04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio

  Farmaci in Emergenza

05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

     

- [Vedi Indice]

BETAFERON

- [Vedi Indice]

Nel prodotto ricostituito la quantità di interferone beta-1b è pari a 0,25 mg (8,0 milioni di UI) per ml.

La potenza è determinata con un saggio biologico di valutazione dell'effetto citopatico (CPE) che utilizza come riferimento standard l'interferone beta ricombinante OMS.

Betaferon è formulato come polvere sterile di colore da bianco a biancastro e contiene 0,3 mg (9,6 milioni di UI) di interferone beta-1b per flaconcino, con un sovradosaggio calcolato del 20%.

L'interferone beta-1b è una sostanza proteica liofilizzata, purificata, sterile, costituita da 165 aminoacidi. Viene prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante da un ceppo di Escherichia coli recante un plasmide geneticamente modificato, che contiene un gene dell'interferone umano modificato beta-ser17. L'interferone beta-1b differisce strutturalmente dall'interferone beta umano naturale per la presenza di serina al posto della cisteina in posizione 17, la mancanza di metionina in posizione 1 e l'assenza di frazioni di carboidrati.

- [Vedi Indice]

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

 

- [Vedi Indice]Betaferon è indicato per la sclerosi multipla recidivante-remittente e per quella secondaria progressiva.

Nella sclerosi multipla recidivante-remittente Betaferon è indicato per la riduzione della frequenza e gravità delle recidive cliniche in pazienti in grado di deambulare in maniera autonoma (cioè pazienti in grado di camminare senza aiuto), caratterizzata da almeno due attacchi di disfunzione neurologica nell'arco dei due anni precedenti, seguiti da recupero completo o parziale.

I pazienti trattati con Betaferon hanno presentato una riduzione della frequenza (30%) e della gravità delle recidive cliniche nonché del numero di ricoveri legati alla malattia. Inoltre vi era un prolungamento dell'intervallo libero da recidive. Non vi è alcuna prova di un effetto del Betaferon sulla durata delle esacerbazioni, sui sintomi presenti nell'intervallo tra le esacerbazioni o sulla progressione della malattia. Non vi è prova di effetti sulla disabilità nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente.

Nella sclerosi multipla secondaria progressiva Betaferon è indicato per ritardare la progressione della malattia e per la riduzione della frequenza di recidive cliniche.

I pazienti trattati con Betaferon, in confronto a quelli trattati con placebo, hanno evidenziato un ritardo statisticamente significativo nel tempo intercorrente alla progressione della sclerosi multipla. L'effetto del trattamento è stato riscontrato sia nei pazienti con, sia in quelli senza recidive ed a tutti i livelli di disabilità monitorati (pazienti con una forma leggera della malattia e pazienti incapaci di camminare non sono stati esaminati).

I pazienti trattati con Betaferon hanno inoltre evidenziato un ritardo statisticamente significativo nel tempo necessario a divenire dipendenti dalla sedia a rotelle, in confronto a quelli trattati con placebo. Vedi anche la sezione "Proprietà farmacodinamiche". I pazienti affetti da sclerosi multipla progressiva secondaria trattati con Betaferon hanno presentato una riduzione della frequenza (30%) delle recidive cliniche. Non vi è prova di un effetto del Betaferon sulla durata delle esacerbazioni.

Gli studi clinici mostrano che non tutti i pazienti rispondono al trattamento con Betaferon. Inoltre, in alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento degli attacchi, malgrado il trattamento. Non vi sono criteri clinici che permettano di prevedere l'assenza di risposta o il peggioramento nei singoli pazienti da sottoporre a trattamento.

Betaferon non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva.

  - [Vedi Indice]

La terapia con Betaferon va iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.

La dose raccomandata di Betaferon è di 0,25 mg (8,0 milioni di UI), contenuti in 1 ml di soluzione ricostituita (vedi sezione "Istruzioni per l'uso"), da iniettare sottocute a giorni alterni.

La dose ottimale non è stata pienamente definita.

Attualmente, non è noto per quanto tempo il paziente debba essere trattato. L'efficacia di un trattamento protratto per più di due anni nella sclerosi multipla recidivante-remittente non è stata ancora sufficientemente dimostrata. Nella sclerosi multipla secondaria progressiva l'efficacia per un periodo di due anni, con un numero limitato di dati per un periodo che raggiunge i 3 anni di trattamento, è stata dimostrata nell'ambito di studi clinici controllati.

Una completa valutazione clinica di tutti i pazienti deve essere effettuata al secondo anno.

