 anni orsono. Pertanto si va progressivamente configurando una situazione in cui i patogeni principali sono S. pneumoniae e N. meningitidis.

Questa tendenza, tuttavia, non risulta ancora documentata in Italia, dove il vaccino per Hib è in commercio solo da pochi anni.

Un altro importante aspetto epidemiologico è il progressivo aumento nell'ultimo decennio, di ceppi di S. pneumoniae resistenti alla penicillina, inizialmente segnalati in Sud Africa, Spagna e Ungheria, e attualmente presenti in percentuale superiore al 25% anche nei Paesi asiatici e negli USA. Il meccanismo di resistenza non è legato alla produzione di beta-lattamasi, ma all'alterazione delle proteine leganti la penicillina coinvolte nella sintesi della parete cellulare batterica.

Attualmente in Italia la percentuale di ceppi resistenti è inferiore al 5%, ma la gravità e la difficoltà di trattamento di questa infezione, unita al tipo di meccanismo di resistenza, impongono una stretta sorveglianza microbiologica per poter tempestivamente modificare, in caso di necessità, le attuali linee-guida di trattamento delle meningiti purulente.

 

 

Eziologia

 

La distinzione principale delle meningiti si basa sulle caratteristiche che il liquor assume durante il processo infiammatorio e cioè meningiti a liquor torbido e a liquor limpido (tab.01x).

Gli agenti in causa nelle meningiti a liquor torbido sono nella maggior parte rappresentati da batteri Gram-positivi e Gram-negativi, aerobi e anaerobi, anche se esistono infezioni da miceti (Candida albicans, Mucorales) e da protozoi (Naegleria spp. e Acbanthamoeba spp.). Gli agenti eziologici delle meningiti a liquor limpido sono rappresentati da virus (enterovirus, virus parotitico, virus coriomeningitico, Herpes simplex), da alcuni schizomiceti come Mycobacteiium tuberculosis, Brucella spp, Leptospira spp, Treponema pallidum e mycoplasmi; da miceti come Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum; da protozoi come Toxoplasma gondii e tripanosomi; da elminti come Trichinella spiralis, Tacnia solium, Angiostrongylus cantonensis,

Come già accennato nelle note epidemiologicbe, una suddivisione eziologica delle meningiti purulente può essere effettuata anche sulla base dell'età e dello stato immunitario del paziente. La sintesi di tali eziologie è descritta nella tab.02x.

 

 

Patogenesi

 

L'arrivo dei batteri al SNC può verificarsi attraverso una diffusione ematogena, per un processo di contiguità (es. da otite), per via trans-etmoidale o per passaggio diretto dall'esterno (ferita penetrante, manovre neuro-chirurgiche).

Negli ultimi anni numerosi studi hanno chiarito meglio i meccanismi fisiopatologici alla base di questa infezione.

L'insufficiente presenza a livello del SNC di adeguati meccanismi di difesa rappresentati da fagociti, immunoglobuline, complemento ecc. fanno sì che il microrganismo si moltiplichi rapidamente e senza reali ostacoli, liberando componenti di membrana o di parete cellulare, quali endotossine o acidi teicoici.

Inoltre il frequente avvio in questa fase di una terapia antibiotica efficace, provoca una rapida e massiva lisi batterica nello spazio sub-aracnoideo, con rilascio ulteriore di prodotti batterici, i quali stimolano la produzione di citochine e di altri mediatori della flogosi da parte delle cellule endoteliali, degli astrociti e della microglia.

Le principali citochine interessate nel meccanismo della flogosi a livello meningeo sono TNF-alfa, IL-1 beta e IL-6. Esse sono in grado da un lato di stimolare la produzione di altri mediatori, dall'altro di attivare i recettori di superficie leucocitari promuovendo il richiamo e l'adesione dei leucociti nel sito di stimolazione.

Tale risposta infiammatoria causa un danno dell'endotelio vascolare con alterazione della permeabilità e formazione di edema a componente vasogenica, citotossica ed interstiziale oltre a fenomeni trombotici. Da ciò consegue aumento della pressione endocranica e diminuzione del flusso cerebrale.

L'insieme di tali meccanismi porta alla comparsa del danno cerebrale (tab.03x).

 

 

Diagnosi clinica e di laboratorio

 

L'iter diagnostico delle meningiti va diviso in tre tappe distinte:

1) riconoscimento clinico della sindrome meningea sulla base dei sintomi e dei segni obiettivi. Tale approccio diagnostico risulta relativamente più facile in caso di paziente adulto o in età superiore ai 5 anni mentre è certamente più arduo nel lattante e soprattutto nel neonato, per la relativa modestia e la comparsa tardiva dei sintomi clinici.

Il quadro clinico della meningite è comune per tutte le forme, pur variando nella tonalità espressiva e si riassume nel complesso della cosiddetta sindrome meningea.

Essa può avere un esordio brusco oppure lentamente progressivo ed è condizionata da segni di ipertensione endocranica come la cefalea, che frequentemente ha carattere gravativo e accessuale (nei bambini sfocia spesso in uno stato di forte agitazione e nel cosiddetto "grido idrocefalico"), dal vomito, che ha spesso la caratteristica di non essere preceduto da nausea e di essere a getto, dalle alterazioni del fundus oculi che possono arrivare fino al quadro di papilla da stasi e nelle età più precoci, quando la saldatura delle ossa craniche non è ancora avvenuta, dalla tensione della fontanella bregmatica. Caratteristici della sindrome meningea sono inoltre diversi atteggiamenti e segni ipertonico-antalgici, derivanti dall'irritazione delle radici spinali.

