Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono stati condotti studi formali sulla possibile
interazione di BEROMUN con altri farmaci. BEROMUN non deve essere
somministrato in concomitanza con altri farmaci se non con quanto
previsto dalla terapia standard, cioè con melfalan.
BEROMUN è stato somministrato con gamma interferone
nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, ma non
è stato dimostrato valore aggiunto. L'aggiunta di
interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere
associata ad un significativo aumento nella produzione endogena
di tasonermina o di altre citochine infiammatorie, come
dimostrato in pazienti con trauma grave. Comunque dati clinici
indicano che l'incidenza degli eventi avversi aumenta globalmente
se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e
interferone gamma.
Le combinazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline)
devono essere evitate perchè è possibile che la
tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come
osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13
settimane.
Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e
nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate
diverse misure terapeutiche. Queste includono farmaci anestetici,
analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa,
agenti anticoagulanti e vasopressori. Nessuno di questi farmaci
antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina.
Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni
significative, si raccomanda comunque la massima cautela. Non
è raccomandata la somministrazione di farmaci che possano
indurre una significativa ipotensione.
Si rimanda alla consultazione del riassunto delle
caratteristiche del prodotto di melfalan per conoscere le
interazioni di melfalan con altri farmaci.
Non sono disponibili dati sull'uso di BEROMUN nell'uomo e
nell'animale durante la gravidanza. BEROMUN non deve essere
somministrato alle donne in stato interessante o a donne non in
menopausa che non usino adeguati metodi contraccettivi.
Non è noto se BEROMUN venga secreto nel latte materno.
Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato,
l'allattamento è controindicato nei 7 giorni successivi al
trattamento con BEROMUN.
Non pertinente.
Gli effetti indesiderati possono essere collegati a BEROMUN, a
melfalan, o alla procedura di perfusione e alle misure
associate.
Eventi indesiderati sistemici:
La maggior parte dei pazienti accusa febbre, normalmente lieve
o moderata. Altri eventi indesiderati sistemici comunemente
verificatisi (superiori al 10%) sono nausea e/o vomito, aritmie
cardiache, stanchezza, brividi, epatotossicità e
infezioni.
Eventi indesiderati sistemici meno comuni (inferiori al 10%)
riportati sono alterazioni della funzionalità cardiaca,
stipsi, trombocitopenia, sudorazione notturna,
neurotossicità periferica, proteinuria, shock/ipotensione,
mialgia, alterazioni dello stato di coscienza, cefalea, diarrea,
sindrome da distress respiratorio nell'adulto, leucopenia,
insufficienza renale acuta.
Gravi eventi indesiderati sistemici riportati (stadio III e IV
della World Health Organization; tutti con incidenza inferiore al
10%) sono epatotossicità, trombocitopenia, febbre,
alterazioni della funzionalità cardiaca, leucopenia,
shock, infezioni, sindrome da distress respiratorio nell'adulto,
aritmie cardiache e insufficienza renale acuta.
Eventi indesiderati a livello locale:
Eventi indesiderati locali comunemente verificatesi (superiori
al 10%) comprendono reazioni cutanee, edema, dolore all'arto
perfuso, lesioni neurologiche e infezione della ferita. Eventi
indesiderati locali meno comuni (inferiori al 10%) sono trombosi
arteriosa e venosa, perdita delle unghie e danni tissutali tali
da comportarne l'amputazione.
Sono state raramente osservate nei pazienti a cui è
stato somministrato BEROMUN reazioni gravi di
ipersensibilità acuta.
Poichè il trattamento con BEROMUN avviene sempre in
pazienti ospedalizzati sotto il controllo di gruppi di esperti
chirurghi è estremamente improbabile che una dose
eccessiva di farmaco venga somministrata accidentalmente.
Nell'eventualità che si verifichi comunque un
sovradosaggio, si deve immediatamente sospendere la perfusione e
si deve lavare l'arto usando almeno 2 litri di dextran 70
infusione intravenosa o di soluzioni equivalenti (vedere
paragrafo 4.4).