La decisione per un trattamento a più lungo termine va presa su base individuale dal medico curante.

Dati relativi ad un trattamento superiore a tre anni non sono disponibili.

Il trattamento non è consigliato nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente che abbiano avuto meno di due esacerbazioni nei due anni precedenti.

Se il paziente non risponde, per esempio si riscontri una progressione costante nella EDSS per 6 mesi, o sia necessaria la somministrazione per almeno 3 cicli di ACTH o di corticosteroidi nel corso di un anno malgrado la terapia con Betaferon, il trattamento con Betaferon deve essere interrotto.

Non sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Betaferon nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Pertanto Betaferon non deve essere somministrato a pazienti di questa fascia d'età.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

gravidanza (vedi sezione "Gravidanza e allattamento"),pazienti con anamnesi di ipersensibilità all'interferone beta naturale o ricombinante all'albumina umana o a qualcuno degli eccipienti.pazienti con anamnesi di disturbi depressivi gravi e/o ideazione suicidaria,pazienti con epatopatia scompensata,pazienti con epilessia non adeguatamente controllata da trattamento.

Si possono riscontrare reazioni serie da ipersensibilità (reazioni acute rare, ma gravi come broncospasmo, anafilassi e orticaria). In presenza di reazioni gravi Betaferon deve essere sospeso e va istituito un intervento medico appropriato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

I pazienti da trattare con Betaferon devono essere informati che disturbi depressivi e ideazione suicidaria possono costituire un effetto indesiderato del trattamento e che, qualora si verifichino, devono essere immediatamente segnalati al medico curante. In rari casi questi sintomi possono esitare in un tentativo di suicidio. I pazienti che manifestino disturbi depressivi e ideazione suicidaria dovranno essere strettamente monitorati, e si dovrà prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Betaferon deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive e di disturbi depressivi e in pazienti trattati con antiepilettici (vedi sezione "Interazioni"). Il farmaco deve essere usato con cautela anche nei pazienti con disturbi depressivi in atto e in quelli affetti da disturbi cardiaci preesistenti.

Si possono riscontrare reazioni serie da ipersensibilità (reazioni acute rare, ma gravi come broncospasmo, anafilassi e orticaria). In presenza di reazioni gravi, Betaferon deve essere sospeso e va istituito un intervento medico appropriato. Eventi avversi di altro tipo, di entità moderata o grave, possono richiedere modifiche della posologia di Betaferon o anche la sospensione del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Betaferon e ad intervalli regolari durante la terapia devono essere effettuati una conta completa delle cellule ematiche ed una conta leucocitaria differenziale.

Prima di iniziare il trattamento con Betaferon e ad intervalli regolari in corso di terapia, va misurata la concentrazione di SGOT, SGPT e g-GT. Il riscontro di un innalzamento delle transaminasi sieriche richiede attenta sorveglianza ed analisi, con sospensione del trattamento con Betaferon in caso di incremento significativo dei livelli o di presenza contemporanea di sintomi indicativi dello sviluppo di epatite. In assenza di evidenza clinica di un danno epatico e dopo normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici, si può considerare di riprendere il trattamento effettuando un appropriato monitoraggio delle funzioni epatiche.

Non ci sono dati su pazienti con ridotta funzionalità renale. La funzione renale deve essere monitorata attentamente quando questi pazienti vengono sottoposti a terapia con Betaferon.

Negli studi condotti nella sclerosi multipla, il 45% dei pazienti ha sviluppato, in almeno un'occasione, un'attività sierica neutralizzante l'interferone beta-1b. In un terzo di questi l'attività neutralizzante è stata confermata da due titolazioni positive consecutive. Tale sviluppo di attività neutralizzante è associato ad una riduzione dell'efficacia clinica, che diviene evidente dopo 18-24 mesi.

Allo sviluppo dell'attività neutralizzante non sono stati associati eventi avversi nuovi. È stato dimostrato in vitro che Betaferon presenta reattività crociata con l'interferone beta naturale. Comunque, ciò non è stato indagato in vivo ed il suo significato clinico è incerto.

Si dispone di dati sporadici e non conclusivi in pazienti che hanno sviluppato attività neutralizzante ed hanno completato la terapia con Betaferon.

Nei pazienti che usano Betaferon (vedi sezione "Effetti indesiderati"), è stata riferita la comparsa di necrosi nella sede di iniezione. Questa può essere estesa e può interessare lo strato muscolare così come lo strato adiposo causando quindi la formazione di cicatrici. Occasionalmente è necessario lo sbrigliamento e, meno frequentemente, un innesto cutaneo e la guarigione può richiedere fino a 6 mesi.