L'atteggiamento più comune da osservarsi in fase conclamata di malattia è rappresentato dall'opistotono (iperestensione del capo e del tronco), con contemporaneo atteggiamento in flessione degli arti inferiori (posizione a "cane di fucile"). Spesso il paziente, causa della rigidità del dorso, non riesce ad assumere la posizione seduta senza l'ausilio delle mani appoggiate sul piano del letto (segno di Amoss o del treppiede).Può essere presente contrattura dei muscoli dell'addome, che caratterizza il cosiddetto "ventre a barca".

 

Frequenti sono le alterazioni psichiche e dello stato di coscienza, che possono andare dal semplice torpore allo stato allucinatorio ed al coma.

Alcune manovre semeiologiche hanno particolare importanza per il riconoscimento dello stato flogistico meningeo: la flessione degli arti inferiori che segue alla flessione passiva del capo (segno di Brudzinski), la flessione degli arti inferiori nel tentativo di far passare il paziente dalla posizione supina a quella seduta (segno di Kernig), la protrusione in avanti della spalla controlaterale rispetto al lato di rotazione forzata del capo (segno di Binda), la quasi impossibilità a flettere la gamba estesa sul bacino (segno di Lasègue), il violento dolore alla pressione in corrispondenza dell'anello degli adduttori (segno di von Hainiss).

Tipico anche se non patognomonico è il dermografismo rosso ritardato e persistente (segno di Trousseau).

Altri sintomi che possono presentarsi nella sindrome meningea sono le convulsioni generalizzate e le turbe del respiro (classico il respiro meningitico di Biot consistente in alternanza di gruppi di atti respiratori normali con periodi anche lunghi di pausa respiratoria). In caso di sepsi e meningite da N. meningitidis sono caratteristiche le lesioni cutanee petecchiali-ecchimotiche, dipendenti soprattutto da turbe coagulative collegate allo shock da endotossine.

Il decorso delle meningiti può essere diverso a seconda dell'eziologia, ad esempio acuto o fulminante nelle meningiti purulente, subacuto nella meningoencefalite tubercolare o cronico nelle forme luetiche;

2) valutazione chimico-microscopica del LCR, importante per la diagnosi di malattia e per un iniziale inquadramento eziologico.

La rachicentesi andrebbe effettuata ogni qualvolta esista un fondato sospetto di meningite e, nello stesso tempo, si possa escludere una ipertensione endocranica molto marcata che costituisce controindicazione assoluta alla manovra. A tale riguardo in situazioni selezionate (età neonatale, tensione fontanellare, crisi convulsive, alterazioni neurologiche focali, alterazione dello stato di coscienza fino al coma), oltre all'esame del fundus oculi, è opportuno eseguire TC dell'encefalo per escludere altre patologie come ad esempio neoplasie o emorragie subaracnoiodee dovute alla rottura di aneurismi congeniti o angiomi intracranici. Sul piano pratico l'esame del liquor fornisce la possibilità di valutare importanti parametri, quali pressione, aspetto, cellularità, glicorrachia e proteinorrachia, che risultano molto utili per un iniziale inquadramento eziologico, in particolare per meningiti batteriche, virali e tubercolari (tab.04x).

 

3) il terzo livello è rappresentato dalla diagnosi eziologica che si basa principalmente sulle colture da liquor e altre sedi, scelte a seconda della rilevanza clinica (sangue, urine, faringe, lesioni cutanee, essudato dell'orecchio medio). La diagnostica deve contemplare l'eventualità che si tratti di comuni batteri, ma anche di miceti o micobatteri.

Utile risulta anche lo studio del sedimento liquorale, meglio se ottenuto con tecnica di citocentrifugazione, che può permettere una visualizzazione diretta degli agenti eziologici, mediante tecniche adeguate (Gram, Ziehl-Neelsen).

 

Di importanza notevole, soprattutto nei pazienti giunti all'osservazione già trattati con antibiotici e con coltura negativa, è la ricerca degli antigeni capsulari batterici mediante tecnica di latex agglutinazione, su liquor e sangue in fase precoce, e più tardivamente su urine per un monitoraggio della clearance degli agenti infettivi; in casi selezionati trovano indicazione tecniche più sofisticate come la Polymerase Chain Reaction (meningoencefalite tubercolare). Nell'eventualità di infezioni virali, trovano indicazione la ricerca diretta del patogeno su liquor e altri materiali organici e tecniche di diagnostica indiretta, in particolare immunoenzimatiche, IF, fissazione del complemento ecc.

Una menzione particolare meritano le indagini neuroradiologiche, soprattutto TC e RM encefalo, cui va aggiunta in età neonatale e nei primi mesi di vita, l'ecografia dell'encefalo. TC ed ecografia trovano particolare spazio, mentre RM è in grado di garantire una più fine indagine a livello del parenchima cerebrale. L'indicazione per queste tecniche è soprattutto in fase iniziale per escludere patologie di altra origine e successivamente nel monitoraggio del decorso per escludere complicanze quali trombosi dei seni venosi, idrocefalia, falde periencefaliche, ascesso cerebrale.

