BOTOX è indicato per il trattamento:
- del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale e� delle distonie focali associate;
- della distonia cervicale rotazionale idiopatica (torcicollo spasmodico);
- della spasticità focale: associata a� deformità dinamica del piede equino in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di età superiore a due anni;
- del polso e della mano� in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale.
- [Vedi Indice]
Le dosi consigliate per BOTOX non sono intercambiabili con quelle di altre preparazioni a base di tossina botulinica.
Non esiste differenza di dosaggio fra soggetti adulti e anziani.
La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale o della distonia cervicale idiopatica non sono state dimostrate nei bambini di età inferiore a 12 anni.
BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con documentata esperienza nel trattamento e nell’uso delle attrezzature richieste.
Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per il dosaggio e il numero di sedi per l’iniezione in ciascun muscolo. Quindi devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico. I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione.
I volumi d’iniezione consigliati per ciascuna sede muscolare variano da 0,05-0,1 ml (blefarospasmo, spasmo emifacciale) a 0,1-0,5 ml (distonia cervicale, paralisi cerebrale). Vedere la tavola di diluizione nel Paragrafo 6.6.
Per le istruzioni relative all’impiego , manipolazione e smaltimento dei flaconi, vedere il Paragrafo 6.6.
Blefarospasmo/spasmo emifaccialeIl BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago sterile di misura 27-30 G /0,40-0,30 mm. Non è necessaria guida elettromiografica. La dose iniziale raccomandata è compresa fra 1,25 U e 2,5 U da iniettare nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettati ulteriori siti nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista. Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore� per ridurre la� possibilità di indurre ptosi Evitare di effettuare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore ,� per ridurre la diffusione di BOTOX nel muscolo obliquo inferiore evitando in tal modo la complicazione di diplopia.
Le seguenti figure indicano i possibili siti di inoculo:
In generale, l’effetto delle iniezioni si inizia ad osservare entro tre giorni e raggiunge il massimo dopo 1-2 settimane. Ciascun trattamento dura circa tre mesi, dopodiché la stessa procedura può essere ripetuta secondo le necessità. Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, non si ottengono apprezzabili benefici elevando la dose oltre le 5,0 U per sito. La dose iniziale non deve superare le 25 U per occhio. Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio se il trattamento viene ripetuto più frequentemente di una volta ogni tre mesi.
Nel trattamento del blefarospasmo la dose totale non deve superare le 100 U nel periodo di 12 settimane.
I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo devono essere trattati come quelli con blefarospasmo monolaterale, iniettando secondo necessità gli altri muscoli facciali interessati.
Distonia cervicaleIl BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago di dimensioni adeguate (generalmente misura 25 – 30 G /0,50 - 0,30 mm).
Il trattamento della distonia cervicale consiste in un’iniezione di BOTOX nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa e/o trapezio. Al momento di determinare la dose appropriata, devono essere tenuti in considerazione la massa ed il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo.
Nel caso di difficoltà ad isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 U. In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e 360 U (in media circa 240 U). Come per qualsiasi altro farmaco, il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace. Non devono essere somministrate più di 50 U per ciascun sito. Non devono essere iniettate più di 100 U nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l’incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente. Non devono essere iniettate più di 200 U complessive nel primo ciclo di terapia, apportando opportuni aggiustamenti al dosaggio nei cicli successivi sulla base della risposta iniziale. Non deve essere superata la dose totale di 300 U per singola seduta. Il numero ottimale di siti d’iniezione dipende dalla dimensione del muscolo.
Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane dopo l’iniezione. Il massimo beneficio clinico si verifica circa sei settimane dopo l’iniezione. Si sconsigliano intervalli nel trattamento di durata inferiore a 10 settimane. La durata dell’effetto benefico nei studi� clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane.
Paralisi cerebrale infantile
Il BOTOX diluito deve essere iniettato con un ago sterile di misura 23-26 G /0,60 - 0,45 mm in ciascuno dei due siti� delle sommità mediale e laterale del muscolo gastrocnemio interessato. Nell’emiplegia, la dose complessiva iniziale consigliata è di 4 U/kg di peso corporeo nell’arto interessato. Nella diplegia la dose iniziale complessiva consigliata è di 6 U/kg di peso corporeo suddivise fra gli arti interessati. La dose totale non deve superare le 200 U.
Il miglioramento clinico generalmente si osserva entro le prime due settimane dopo l’iniezione. Devono essere somministrate ulteriori dosi quando l’effetto clinico della precedente iniezione diminuisce, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi. E’ possibile adattare il regime di dosaggio in modo da ottenere un intervallo di almeno sei mesi fra cicli successivi di trattamento.