Nei pazienti con lesioni multiple Betaferon deve essere interrotto fino a guarigione avvenuta. I pazienti con lesioni singole possono continuare il trattamento con Betaferon a condizione che la necrosi non sia troppo estesa, poiché alcuni pazienti hanno riscontrato la guarigione delle lesioni cutanee necrotiche mentre erano ancora in trattamento con Betaferon.

Per ridurre al minimo il rischio di necrosi nella sede di iniezione è necessario informare il paziente di:

adottare tecniche di iniezione in asepsialternare le sedi di iniezione ad ogni somministrazione.

Le procedure di autoiniezione devono essere riverificate periodicamente specialmente nel caso in cui si siano verificate reazioni in sede di iniezione.

È opportuno usare cautela nel somministrare Betaferon a pazienti con mielosoppressione, anemia o trombocitopenia; i soggetti che vanno incontro a neutropenia dovranno essere accuratamente monitorati per la possibile insorgenza di febbre o di infezioni.

Sono stati riferiti rari casi di cardiomiopatia: se ciò dovesse verificarsi e fosse sospettata una correlazione con Betaferon, il trattamento deve essere interrotto.

In casi molto rari la somministrazione di citochine a pazienti con preesistente gammopatia monoclonale è stata associata con lo sviluppo di sindrome da alterata permeabilità capillare sistemica, con sintomatologia shock-simile ed esito fatale.

Interazioni - [Vedi Indice]Non sono stati condotti studi formali di interazione con Betaferon.

L'effetto della somministrazione a giorni alterni di 0,25 mg (8,0 milioni di UI) di Betaferon sul metabolismo di farmaci in pazienti con sclerosi multipla non è noto. La somministrazione, per periodi fino a 28 giorni, di corticosteroidi o di ACTH per la terapia delle recidive è risultata ben tollerata dai soggetti in trattamento con Betaferon.

Data la mancanza di esperienza clinica, nei pazienti con sclerosi multipla l'uso concomitante di Betaferon e di immunomodulatori diversi dai corticosteroidi o dall'ACTH è sconsigliato.

È stato segnalato che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli animali. È necessario essere prudenti nei casi in cui Betaferon venga somministrato in associazione a farmaci che presentano un ristretto indice terapeutico e la cui "clearance" è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad es. gli antiepilettici. Ulteriore cautela deve essere adottata in caso di associazione con farmaci che abbiano effetti sul sistema ematopoietico.

Non sono stati condotti studi d'interazione con antiepilettici.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Non è noto se Betaferon possa provocare danni al feto qualora somministrato ad una donna in stato di gravidanza o se possa alterare la capacità riproduttiva umana. Nell'ambito di studi clinici controllati, sono stati riportati casi di aborto spontaneo in soggetti affetti da sclerosi multipla. L'Interferone beta-1b umano ricombinante è risultato embriotossico in studi su scimmie Rhesus, in cui ha causato morte dei feti al livello di dose più elevata. Di conseguenza, Betaferon è controindicato in gravidanza e le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi adeguati. Se la paziente rimane incinta o programma di avviare una gravidanza nel periodo in cui sta utilizzando Betaferon, deve essere informata sui rischi potenziali e si deve raccomandare di sospendere la terapia (per i risultati degli studi preclinici, vedi sezione "Dati preclinici di sicurezza").

Non è noto se l'interferone beta-1b venga escreto nel latte umano. A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi al Betaferon nel lattante, occorre decidere se sospendere l'allattamento o la somministrazione del farmaco.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Questo aspetto non è stato indagato.

Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all'uso di Betaferon potrebbero influenzare, in pazienti sensibili, la capacità di guida e dell'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

L'esperienza con Betaferon nei soggetti affetti da sclerosi multipla è limitata, pertanto potrebbero non essere stati ancora osservati eventi avversi a bassa incidenza.

Dopo somministrazione di Betaferon si sono verificate frequentemente reazioni nella sede di iniezione. Eritema, gonfiore, alterazioni del colorito della cute, infiammazione, dolore, ipersensibilità, necrosi e reazioni aspecifiche sono state associate significativamente al trattamento con 0,25 mg (8,0 milioni di UI) di Betaferon. Generalmente la percentuale di incidenza di queste reazioni nella sede di iniezione diminuiva nel tempo. È stata anche segnalata linfoadenopatia.