 

 

Prognosi ed esiti

 

La prognosi dipende da molteplici fattori ma particolarmente da:

- rapidità di avvio di una efficace terapia antibiotica;

- età del paziente;

- agente eziologico della meningite;

- conta batterica e carica antigenica a livello liquorale nelle forme batteriche;

-livelli di citochine liquorali persistentemente elevati;

- eventuali patologie associate in grado di compromettere un'efficace risposta all'infezione.

Numerosi studi concordano nel sottolineare l'importanza del timing di inizio di terapia ed in particolare ci sembra imperativa la norma di un avvio rapidissimo del trattamento, non appena comprovato il sospetto di meningite batterica (massimo entro 1 - 2 ore dall'ingresso in ospedale). La stessa considerazione vale in caso di sospetto di infezione da Herpes virus.

La prognosi si rivela peggiore nei pazienti alle età estreme della vita e con elevata conta batterica liquorale. Il meccanismo patogenetico, di cui si è gia parlato, mette in risalto il ruolo delle citochine quali mediatori della flogosi. Una loro persistenza nel liquor per tempi prolungati (> 7 giorni) fa pensare ad un processo infettivo ancora in atto. Vanno ricordate infine forme di immunodeficienza primitiva o secondaria che possono favorire l'infezione a livello meningeo e condizionarne la gravità, quali l'infezione da HIV e le diverse immunodeficienze iatrogeniche.

Sebbene la terapia antibiotica abbia ridotto la mortalità, essa, come già accennato, risulta ancora elevata e si riscontrano complicanze temporanee o permanenti in oltre la metà dei casi.

La febbre persistente per oltre 10 giorni, la dilatazione pupillare e la paralisi dei nervi cranici insorte durante il decorso possono far sospettare la presenza di complicanze quali ipertensione endocranica (frequente, in pediatria, l'instaurarsi di idrocefalo ostruttivo), trombosi arteriosa o venosa corticale o raccolte subdurali (queste ultime più frequenti nelle forme da Hib e Streptococcus pneumoniae). Più raro risulta l'ascesso cerebrale.

Altre possibili complicanze comprendono convulsioni, deficit motori quali emi- o tetraparesi, ritardo mentale con disturbi o ritardato sviluppo del linguaggio. Va comunque sottolineata la tendenza dei difetti neurologici maggiori a scomparire imprevedibilmente con il tempo.

Tra gli esiti permanenti di meningite batterica ricordiamo l'idrocefalia, la sordità che in genere, insorge precocemente durante il corso della meningite ed è indipendente dalla terapia e l'atassia, legata ad un danno vestibolare.

 

 

Profilassi

 

A) IMMUNOPROFILASSI

 

In tema di prevenzione di forme ad origine virale, è di particolare interesse la vaccinazione con vaccino vivo attenuato verso il virus della parotite: la somministrazione è consigliata dopo il 150 mese di vita e la presenza di anticorpi protettivi è stata documentata in circa il 97% dei soggetti vaccinati. Tale vaccinazione viene spesso effettuata in associazione con i vaccini anti-morbillo e rosolia.

Per quanto riguarda le forme batteriche esistono diverse possibilità. Le più concrete ed efficaci riguardano la vaccinazione verso le forme invasive da Hib da effettuarsi precocemente con cicli vaccinali a partire dal 2°- 3° mese di vita, per una concreta protezione nel periodo di massimo rischio, che, come già sottolineato, comprende i primi 4 anni di vita. Il vaccino è costituito da un polisaccaride capsulare, il poliribosfi-ribitolfosfato coniugato con diversi carriers proteici ed è in grado di prevenire le infezioni da Hib in circa il 90% dei casi. Sopra i 5 anni la vaccinazione è consigliata solo in caso di asplenia, drepanocitosi o neoplasia maligna.

La vaccinazione verso Streptococcus pneumoniae effettuata con antigeni capsulari di 23 diversi sierotipi del batterio, non è mai stata documentata come efficace nella prevenzione della meningite. Essa viene praticata a partire dai 2 anni di vita, in soggetti con asplenia, malattie epatiche e renali, diabete, mieloma multiplo, infezione da HIV, o in soggetti con età > 65 anni, per prevenzione delle sepsi.

La vaccinazione verso Neisseria meningitidis viene di norma effettuata con vaccino tetravalente composto di polisaccaridi capsulari dei sierogruppi A, C, Y, W. Un limite importante è dato dalla mancanza di vaccini efficaci verso il sierogruppo B, responsabile di circa la metà dei casi di meningite. La vaccinazione è comunque raccomandata in gruppi ad alto rischio (soggetti con deficit del complemento o della properdina, reclute, soggetti asplenici, viaggiatori in aree ad alto rischio (come, ad esempio, Arabia Saudita, Nigeria).

 

 

B) CHEMIOPROFILASSI

 

Essa risulta particolarmente importante per i contatti stretti dei casi indice con infezione da Neisseria meningitidis. La migliore chemioprofilassi è controversa.