Spasticità focale dell’arto superiore associata ad ictus cerebraleIl BOTOX diluito deve essere iniettato con un ago sterile di misura 25, 27 o 30 gauge per muscoli superficiali ed un ago più lungo per la muscolatura più profonda. Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione garantiscono un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi.
La corretta posologia ed il numero di siti di iniezione dovrebbero essere adattate alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, all‘eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente ad un precedente trattamento.
Di seguito sono riportate le dosi somministrate in studi clinici controllati:
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Muscolo |
Posologia Totale; Numero dei Siti di Iniezione |
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Bicipite brachiale |
100 – 200 U; fino a 4 siti |
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Flessore profondo delle dita |
15 - 50 U; 1-2 siti |
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Flessore superficiale delle dita |
15 - 50 U; 1-2 siti |
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Flessore radiale del carpo |
15 - 60 U; 1-2 siti |
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Flessore ulnare del carpo Adduttore del pollice Flessore lungo del pollice |
10 - 50 U; 1-2 siti 20 U; 1-2 siti 20 U; 1-2 siti |
In studi clinici controllati e non controllati in aperto, dosi tra 200 e 240 U suddivise tra muscoli selezionati sono state utilizzate ad un certo ciclo di trattamento.
In studi clinici controllati, i pazienti venivano seguiti per 12 settimane dopo un singolo trattamento.
Miglioramenti del tono muscolare si osservavano entro 2 settimane e l’effetto maggiore era generalmente rilevato entro 4-6 settimane.
In uno studio aperto non controllato di proseguo, la maggior parte dei pazienti erano ri-trattati dopo un intervallo di 12-16 settimane, quando l’effetto sul tono muscolare stava diminuendo.
Questi pazienti ricevevano fino a 4 inoculi con una dose massima cumulativa di 960 U nelle 54 settimane. Se il medico lo ritiene appropriato, possono essere somministrate dosi ripetute, quando l’effetto del precedente inoculo va diminuendo. Il ri-trattamento non deve essere effettuato prima delle 12 settimane.
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Il grado ed il tipo di spasticità muscolare presente al momento del rinoculo può rendere necessario un aggiustamento posologico del BOTOX ed una variazione dei muscoli da trattare.
Deve essere utilizzata la più bassa dose efficace.
Per tutte le indicazioni
Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, cioè di assenza, dopo un mese dall’iniezione, di un significativo miglioramento clinico rispetto all’inizio, è necessario svolgere le seguenti azioni:
Verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell’azione della tossina sul(i) muscolo(i) iniettato(i);
Analisi delle cause del fallimento, ad es. una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d’iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina;
Rivalutazione dell’appropriatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A;
In assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente: i) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi del precedente fallimento della terapia; ii) fare uso di tecnica EMG; e iii) osservare un intervallo di tre mesi fra i� due cicli successivi di terapia.
Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell’effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
BOTOX è controindicato a) in soggetti con ipersensibilità accertata al complesso di neurotossina diClostridium Botulinum di tipo A (900 kD),o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione; b) in presenza di miastenia grave o della Sindrome di Eaton Lambert.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell’area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici. Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX.
Dopo somministrazione di BOTOX, molto raramente si può verificare una reazione anafilattica. E’ quindi necessario avere a disposizione epinefrina (adrenalina) e altre misure appropriate nel caso di�� reazioni anafilattiche. Vedere il punto 4.8c) per ulteriori informazioni.
Dopo il trattamento con tossina botulinica di tipo A sono stati riportati casi rari spontanei di decessi, talvolta associati a disfagia, polmonite e/o altre debolezze significative.
I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.
Fluttuazioni cliniche durante l’uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flacone, ad intervalli di inoculo, ai muscoli iniettati ed a piccoli differenti valori di potenza dati dal test biologico utilizzato.
La somministrazione di dosi troppo frequenti o eccessive può determinare la� formazione di anticorpi, che a loro volta possono provocare una resistenza al trattamento.
Come per ogni trattamento che può consentire a pazienti che in precedenza conducevano una vita sedentaria di riprendere le loro attività, è necessario avvertire il paziente sedentario di riprendere la propria attività in modo graduale.
E’ necessario usare cautela quando si usa BOTOX in presenza di un’infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l’iniezione o quando si osservi un’eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio. Deve essere adottata cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con sclerosi amiotrofica laterale o con disturbi che producono una disfunzione neuromuscolare periferica.
BOTOX contiene albumina di siero umano. Quando si somministrano prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere del tutto la trasmissione di agenti infettivi. Per ridurre il rischio di trasmissione di agenti infettivi, devono essere effettuati controlli rigorosi nella selezione dei donatori e delle donazioni. Inoltre, opportune procedure di inattivazione del virus devono essere incluse nel processo di produzione.