Si debbono avvertire i pazienti di consultare il proprio medico prima di continuare il trattamento con Betaferon qualora notino fissurazioni cutanee che possono essere associate con gonfiore o fuoriuscita di liquido dalla sede di iniezione (vedi sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

Dopo somministrazione di Betaferon sono stati riferiti rari episodi di dispnea.

Alle dosi raccomandate possono riscontrarsi innalzamenti di SGPT, SGOT, g-GT e sono stati riportati casi di possibile epatite farmaco-indotta (vedi sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

Sono stati riferiti leucopenia (linfopenia, neutropenia) ed anemia. In rari casi si sono avute segnalazioni di trombocitopenia, con notevole diminuzione della conta piastrinica.

Ipocalcemia e iperuricemia sembrano essere associate alla somministrazione di Betaferon.

È stato frequentemente osservato un complesso sintomatologico simil-influenzale (febbre, brividi, mialgie, malessere generale o sudorazione). La percentuale di incidenza di questi sintomi si riduceva nel tempo.

Si possono riscontrare reazioni serie da ipersensibilità (reazioni acute rare, ma gravi, come broncospasmo, anafilassi e orticaria). In presenza di reazioni gravi, Betaferon deve essere sospeso e va istituito un intervento medico appropriato.

Nelle donne in età pre-menopausale possono presentarsi disturbi mestruali.

Occasionalmente possono comparire nausea e vomito.

Sono stati riferiti rari casi di alopecia.

Sono stati osservati eventi avversi a carico del Sistema Nervoso Centrale (SNC), tra cui depressione, ansia, labilità emotiva, depersonalizzazione, convulsioni, tentativi di suicidio e confusione mentale.

È stata segnalata ipertonia muscolare.

Sono stati osservati rari casi di cardiomiopatia. Si veda la sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"

Sono stati riferiti rari casi di disfunzione tiroidea (iper- e ipotiroidismo)associati all'uso di Betaferon.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

L'interferone beta-1b è stato somministrato senza eventi avversi gravi che compromettano le funzioni vitali a pazienti adulti portatori di neoplasia maligna a dosi individuali fino a 5,5 mg (176 milioni di UI) e.v. tre volte alla settimana.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: interferoni, codice ATC: L03A B

Gli interferoni appartengono alla famiglia delle citochine, che sono proteine di origine naturale. Gli interferoni hanno un peso molecolare compreso tra 15.000 e 21.000 dalton. Sono state identificate tre classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma. L'interferone alfa, l'interferone beta e l'interferone gamma possiedono attività biologiche sovrapponibili, ma distinte. Le attività dell'interferone beta-1b sono specie-specifiche e, di conseguenza, le informazioni farmacologiche più pertinenti sull'interferone beta-1b derivano da studi su cellule umane in coltura o da studi in vivo nell'uomo.

È stato dimostrato che l'interferone beta-1b possiede proprietà sia antivirali sia immunomodulanti. I meccanismi mediante i quali l'interferone beta-1b esercita i suoi effetti nella sclerosi multipla non sono ancora chiaramente definiti. Comunque, è noto che le proprietà dell'interferone beta-1b di modificare la risposta biologica sono mediate dalla sua interazione con recettori cellulari specifici localizzati sulla superficie delle cellule umane. Il legame dell'interferone beta-1b con questi recettori induce l'espressione di una serie di prodotti genici, che si ritiene siano i mediatori delle attività biologiche dell'interferone beta-1b. Un certo numero di questi prodotti è stato determinato nelle frazioni sierica e cellulare del sangue prelevato da pazienti trattati con l'interferone beta-1b. L'interferone beta-1b da un lato riduce l'affinità di legame, dall'altro incrementa l'internalizzazione e la degradazione dei recettori per l'interferone gamma. L'interferone beta-1b inoltre potenzia l'attività soppressiva delle cellule mononucleate del sangue periferico.

Non sono stati effettuati studi specifici riguardo all'influenza di Betaferon sui sistemi cardiovascolare e respiratorio e sulla funzionalità degli organi endocrini.