In primo luogo viene proposta la rifampicina al dosaggio di 600 mg/die nell'adulto e 10 mg/kg/die nel bambino, suddivisi in 2 dosi giornaliere per 2 giorni. Tuttavia la percentuale di eradicazione del germe dal nasofaringe è segnalata solo nell'80% dei casi. Una valida alternativa è fornita dalla ciprofloxacina (750 mg in unica dose nell'adulto). Consigliato anche il ceftriaxone in singola dose intramuscolare (125 mg in età pediatrica, 250 mg nell'adulto).

 

Per quanto riguarda la prevenzione verso Hib, viene suggerito impiego di rifampicina, 20 mg/kg/die per 4 giorni nei familiari di pazienti con almeno un bambino di età < 4 anni e nei bambini di età < 2 anni.

Non esistono al momento indicazioni sicure per raccomandare chemioprofilassi verso Streptococcus pneumoniae mentre è indicata profilassi intrapartum per la prevenzione dell'infezione neonatale precoce da Streptococcus agalactiae (SGB), da effettuare in gravide con tampone vaginale e/o rettale positivo effettuato alla 35a - 37a settimana, o in presenza di fattori di rischio quali parto pretermine, rottura prolungata di membrane (> 18 ore), febbre durante il travaglio, batteriuria da SGB durante la gravidanza, precedenti figli con infezione da SGB. La profilassi consigliata consiste in penicillina G 5.000.000 UI e.v. + 2.500.000 UI ogni 4 ore fino all'espletamento del parto o ampicillina 2 g e.v. + 1 g e.v. ogni 4 ore fino all'espletamento del parto.

 

 

TERAPIA DELLE MENINGITI

 

Terapia iniziale delle meningiti a liquor torbido

 

E' essenziale, per una corretta impostazione della terapia, l'esecuzione della puntura lombare allo scopo di evidenziare il tipo di infiammazione presente nel LCS. Se tale manovra non può essere eseguita, per la presenza di edema della papilla o di segni neurologici focali e se esiste il sospetto di una meningite batterica, deve comunque essere iniziata una terapia antibiotica ragionata, il più precocemente possibile. L'elevato rischio di sequele o di evoluzione in forme setticemiche ad elevata mortalità non permette infatti di impostare una terapia mirata. Nel frattempo si potranno ottenere emocolture e richiedere una TAC encefalica, allo scopo di escludere la presenza di masse intracraniche.

La terapia ragionata delle meningiti a liquor torbido si basa sulla conoscenza degli agenti etiologici più probabili, in base all'età e alle notizie clinico-anamnestiche. La tab.05x evidenzia gli agenti etiologici più comuni in base alle fasce di età, e la corrispondente terapia antimicrobica. Una volta che l'agente etiologico venga identificato (esame diretto del campione, antigeni capsulari, crescita in coltura) si potrà modificare la terapia iniziale con regimi terapeutici mirati.

Gli schemi terapeutici iniziali sono andati variando nel corso degli anni in base ai problemi emergenti di resistenza agli antibiotici nei patogeni più comunemente responsabili di meningiti a liquor torbido. A tal proposito ricorderemo l'incremento della resistenza all'ampicillina e al cloramfenicolo in H. influenzae di tipo b e la comparsa di ceppi di S. pneumoniae con vari livelli di resistenza alla penicillina. Pertanto regimi terapeutici con associazioni di farmaci quali cloramfenicolo ed ampicillina, un tempo largamente utilizzati, trovano attualmente scarse indicazioni (vedi tab.05x).

Le cefalosporine di terza generazione, ed in particolare cefotaxime e ceftriaxone, rappresentano attualmente il cardine della terapia antimicrobica delle meningiti purulente. In effetti tali farmaci presentano spettro d'azione antimicrobico, caratteristiche farmacocinetiche, nonché di tollerabilità e di efficacia (ampiamente documentati dai numerosi studi clinici condotti nel corso degli anni) che li fanno preferire ad altri regimi terapeutici con altre cefalosporine (ad esempio cefuroxime, ceftizoxime, ceftazidime) o con farmaci appartenenti ad altre classi. In molti degli schemi terapeutici ragionati le cefalosporine vanno comunque associate ad ampicillina, allo scopo di fornire un'adeguata copertura nei confronti di L. monocytogenes.

In età neonatale il cefotaxime è da preferirsi al cefotriaxone, in quanto quest'ultimo farmaco viene eliminato nella bile e può determinare alterazioni della flora batterica intestinale.

I dosaggi degli antimicrobici in corso di meningiti purulente sono specificati nella tab.06x. La durata media della terapia antimicrobica è di 10-14, ma possono essere richiesti tempi maggiori su base individuale o quando gli agenti etiologici siano rappresentati da L. monocytogenes (3-6 settimane) o bacilli enterici gram-negativi.

 

 

TERAPIA IN BASE ALL'AGENTE ETIOLOGICO

 

Meningite meningococcica

 

La penicillina e l'ampicillina sono i farmaci di scelta per la terapia delle meningiti sostenute da N. meningitidis. Recentemente sono stati descritti ceppi di N. meningitidis con bassi livelli di resistenza alla penicillina (concentrazioni minime inibenti 0,1-1,0 mcg/m), la cui prevalenza è però globalmente bassa e costante. Inoltre i pazienti da cui sono stati isolati tali ceppi hanno risposto ottimalmente alla terapia con penicillina. Per tali motivi non vi sono indicazioni a modifiche degli schemi attualmente raccomandati. Nell'eventualità, si potrà ancora una volta prendere in considerazione una cefalosporina di terza generazione (ad es. ceftriaxone).