Se si rendessero evidenti segni di tossicità sistemica,
per esempio se comparissero febbre, aritmie cardiaca,
shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto
(ARDS) allora si dovrebbero utilizzare le consuete misure e
trattamenti di supporto trasferendo il paziente in una
unità di terapia intensiva. Si consiglia l'uso di
espansori del volume plasmatico e la somministrazione di farmaci
vasopressori. Nel caso si sviluppasse la sindrome da distress
respiratorio dell'adulto, può essere necessario ricorrere
ad un respiratore artificiale. Le funzionalità renale ed
epatica devono essere monitorate strettamente. Si possono
verificare alterazioni ematologiche come leucopenia,
trombocitopenia e alterazioni della coagulazione.
Attualmente non è disponibile un antidoto specifico per
BEROMUN. Si sconsiglia il trattamento con anticorpi
anti-TNFa.
Per cortesia prendere come riferimento il riassunto delle
caratteristiche del prodotto di melfalan per informazioni circa
il sovradosaggio con melfalan.
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: LO3A
A
Meccanismo d'azione:
In vivo L'attività antitumorale è basata
probabilmente sia su effetti diretti che indiretti:
- Inibizione diretta della proliferazione delle cellule
tumorali
In vitro la tasonermina si è dimostrata
citotossica e citostatica rispetto a parecchie linee cellulari
tumorali di varia istogenesi.
- Effetti diretti sul sistema vascolare del tumore
La tasonermina agisce sulla morfologia e riduce la
proliferazione delle cellule endoteliali e modifica l'espressione
di proteine specifiche della superficie cellulare nonchè
l'espressione di proteine di tipo secretorio (come le molecole
responsabili dei processi di adesione, le proteine che modulano
la coagulazione, le interleuchine e i fattori di crescita
ematopoietici). A loro volta tali modificazioni portano ad uno
stato procoagulativo che comporta delle trombosi microvascolari.
Inoltre, vengono aumentate le capacità di adesione e di
fuoriuscita dai vasi dei leucociti, favorendo l'infiltrazione
della massa tumorale da parte di linfociti, monociti e
granulociti. Per ora non è nota la causa della maggiore
sensibilità alla tasonermina del sistema vascolare del
tumore, che ha una alta sensibilità, rispetto al normale
sistema vascolare, caratterizzato invece da una bassa
sensibilità.
- Modulazione immunologica diretta ed indiretta
La tasonermina ha effetti di notevole entità sui
componenti cellulari del sistema immunologico. Vengono aumentate
la proliferazione dei linfociti attivati di tipo B e T, lo
sviluppo delle cellule citotossiche di tipo T, lo sviluppo delle
cellule che producono immunoglobuline. I monociti e i macrofagi
vengono attivati per sopprimere le cellule tumorali, i
granulociti vengono attivati per esercitare una maggiore
attività fagocitaria, un aumento del burst respiratorio e
della degranulazione, e una maggiore capacità di adesione
all'endotelio. Inoltre, in aggiunta agli effetti diretti, la
tasonermina modula le risposte immunitarie inducendo sia la
produzione di citochine che di mediatori a basso peso molecolare
(prostaglandine, fattori di attivazione delle piastrine). Molte
evidenze sperimentali suggeriscono che queste attività
immunomodulatrici sono rilevanti per gli effetti antitumorali; ad
esempio, le attività antitumorali della tasonermina sono
molto meno pronunciate in animali immunodeficienti. Inoltre, gli
animali che, a seguito di un trattamento con tasonermina,
rigettano i tumori sperimentali possono sviluppare una
immunità specifica contro questo tipo di cellule
tumorali.
Effetti farmacodinamici:
La tasonermina è risultata attiva nel classico saggio
del fattore di necrosi del tumore, producendo, a seguito di
somministrazione sistemica o locale, una necrosi emorragica dei
noduli tumorali nei tumori singenici del topo e in quelli
xenogenici dell'uomo.
La somministrazione sistemica di tasonermina viene limitata a
causa dei suoi effetti tossici, poichè la dose efficace
individuata negli studi preclinici è sostanzialmente
più alta della dose massima tollerata dall'uomo.