Blefarospasmo
La riduzione dell’ammiccamento causata dall’iniezione di BOTOX nel muscolo orbicolare può portare a esposizione della cornea. E’ opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare la somministrazione dell’iniezione nell’area della palpebra inferiore per evitare ectropion, ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi patologia epiteliale. Ciò può richiedere l’uso di colliri, pomate oftalmiche, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura della palpebra tramite bendaggio o altri mezzi.
Facilmente si può avere ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Questa può essere prevenuta comprimendo delicatamente il sito d’iniezione immediatamente dopo l’iniezione stessa.
A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso.
Distonia cervicale
I pazienti con distonia cervicale devono essere informati della possibilità di presentare disfagia che può essere di grado molto lieve, ma anche di grado severo. Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione, dispnea e qualche volta la necessità di ricorrere all’alimentazione mediante sonda. In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte. La disfagia può persistere fino a 2-3 settimane dopo l’iniezione, ma è stata descritta anche della durata fino a 5 mesi dopo l’iniezione.
La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 U può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni nel muscolo sternocleidomastoideo di entrambi i lati sono stati descritti come a maggiore rischio di presentare disfagia. La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell’esofago.
Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile e spasticità della mano e del polo in pazienti adulti� post ictus cerebraleBOTOX� è un trattamento per la spasticità focale studiato solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia. Non è probabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l’arco di movimento in un’articolazione affetta da contrattura fissa.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. miorilassanti di tipo turbocurarinico).
Non sono stati condotti test specifici per stabilire la possibilità di un’interazione clinica con altri medicinali. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti in animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. BOTOX non deve essere usato in gravidanza se non nei casi di evidente necessità.
Allattamento
Non esistono informazioni circa l’eliminazione di BOTOX nel latte. E’ sconsigliato l’uso di BOTOX durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Gli effetti di BOTOX sulla capacità di guidare o usare macchine possono essere valutati solamente dopo il trattamento.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
a)���������� Generali
Sulla base di dati derivanti da� uno studio clinico controllato, è prevedibile che i pazienti riportino effetti avversi dopo trattamento con BOTOX in misura del 35% per il blefarospasmo, del 28% per la distonia cervicale e del 17% per la paralisi cerebrale infantile� Negli studi clinci, il 16% dei pazienti trattati con BOTOX nella spasticità focale degli arti superiori associati con ictus cerebrale riportavano una reazione avversa.
In genere, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l’iniezione e sono di natura transitoria.
La debolezza muscolare localizzata rappresenta l’effetto farmacologico atteso della tossina botulinica.
Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione intramuscolare,� al punto di inoculo possono associarsi dolore localizzato, irritazione e/o ecchimosi.
Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica.
b)���������� Reazioni avverse - frequenza per indicazione
Viene indicata di seguito, sulla base dell’esperienza clinica,� la frequenza di reazioni avverse per indicazione.
La frequenza è definita nel seguente modo:
Molto comune (> 1/10)
Comune (> 1/100, < 1/10)
Non comune (> 1/100, < 1/100)
Rara (> 1/10.000, < 1/1.000)
Molto rara (< 1/10.000)
Blefarospasmo/Spasmo emifacciale
Molto comune:�������������������� Ptosi.
Comune:����������������������������� Cheratite puntata superficiale, lagoftalmo, occhio secco, irritazione, fotofobia, lacrimazione.
Non comune:���������������������� Cheratite, ectropion, diplopia, vertigini, rash cutaneo diffuso/dermatite, entropion, debolezza nel viso, calo del viso, stanchezza, disturbi visivi, offuscamento della vista.
Rara:���������������������������������� Gonfiore della palpebra.
Molto rara:������������������������� Glaucoma ad angolo chiuso, ulcerazione della cornea.
Distonia cervicale
Molto comune:�������������������� Disfagia (vedere punto c), di seguito), debolezza localizzata, dolore.
Comune:����������������������������� Vertigini, ipertonia, intorpidimento, debolezza generale, fiacca, sintomi di tipo influenzale, malessere, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, rigidità, infiammazione, rinite, infezione delle prime vie aeree.
Rara:���������������������������������� Dispnea, diplopia, febbre, ptosi, alterazione della voce.
Paralisi cerebrale infantile
Molto comune:�������������������� Infezione virale, infezione dell’orecchio.
Comune:����������������������������� Mialgia, debolezza muscolare, incontinenza urinaria, sonnolenza, anomalie nell’andatura, malessere, rash, formicolio.