 

 

Haemophilus influenzae tipo B

 

Al contrario del meningococco, H. influenzae presenta problemi di antibiotico-resistenza che hanno importanti ripercussioni nella pratica clinica. In effetti è in continuo aumento il numero di ceppi produttori di betalattamasi, resistenti pertanto a penicillina ed ampicillina. A metà degli anni '80 la percentuale di tali ceppi in USA superava il 30%. In Italia la situazione è analoga, e le percentuali di resistenza superano il 30%. In alcuni Paesi è inoltre elevata la percentuale di resistenza al cloramfenicolo (50% in Spagna negli anni '80), e sono inoltre comuni i ceppi resistenti a cloranifenicolo ed ampicillina. Inoltre i risultati di recenti studi prospettici evidenziano che l'efficacia del cloramfenicolo in corso di meningiti batteriche pediatriche (prevalentemente da H. influenzae) è inferiore a quella di ampicillina, ceftriaxone o cefotaxime, mentre al contrario in altri studi l'efficacia di cefalosporine di terza generazione (in particolare cefotaxime e ceftriaxone) era simile a quella dell'associazione ampicillina + cloramfenicolo. Queste osservazioni, assieme al variabile metabolismo del cloramfenicolo nelle prime età della vita e alla potenziale tossicità, hanno portato ad una revisione delle linee guida per la terapia delle meningiti da H. influenzae, che prevedono attualmente l'impiego di cefotaxime o ceftriaxone. Anche il cefuroxime, inizialmente utilizzato con successo in corso di tali patologie, è stato rimpiazzato dalle più recenti cefalosporine, che dimostrano una clearance batterica liquorale più rapida rispetto al composto di seconda generazione.

 

 

Streptococcus pneumoniae

 

La prevalenza di ceppi di pneumococco resistenti alla penicillina è andata progressivamente aumentando in tutto il mondo. Stime recenti evidenziano che oltre il 40% dei ceppi in Spagna, il 50% in Ungheria, ed oltre il 30% in Francia, sono resistenti alla penicillina. In Italia tali percentuali sono più basse e si attestano sul 5%. E' importante ricordare che esistono due livelli di resistenza alla penicillina in S. pneumoniae: i bassi livelli di resistenza sono caratterizzati da concentrazioni minime inibenti (MIC) tra 0,1 ed 1 mg/l, mentre gli alti livelli di resistenza determinano MIC (: 2 mg/l. Non rari sono poi i ceppi resistenti ad altri farmaci (ad es. cefalosporine, macrolidi, cotrimoxazolo, cloramfenicolo) e con resistenze multiple.

 

Non sorprendentemente, pertanto, le linee guida per la terapia delle meningiti pneumococciche hanno subito radicali modificazioni negli ultimi anni. Soprattutto nelle aree dove la prevalenza di resistenza alla penicillina è consistente, la terapia delle meningiti pneumococciche, sospette o dimostrate, deve avvalersi di cefalosporine di terza generazione (ancora una volta cefotaxime o ceftriaxone). Queste sono sicuramente efficaci nei confronti di ceppi di pneumococco sensibili alla penicillina e con molta probabilità (anche se necessitano un maggior numero di osservazioni cliniche) anche nei confronti dei ceppi con bassi livelli di resistenza alla penicillina. Nel caso però vi sia il sospetto o la dimostrazione di un ceppo con alti livelli di resistenza alla penicillina, è da tenere in considerazione la possibilità, già dimostrata sia in-vitro che in-vivo, di resistenza anche alle cefalosporine di terza generazione (il meccanismo di resistenza, legato a mutazioni nelle Penicillin Binding Proteins, è in effetti lo stesso). Per tale motivo, soprattutto nei Paesi dove è documentata un'elevata circolazione di ceppi con elevati livelli di resistenza alla penicillina, si consiglia l'impiego di associazioni di cefalosporine con vancomicina. Vi è inoltre una certa evidenza che dosaggi più elevati di cefalosporine (ad esempio cefotaxime 250-350 mg/kg/die) possano essere efficaci anche nei confronti di ceppi con MIC elevate alla penicillina. Il problema ha sicuramente un importante rilevanza clinica, sia per l'incremento nella prevalenza di tali ceppi, sia per le difficoltà terapeutiche intrinseche.

La vancomicina da sola non può essere impiegata nella terapia di meningiti causate da ceppi con livelli variabili di resistenza, soprattutto per le non ottimali caratteristiche farmacocinetiche liquorali, che non garantiscono concentrazioni microbiologicamente attive di farmaco nel sito dell'infezione. Si ricorderà inoltre che la terapia steroidea, sempre più comunemente impiegata in corso di meningiti purulente allo scopo di ridurre la risposta infiammatoria locale, è in grado di ridurre ulteriormente la penetrazione liquorale della vancomicina. Un altro farmaco alternativo per la terapia delle meningiti da pneumococco penicillino-resistente, il cloramfenicolo, ha dato risultati insoddisfacenti in campo clinico, indipendentemente dal profilo di sensibilità degli isolati.