Il trattamento locoregionale con BEROMUN insieme a melfalan,
si è dimostrato altamente efficace contro il sarcoma del
tessuto molle degli arti. Comunque, il trattamento è
specificamente un trattamento locoregionale e non è
dimostrato che influisca sulla sopravvivenza.
Con un'analisi statistica per dati appaiati sulla
sopravvivenza di pazienti trattati con BEROMUN e melfalan
mediante ILP rispetto a dati storici di confronto non è
stato possibile dimostrare nessuna differenza sulla sopravvivenza
(p=0,5).
Farmacocinetica sistemica:
Le informazioni sulla farmacocinetica sistemica della
tasonermina sono scarse. E' stata osservata una dose-dipendenza,
come evidente dalla diminuzione della clearance e dall'aumento
della emivita all'aumentare delle dosi. L'emivita terminale alla
massima dose tollerata per via intravenosa (150 mg/m2)
è di 15-30 minuti.
Farmacocinetica nella perfusione locoregionale dell'
arto:
La perfusione locoregionale dell'arto permette di
somministrare, nell'arto, concentrazioni di tasonermina alte e
piuttosto stabili. I dati ottenuti da 51 pazienti sottoposti a
ILP hanno dimostrato che le concentrazioni massime di tasonermina
nel circuito di perfusione vengono raggiunte in 30 minuti
dall'inizio della procedura ILP e sono comprese tra 3000 e 4000
ng/ ml. In condizioni di perdita sistemica inferiore al 2%
(osservate in 38 pazienti su 51), le concentrazioni massime di
tasonermina nella circolazione sistemica sono raggiunte in 5
minuti dall'inizio della procedura ILP e sono approssimativamente
200 volte inferiori rispetto al circuito di perfusione. In
condizioni di perdita sistemica superiore al 2% (osservate in 13
pazienti su 51) le concentrazioni massime di tasonermina nella
circolazione sistemica sono ancora almeno 10 volte più
basse rispetto al circuito di perfusione.
Il profilo tossicologico della tasonermina è stato
valutato in studi preclinici usando topi, ratti, conigli, cani e
scimmie. Variazioni ematologiche e circolatorie, diminuzione del
benessere e dell'aumento di peso così come modifiche delle
funzionalità epatica e renale sono stati i principali
effetti collaterali osservati per somministrazioni ripetute di
tasonermina. Le variazioni ematologiche comprendono anemia,
aumento dell'ematocrito e aumento o diminuzione di leucociti e
piastrine a seconda delle specie e della durata del trattamento.
Le variazioni circolatorie comprendono diminuzione della
pressione sanguigna e, in alcuni studi, aumento della frequenza
cardiaca e diminuzione della contrattilità. Le
capacità di sintesi del fegato vengono diminuite come
dimostrato dall'aumento degli enzimi epatici. Le alterazioni
della funzionalità renale comprendono aumento
dell'escrezione di acqua e di sodio e aumento di urea e
creatinina. Negli studi preclinici, con l'eccezione di uno studio
durato 7 giorni nelle scimmie cui erano stati somministrati 0,1
mg/kg di tasonermina, non è stato possibile stabilire il
livello esente da effetti tossici (No Observed Toxic Effect
Level; NOTEL). Le alterazioni, osservate alla dose più
bassa negli studi di 13 settimane, possono essere classificate
come minime e completamente reversibili.
La tasonermina non attraversa in quantità significativa
la barriera ematoencefalica intatta nel topo. Nelle scimmie
Rhesus, la radiografia dell'intero corpo effettuata dopo la
somministrazione di tasonermina marcata non ha indicato una
modalità particolare di distribuzione. La tasonermina non
attraversa la placenta nè passa in zone necrotiche del
tumore. Nelle scimmie Rhesus, gli studi di farmacocinetica a
seguito di iniezione i.v. di tasonermina hanno indicato una
escrezione non-specifica e non-saturabile attraverso la
filtrazione glomerulare renale. Sembra probabile poi un secondo
meccanismo di escrezione, specifico e saturabile, che coinvolge i
recettori della tasonermina.