Spasticità focale dell’arto superiore associata all’ictus cerebrale
Comune:����������������������������� ecchimosi/purpura/emorragia punto di inoculo, dolore alle braccia, debolezza muscolare, ipertonia, bruciore al punto di inoculo.
� Non comune:���������������������� febbre, sindrome influenzale, artralgia, astenia, iperestesia, dolore, dermatite, cefalea, malessere, nausea, prurito, rash, borsite,� ipersensibilità al punto di inoculo, parestesia, ipotensione posturale, amnesia, parestesia circumorale, depressione, insonnia, edema periferico, vertigine (alcune delle reazioni avverse non comuni postrebbero essere correlate alla patologia).
Ulteriori informazioni
La disfagia varia di grado da lieve a grave, con il potenziale di aspirazione, che occasionalmente può richiedere l’intervento di un medico. Vedere Paragrafo 4.4, Speciali Avvertenze e Speciali Precauzioni d’Uso.
Dopo il trattamento con tossina botulinica di tipo A sono stati riportati casi rari spontanei di decessi, talvolta associati a disfagia, polmonite e/o altre debolezze significative.
Dalla� immissione in commercio del prodotto, raramente sono stati descritti� le seguenti reazioni: rash cutaneo (compreso eritema multiforme, orticaria e eruzione tipo psoriasi), prurito e reazioni allergiche.
Raramente sono stati riportati�� anche casi di effetti avversi che interessavano l’apparato cardiovascolare, fra cui aritmie e infarto del miocardio, alcuni dei quali ad esito fatale. Alcuni di tali pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari.
E’ stato riportato un caso di reazione anafilattica dopo� inoculo di BOTOX.
E’ stato descritto un caso di neuropatia periferica in un maschio adulto di grande dimensione corporea dopo la somministrazione di quattro serie di iniezioni di BOTOX, per una quantità complessiva di 1800 U (per spasmo e dolore intenso del collo e del dorso) in un arco di 11 settimane.
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Il glaucoma ad angolo chiuso è stato riportato molto raramente dopo il trattamento con tossina botulinica per blefarospasmo.
Una donna ha sviluppato disturbi del plesso brachiale due giorni dopo la somministrazione di 120 Unità di BOTOX per il trattamento di distonia cervicale, con guarigione dopo cinque mesi.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono stati riferiti casi di tossicità sistemica derivante da iniezione accidentale di BOTOX. Non sono noti casi di ingestione orale di BOTOX. I segni di sovradosaggio non sono evidenti immediatamente dopo l’iniezione. Nel caso di iniezione o ingestione accidentale, il paziente deve essere osservato clinicamente per vari giorni per eventuali segni o sintomi di debolezza sistemica o paralisi muscolare.
Per i pazienti che si presentano con sintomi di intossicazione da tossina botulinica di tipo A (debolezza generale, ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e della parola, o paresi dei muscoli respiratori) deve essere considerato il ricovero in ospedale.
Con l’aumento della dose, si verifica paralisi muscolare generale e profonda. Quando vengono interessate le muscolatura dell’orofaringe e dell’esofago, ne può seguire polmonite da aspirazione. Nel caso di paralisi dei muscoli respiratori, si renderà necessario il ricorso all’intubazione e alla respirazione assistita, fino alla guarigione.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Classe ATC M03A X01.
Il complesso della neurotossina delClostridium Botulinum di Tipo A blocca il rilascio periferico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche interrompendo la liberazione di SNAP-25, una proteina che integra il successo della raccolta e del rilascio di acetilcolina dalle vescicole situate nelle terminazioni nervose.
Dopo l’iniezione si realizza un’iniziale rapido legame a elevata affinità della tossina a specifici recettori sulla superficie della cellula. Questo è seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica per endocitosi mediata da recettori. Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol. Quest’ultimo processo è accompagnato da una progressiva diminuzione del rilascio di acetilcolina, e si manifestano i segni clinici entro 2-3 giorni con un effetto massimo osservabile entro 5-6 settimane dopo l’iniezione.
Il recupero avviene normalmente entro 12 settimane dopo l’iniezione in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali.
Il complesso neurotossinico nel BOTOX deriva da un nuova banca di cellule madre (Master Cell Bank). Studi clinici effettuati negli adulti hanno dimostrato nel range di dosaggio la similare efficacia della nuova preparazione di BOTOX a quella già disponibile.
Con la nuova preparazione non sono stati condotti studi clinici nei bambini.