Altri Autori, prendendo spunto soprattutto da modelli sperimentali, consigliano l'impiego di associazioni di cefalosporine di terza generazione, vancomicina e rifampicina quando vi sia il sospetto di un ceppo con alti livelli di resistenza. Nei casi che non rispondono alla terapia in atto deve essere presa in considerazione la somministrazione intratecale (o intraventricolare) di vamcomicina (o teicoplanina). Promettenti risultati, sempre nei confronti di ceppi penicillino-resistenti, si sono ottenuti con imipenem e meropenem; quest'ultimo agente dovrebbe essere preferito, per tale indicazione, vista l'attività proconvulsivante osservata con imipenem.

 

 

Listeria monocytogenes

 

La terapia delle meningiti da L. monocytogenes si basa, più che sui risultati di studi clinici controllati, su dati di sensibilità in vitro del microrganismo, su modelli sperimentali di infezione nell'animale e su osservazioni cliniche condotte in genere retrospettivamente e in piccoli gruppi di pazienti. L'ampicillina è il farmaco ritenuto di scelta, ma non vi è chiara evidenza di una superiorità nei confronti della penicillina. Occorre ricordare che le penicilline, così come anche imipenem e vancomicina, hanno un effetto battericida ritardato nei confronti di L. monocytogenes alle concentrazioni raggiungibili nel LCS. Anche per questo motivo, ed allo scopo di ottenere sinergismo d'azione, viene consigliata l'aggiunta di gentamicina alle penicilline in tutti i casi di meningiti e batteriemie da Listeria, nonché in corso di infezioni in pazienti con deficit dell'immunità cellulare.

Il farmaco alternativo alle penicilline è il cotrimoxazolo, che esercita un effetto battericida nei confronti di Listeria che è risultato, anche se in casistiche piuttosto limitate, di efficacia pari - se non superiore - all'associazione ampicillina + gentamicina.

Il cloramfenicolo è risultato invece di scarsa efficacia in corso di meningiti da Listeria. Altri farmaci potenzialmente utili in corso di meningite da Listeria sono la varicomicina (esperienze cliniche limitate ma favorevoli) e la rifampicina (in associazione ad ampicillina).

 

 

Bacilli aerobici Gram-negativi

 

Lo sviluppo delle cefalosporine di terza generazione ha modificato sostanzialmente la terapia delle meningiti da Enterobacteriaceae e da P.aeuruginosa, riducendone notevolmente la mortalità. Soprattutto in epoca neonatale il cefotaxime viene preferito al ceftriaxone, mentre se è in causa P. aeruginosa il farmaco di scelta è il ceftazidime.L'impiego di aminoglucosidi in associazione è spesso preferibile, soprattutto se la meningite è sostenuta da P. aeruginosa. La somministrazione di aminoglucosidi per via intratecale o intraventricolare, non priva di rischi, deve essere limitata ai casi che non rispondono alla terapia parenterale.

Altri farmaci che trovano impiego nella terapia di meningiti da gram-negativi, in genere sulla scorta dei dati di sensibilità in vitro, sono l'aztreonam (che penetra bene la barriera ematoencefahca), il meropenem e, tra i fluorchinoloni, pefloxacina e ciprofloxacina. Di potenziale interesse anche le più recenti cefalosporine, cefepime e cefpirome.

 

 

Stafilococchi

 

La terapia delle meningiti stafilococciche, in particolare in pazienti con precedenti traumi cranici, interventi neurochirurgici ed in portatori di neuro-shunt, deve essere iniziata utilizzando vancomicina per via parenterale, eventualmente in associazione a rifampicina. Sulla base del fenotipo di sensibilità del microrganismo è possibile modificare la terapia, utilizzando la stessa penicillina nell’eventualità, sempre più rara, si tratti di ceppi sensibili al farmaco, o oxacillina nel caso i ceppi siano penicillino-resistenti e meticillino-sensibili.

Come accennato, la terapia ragionata, così come la terapia mirata nel caso di ceppi meticillino-resistenti, si basa sull'impiego della vancomicina. La penetrazione liquorale della vancomicina, pur limitata, garantisce concentrazioni microbiologicamente attive quando sia presente un significativo danno di barriera. Al contrario la penetrazione della teicoplanina, un'altra macromolecola glicopeptidica, è insufficiente anche in presenza di danno di barriera e per dosaggi più elevati che di norma.

 

 

Streptococcus agalactiae

 

La meningite da streptococco betaemolitico di gruppo B si basa sull'impiego di ampicillina in associazione con aminoglucosidi; questi ultimi sono raccomandati sia allo scopo di ottenere sinergismo d'azione sia perché sono descritti ceppi di S. agalactiae tolleranti alla penicillina. In alternativa agli aminoglucosidi si possono utilizzare cefalosporine di terza generazione. Nei soggetti allergici alle penicilline il farmaco di scelta è la vancomicina.

 

 

 

Infezioni di shunt neurochirurgici

 

Le infezioni degli shunt neurochirurgici, più frequentemente sostenute da stafilococchi coagulasi-negativi, richiedono terapia antimicrobica in genere associata a rimozione dello shunt infetto. Esistono vari approcci per tali problemi, ma in genere lo shunt infetto viene rimosso e sostituito da una temporanea derivazione ventricolare esterna; in seguito si inizia la terapia antimicrobica, con farmaci sistemici ed eventualmente terapia intraventricolare, iniettando il farmaco direttamente nel recervoir esterno della derivazione. Per tale terapia intraventricolare la teicoplanina si è dimostrato farmaco efficace e sicuro. Una volta che si è ottenuta la sterilizzazione del liquor, si potrà procedere al reimpianto di un nuovo shunt.