In vivo ein vitro non è stato segnalato
alcun effetto mutageno. Non sono stati condotti studi di
tossicità sulla riproduzione o di cancerogenesi,
poichè tali studi sono stati ritenuti inappropriati visto
che l'uso clinico di BEROMUN è quello della perfusione
locoregionale dell' arto per il trattamento di sarcomi dei
tessuti molli.
Allo scopo di ottenere dati significativi per il previsto uso
clinico di BEROMUN, sono state condotte sperimentazioni di
perfusione locoregionale negli arti posteriori di ratti sani
usando varie dosi nella stessa concentrazione di tasonermina
della situazione clinica. Ad eccezione di lievi aggravamenti
degli effetti ischemici alle dosi più alte, gli esami
istologici standard della pelle, del muscolo, delle ossa, dei
nervi e dei vasi non hanno rivelato alcuna differenza tra i
risultati ottenuti sugli animali trattati con tasonermina e i
risultati ottenuti sui controlli. Non si sono osservati effetti
dannosi a distanza del trattamento con tasonermina.
BEROMUN contiene i seguenti eccipienti: sodio diidrogeno
fosfato diidrato, disodio idrogeno fosfato dodecaidrato, cloruro
di sodio e albumina di siero umano. La soluzione solvente
è costituita da cloruro di sodio e acqua per preparazioni
iniettabili.
La tecnica di perfusione locoregionale dell'arto non ha messo
in luce particolari incompatibilità di BEROMUN con gli
altri componenti del perfusato, con la situazione di ipertermia,
con la membrana dell'ossigenatore o con le cannule e i tubi in
silicone. L'analisi di molteplici campioni di perfusato,
prelevati durante diversi trattamenti di perfusione locoregionale
dell'arto, ha dimostrato che i livelli di plateau di tasonermina
(misurati con metodo ELISA) si mantengono per un periodo
superiore ai 100 minuti dall'inizio della perfusione, senza che
si verifichi un abbassamento della concentrazione attribuibile
alla degradazione di tasonermina.
Per cortesia fare riferimento al riassunto delle
caratteristiche del prodotto di melfalan per le informazioni
realtive alle incompatibilità con melfalan.
Periodo di validità del farmaco confezionato per la
vendita:
3 anni
Soluzione ricostituita:
La stabilità chimica e fisica in corso d'uso è
stata dimostrata fino a 48 ore a temperatura ambiente.
Da un punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere
utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le
condizioni e il tempi di conservazione prima dell'utilizzo sono
sotto la responsabilità dell'utilizzatore e dovrebbero
normalmente essere non più lunghi di 24 ore a temperatura
di 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta
in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in
frigorifero)
Flaconcini sterili, di vetro, da 9 ml, dotati di tappo sterile
di gomma idoneo per la liofilizzazione e chiusi ermeticamente con
un ghiera in alluminio o coperchio flip-off.
Fiale di vetro da 5 ml.
4 flaconcini e 4 fiale per confezione.
Si raccomanda l'uso dei guanti durante la preparazione e la
somministrazione di BEROMUN. Se la polvere secca o la soluzione
ricostituita di BEROMUN dovesse venire a contatto con la pelle o
le mucose, lavare a fondo con acqua.
Il sovrariempimento rende necessario l'impiego di 5,3 ml di
soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% (che è
fornita in fiale contenenti soluzione di cloruro di sodio allo
0,9% per iniezioni) per consentire di prelevare 5 ml di soluzione
alla concentrazione di 0,2 mg/ml di tasonermina. Agitando
leggermente si otterrà una soluzione omogenea.
Si consiglia di sottoporre sempre ad ispezione visiva il
flaconcino dopo ricostituzione per accertarsi che non sia
presente particolato in sospensione prima della somministrazione.
La soluzione può essere incolore o tendere a un giallo
pallido.
La formulazione non contiene conservanti ed è solamente
per uso singolo. Una volta aperto il flaconcino, normalmente il
contenuto deve essere utilizzato immediatamente (vedere paragrafo
6.3). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Germania
AIC N. 034483014 - EU/1/99/097/001
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13/04/99
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28.01.2002