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Caratteristiche generali del principio attivo:
Studi di distribuzione eseguiti in ratti hanno indicato una lenta diffusione muscolare del complesso della neurotossina 125I-botulinica di tipo A nel muscolo gastrocnemio dopo l’iniezione, seguita da un rapido metabolismo sistemico e eliminazione nell’urina. La quantità di materiale radiomarcato nel muscolo è diminuita con un’emivita di circa 10 ore. Nel sito d’inoculo la radioattività è risultata legata a molecole proteiche di grandi dimensioni, mentre nel plasma essa è risultata legata a molecole di dimensioni piccole, a suggerimento di un rapido metabolismo sistemico del substrato. Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della radioattività� veniva eliminata nelle urine. Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e le componenti molecolari vengono riciclate mediante le normali vie metaboliche.
A causa della natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi sull’assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l’eliminazione del principio attivo.
Caratteristiche nei pazienti:
Si ritiene che dosi terapeutiche di BOTOX provochino una scarsa distribuzione sistemica. Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a fibra singola hanno dimostrato l’aumento di attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito d’iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Studi sulla riproduzione
Sottoponendo topi , ratti e coniglie gravide a iniezioni intramuscolari di BOTOX nel periodo dell’organogenesi,� il Livello di Nessun Effetto Avverso Osservabile (NOAEL) sullo sviluppo era 4, 1 e 0,125 U/Kg, rispettivamente.
Dosi più alte erano associate con la riduzione del peso corporeo fetale e/o ritardata ossificazione e nei conigli venivano osservati aborti.
Altri studi
Oltre agli studi di tossicologia per la riproduzione, sono stati eseguiti i seguenti studi preclinici di sicurezza per BOTOX: tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, tolleranza locale, mutagenicità, antigenicità, compatibilità col sangue umano. Tali studi non hanno evidenziato rischi particolari per la specie umana� ai livelli di dosi clinicamente rilevanti.
La dose massima raccomandata relativa ad una sessione di trattamento è 300 U (corrispondente a 6 U/Kg in una persona di 50 Kg). La DL50� intramuscolare pubblicata, nelle scimmie giovani è 39 U/Kg.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Albumina sierica umana
Cloruro di sodio
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Flacone chiuso:����� Due anni
Flacone ricostituito:�� Quattro ore
- [Vedi Indice]
Flacone chiuso: Conservarea 2°C-8°C (in frigorifero), o in congelatore alla temperatura di -5°C o inferiore.
Flacone ricostituito: Conservare a 2°C-8°C.
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Flacone di vetro incolore di Tipo I, capacità nominale di 10 ml, dotato di un tappino in gomma e sigillo di alluminio a prova di manomissione.
. - [Vedi Indice]
E’ buona pratica effettuare la ricostituzione del flacone e la preparazione della siringa sopra della carta assorbente plastificata , in modo da raccogliere eventuale prodotto versato. Ricostituire BOTOX con normale soluzione fisiologica sterile senza conservanti(cloruro di sodio allo 0,9% per uso iniettabile). Deve essere prelevata con una siringa una quantità appropriata di diluente (vedere la tavola di diluizione che segue).
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Quantità di diluente aggiunto (cloruro di sodio allo 0,9%per uso iniettabile) |
Dose risultante (Unità per 0,1 ml) |
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0,5 ml |
20,0 U |
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1,0 ml |
10,0 U |
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2,0 ml |
5,0 U |
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4,0 ml |
2,5 U |
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8,0 ml |
1,25 U |
Poiché BOTOX viene denaturato da effervescenza o da agitazioni vigorose, il diluente deve essere iniettato lentamente dentro il flacone. Gettare il flacone se la forza del suo vuoto non è tale da attirare il diluente dentro il flacone stesso. Il BOTOX ricostituito deve essere una soluzione limpida incolore o di colore giallo chiaro, senza depositi. La soluzione ricostituita deve essere visualmente controllata prima dell’uso per la limpidezza e l’assenza di particelle. Una volta ricostituito, BOTOX può essere conservato in frigorifero (2-8°C) fino a 4 ore prima dell’uso.� Questo prodotto è solo per uso singolo ed� eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere scartata.
Per sicurezza, i flaconi non utilizzati devono essere ricostituiti con una modesta quantità di acqua e quindi passati in autoclave. Eventuali flaconi non utilizzati, siringhe, e materiale versato devono essere decontaminati in autoclave, oppure eventuale BOTOX residuo deve essere reso inattivo con l’uso di una soluzione di ipoclorito di sodio (0,5%) per 5 minuti.
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Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Irlanda
Rappresentante per la vendita in Italia:
Allergan SpA, Via Salvatore Quasimodo no. 134/138, Roma
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
A.I.C. N.° 034883013/M
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
4 Agosto 2000
- [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
Luglio 2002