 

 

Terapia di supporto

 

STEROIDI

 

Numerosi studi condotti negli ultimi anni, soprattutto in età pediatrica, hanno permesso di fornire indicazioni attendibili, anche se non ancora universali, sull'impiego di steroidi in corso di meningiti purulente. Numerose osservazioni cliniche supportano l'impiego di desametasone in lattanti di 1-3 mesi, ed anche nelle fasce di età tra i 3 mesi ed i 7 anni. Lo scopo della terapia steroidea è quello di ridurre la risposta infiammatoria nello spazio subaracnoideo, che può essere accentuata dalla lisi batterica indotta dagli antimicrobici. Per tale motivo è importante che la somministrazione di steroidi preceda di 15-20' la somministrazione di antibiotici. Il dosaggio consigliato di desametasone è di 0,4 mg/kg ogni 12 ore, per due giorni, o di 0,15 mg/kg ogni 6 ore, per 4 giorni. Vi sono meno dati sull'efficacia degli steroidi nei bambini più grandicelli e negli adulti. Attualmente, in tali fasce di età, si consiglia la terapia aggiuntiva con desametasone nei pazienti con esame liquorale diretto positivo per batteri, nei soggetti con alterazioni dello stato di coscienza o con evidenza di aumentata pressione intracranica. Come già accennato, l'impiego di steroidi può ridurre la penetrazione liquorale di vancomicina.

 

 

ALTRE MISURE PER RIDURRE LA PRESSIONE

INTRACRANICA

 

Queste comprendono approcci piuttosto ben consolidati, anche se in assenza di studi prospettici controllati, e misure da ritenere ancora allo stadio sperimentale.

Tra i primi ricorderemo l'impiego di agenti iperosmolari, quali mannitolo e glicerolo, allo scopo di aumentare la pressione osmotica intravasale e di sottrarre acqua dal parenchima cerebrale, sebbene l'impiego di tali agenti sia piuttosto comune nella pratica clinica, vi è un solo studio prospettico che dimostra una certa efficacia del glicerolo in corso di meningiti pediatriche nel ridurre le sequele neurologiche o audiologiche.

Anche il sollevamento del capo di 30' è in grado di ridurre la pressione intracranica, aumentando il drenaggio venoso senza compromettere la perfusione cerebrale.

Tra gli approcci che necessitano di ulteriori valutazioni vi sono l'iperventilazione e la terapia con barbiturici.

 

 

Terapia delle meningiti virali e di altre

meningiti a liquor limpido

 

Non esiste una terapia etiologica delle meningiti virali, se si esclude l'impiego dell'acyclovir in corso di meningoencefaliti da herpes simplex. La terapia di queste forme è pertanto unicamente di supporto.

Altre forme di meningiti "asettiche" sono sostenute da batteri quali leptospire e rickettsiae. Le alterazioni del LCS in corso di neurolue e l’interessamento meningeo in corso di leptospirosi si avvalgono in prima istanza di penicillina G.Le manifestazioni neurologiche della malattia di Lyme, inclusa la meningite, richiedono l'impiego di penicillina G o di ceftriaxone. La terapia deve essere protratta per diverse settimane.

Anche le rickettsiosi possono determinare un interessamento meningeo o meningoencefalitico. In tali casi si utilizzano in genere cloramfenicolo o tetracicline.

 

 

Terapia delle meningiti croniche

 

Le meningiti croniche possono essere sostenute da un vasto numero di agenti, biologici e non, alcuni dei quali passibili di una terapia efficace. Se si escludono le forme tubercolari, le restanti etiologie non necessitano di una terapia ragionata.

 

 

MENINGITE TUBERCOLARE

 

La terapia deve essere iniziata anche nel solo sospetto di meningite tubercolare. A tal scopo risulta fondamentale l'esame del LCS, che dimostra pleiocitosi (da poche sino a 1500 cellule) con linfocitosi (anche se in circa 1/4 dei casi, soprattutto nelle forme iniziali, prevalgono i polimorfonucleati), e con glucosio diminuito, ma anche nella norma. La colorazione diretta del sedimento liquorale per bacilli alcool-acido resistenti risulta positiva in un numero variabile di casi, in genere < al 50%. Per tali motivi si comprende come la diagnosi di meningite tubercolare presuppone un forte indice di sospetto.

La terapia si basa sull'impiego di isoniazide, rifampicina e pirazinamide. Al contrario di aminoglucosidi ed etambutolo, questi farmaci penetrano adeguatamente la barriera ematoencefalica. E' preferibile utilizzare l'isoniazide a dosaggi più elevati di quelli utilizzati nelle forme polmonari. La terapia steroidea, da protrarre per 4-6 settimane, è risultata utile nel ridurre le sequele. La durata della terapia antimicrobica è di almeno 9 mesi.

 

 

MENINGITE CRIPTOCOCCICA

 

Gli schemi terapeutici per la meningite criptococcica sono variati negli ultimi anni in relazione all'importante incremento di tale patologia nei pazienti con infezione da HIV.