Nell'ambito di uno studio clinico controllato sull'uso di Betaferon in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva in pazienti con EDSS basale da 3 a 6,5, le curve di sopravvivenza relative al tempo necessario ad una progressione confermata e ad una dipendenza dalla sedia a rotelle per Betaferon e placebo hanno dimostrato un'evidente differenziazione dopo alcuni mesi di trattamento, che è continuata durante il periodo di osservazione fino a 33 mesi. Ciò corrisponde ad un ritardo di diversi mesi nel tempo intercorrente alla progressione e alla dipendenza dalla sedia a rotelle nei trattati con Betaferon. Le tabelle seguenti mostrano le percentuali dei pazienti con progressione o dipendenti da una sedia a rotelle rispettivamente dopo 1 e 2 anni di trattamento:

Gruppo placebo (N=358) Gruppo Betaferon (N=360)
Dopo 1 anno 29% 19%
Dopo 2 anni 46% 34%

Gruppo placebo (N=358) Gruppo Betaferon (N=360)
Dopo 1 anno 10% 4%
Dopo 2 anni 19% 11%

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

I livelli sierici del farmaco sono stati rilevati in pazienti e volontari per mezzo di un saggio biologico non completamente specifico. Tra 1 e 8 ore dopo iniezione sottocutanea di 0,5 mg (16,0 milioni di UI) di interferone beta-1b sono stati osservati livelli sierici massimi di circa 40 UI/ml. Da vari studi è stato possibile stimare che le velocità medie di "clearance" e le emivite delle fasi di eliminazione dal siero erano al massimo 30 ml/min-1kg-1 e 5 ore, rispettivamente. L'iniezione del farmaco a giorni alterni non determina un incremento dei livelli sierici e la farmacocinetica non sembra variare durante la terapia.

La biodisponibilità assoluta dell'interferone beta-1b somministrato sottocute era approssimativamente del 50%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi di tossicità acuta. Poiché i roditori non reagiscono all'interferone beta umano, studi con dosi ripetute sono stati effettuati su scimmie Rhesus. Sono stati osservati ipertermia transitoria, un innalzamento significativo dei linfociti ed un decremento significativo delle piastrine e dei neutrofili segmentati. Non sono stati condotti studi a lungo termine. Studi sulla riproduzione nelle scimmie Rhesus hanno evidenziato tossicità materna e fetale, che ha dato luogo a mortalità prenatale. Non si sono riscontrate malformazioni negli animali sopravvissuti. Non sono state condotte sperimentazioni sulla fertilità. Non si è osservata alcuna influenza sul ciclo dell'estro nella scimmia. L'esperienza con altri inferferoni indica un potenziale di compromissione della fertilità maschile e femminile.

In uno studio singolo di genotossicità (test di Ames) non è stato osservato alcun effetto mutageno. Studi di carcinogenesi non sono stati condotti. Un test di trasformazione cellulare in vitro non ha fornito indicazione di potenziale tumorigeno. Gli studi di tollerabilità locale dopo somministrazione sottocutanea sono stati negativi. Comunque, negli studi clinici sono state osservate reazioni locali dopo uso di Betaferon.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Albumina umana.

Glucosio.

Solvente: soluzione di cloruro di sodio (0,54% p/v).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna conosciuta.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

del prodotto a confezionamento integro

18 mesi a 2-8°C a partire dalla data della filtrazione sterile della soluzione formulata in bulk

dopo ricostituzione in conformità con le istruzioni

fino a 3 ore alla temperatura di 2-8 °C

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Conservare a 2-8 °C prima e dopo ricostituzione.

- [Vedi Indice]

Flaconcino da 3 ml di vetro trasparente con tappo in gomma butilica da 13 mm e sigillo in alluminio.

Ciascun flaconcino di Betaferon è corredato da una fiala separata di solvente contenente 2 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio (0,54% p/v). Il solvente è contenuto in un flaconcino da 3 ml con tappo di gomma butilica da 13 mm e sigillo in alluminio.

Ogni confezione di Betaferon contiene 5 oppure 15 flaconcini di interferone beta-1b e 5 oppure 15 flaconcini di soluzione di sodio cloruro allo 0,54%.

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Per ricostituire il liofilizzato di interferone beta-1b per l'iniezione, usare siringa ed ago sterili per iniettare 1,2 ml del solvente fornito (cloruro di sodio in soluzione allo 0,54% p/v) nel flaconcino di Betaferon. Disciogliere la polvere completamente senza agitare. Controllare visivamente il prodotto ricostituito prima dell'uso. Scartare il prodotto se contiene particelle in sospensione o se è di colore alterato. La soluzione ricostituita contiene 0,25 mg (8,0 milioni di UI) di interferone beta-1b per ml.

Conservare correttamente i farmaci e tenerli fuori dalla portata dei bambini.

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SCHERING AG, D-13342 Berlino - Germania

Rappresentante per l'Italia:

FARMADES S.p.A. Via di Tor Cervara, 282 - 00155 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

(AIC n. 032166011; AIC n. 032166023)

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Classe H - Nota 65.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

30/11/1995

21/11/1996

y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

26/01/1999

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