 

Nei pazienti con infezione da HIV la terapia d'attacco si basa sull'impiego di amfotericina B, al dosaggio di 0,7-1 mg/kg/die. Tale regime va continuato per almeno 2 settimane, o comunque sino alla risoluzione dei principali sintomi (cefalea, nausea, vomito). In seguito si può passare al fluconazolo, 400 mg/die, sino al completamento delle 8-10 settimane del ciclo terapeutico iniziale. Sempre per la terapia d'attacco, buoni risultati sono stati ottenuti con fluconazolo in associazione a 5-fluorocitosina. L'aggiunta di 5-fluorocitosina non sembra al contrario essenziale nel caso il paziente riceva amfotericina. La terapia di mantenimento (o soppressiva, o profilassi secondaria) si basa sull'impiego, longlife, di fluconazolo al dosaggio di 200 mg/die. In alternativa si può utilizzare amfotericina B, 0,5-1,0 mg/kg la settimana. Un altro composto azolico, l'itraconazolo, sebbene abbia dato risultati clinici apprezzabili nella terapia di mantenimento, non dovrebbe essere utilizzato, almeno routinariamente, dal momento che penetra scarsamente la barriera emato-encefalica.

 

 

ALTRE RARE FORME DI MENINGITE

CRONICA

 

L'istoplasmosi, piuttosto comune negli Stati Uniti in pazienti con infezione da HIV, può in rare occasioni determinare un interessamento delle meningi. La terapia in corso di infezione da HIV, analogamente che per la criptococcosi, prevede un ciclo iniziale seguito dal mantenimento long-life. Il farmaco di scelta è l'amfotericina B. H. capsulatum è inoltre sensibile ad itraconazolo, ma non a fluconazolo. La coccidioidomicosi, endemica in alcune regioni dell'emisfero occidentale, può talora interessare le meningi. Per tale patologia il fluconazolo è il farmaco di scelta; l'alternativa è rappresentata da amfotericina B. Raro anche l'interessamento meningeo in corso di candidiasi, in genere nel contesto di un'infezione generalizzata o in portatori di neuro-shunt. La terapia si avvale di amfotericina B o di fluconazolo (tale farmaco penetra ottimalmente la barriera ematoencefalica). Un'altra rara forma di meningite cronica fungina è quella sostenuta da Sporothrix schenckii, che viene trattata con amfotericina B in associazione a 5-fluorocitosina

 

Una rara complicanza della brucellosi è la meningoencefalite, che pone particolari problemi terapetitici. In genere si consiglia l'impiego di doxiciclina, che penetra bene la barriera ematoencefalica, in associazione con rifampicina e cotrimoxazolo. Possono risultare utili anche le cefalosporine di terza generazione, che mostrano però un'attività in vitro variabile nei confronti di brucella. E' utile l'aggiunta di steroidi.

Molto rare anche le meningoencefaliti da amebe a vita libera (Acanthamoeba, Naegleria), che si possono presentare in forma acuta o cronica. La meningoencefalite acuta presenta una mortalità del 95%. Gli aneddotici casi di pazienti sopravvissuti avevano ricevuto amfotericina B o miconazolo per via sistemica e intratecale. Scarsi sono anche i dati sulla terapia delle forme croniche, in quanto molti dei casi vengono diagnosticati post-mortem. Un tentativo terapeutico può essere effettuato in base alla sensibilità in vitro delle amebe a vita libera: i farmaci più attivi sono, nell'ordine, pentamidina, ketoconazolo e miconazolo, paramomicina e neomicina, 5-fluorocitosina e amfotericina B.

Da ultimo, la meningite eosinofila sostenuta da Angiostrongylus cantonensis, per la quale non esiste terapia specifica, ma che ha in genere decorso benigno e autolimitantesi.

 

 

Letture consigliate

 

 

Bartlett J.G.: Pocket Book of Infections Disease Therapy. William & Wilkins (eds.), 1997.

Bassetti D. In: Teodori U., Gentilini P. “Trattato di Medicina Interna. Malattie Infettive e Parassitarie” pag. 2371-75, 1993 S.E.U. Roma.

Feigin R.D.: Diagnosis and management of meningitis. Ped. Inf. Dis. J. 1992; 111: 785-814.

Lipton J.D.: Central nervous system infections. Emerg. Med. Clin. North Am. 1995; 13: 417-39.

Mandell, Douglas, Bennett’s: Principles and Practice of Infectious Disease 4th ed. 1995.

Churchill Livingstone.

Quaglierello V.J.: Treatment of bacterial meningitis. NEJM 1997; 36: 708-716.

The Sandford guide to antimicrobial therapy, 27 (ed.) Sandford, Gilbert, Moellering, Sande (eds.) 1997.

Tunkel A.R.: Acute bacterial meningitis. Lancet, 1995; 346: 1675-80.

 

 

D. Bassetti

Direttore I Clinica Malattie Infettive

Università degli Studi di Genova

 

 

M. Bassetti

Clinica Malattie Infettive

Università degli Studi di Genova

 

 

M. Cruciani

Divisione Clinicizzata Malattie Infettive

Ospedale Maggiore di Verona

 

 

E. Mantero

Clinica Malattie Infettive

Università degli Studi di Genova

 

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