04.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

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COMBISEVEN

50 microgrammi/10 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico

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Fase 1

Ciascun cerotto di 15 cm2 contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e rilascia 50 microgrammi di estradiolo nelle 24 ore.

Fase 2

Ciascun cerotto di 15 cm2 contiene 1,5 mg di estradiolo emiidrato e 1,5 mg di levonorgestrel e rilascia 50 microgrammi di estradiolo e 10 microgrammi di levonorgestrel nelle 24 ore.

Per gli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

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Cerotto transdermico.

Cerotto transdermico, di forma ottagonale, trasparente, flessibile e con bordo arrotondato, fissato su una pellicola protettiva asportabile di grandezza superiore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

 

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Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per sintomi da carenza estrogenica in donne in post-menopausa con utero conservato.

L’esperienza di trattamento in donne con più di 65 anni è limitata.

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Per uso transdermico.

Applicare COMBISEVEN una volta alla settimana, cioè sostituire il cerotto ogni 7 giorni. COMBISEVEN è un trattamento sequenziale di terapia sostitutiva ormonale senza alcuna fase di interruzione del trattamento stesso: quando si toglie un cerotto, deve essere immediatamente applicato quello successivo.

Ciascun ciclo di terapia con COMBISEVEN consiste nell’applicazione successiva di due cerotti transdermici contenenti Estradiolo (Fase 1) e poi di due cerotti transdermici contenenti Estradiolo e Levonorgestrel (Fase 2).

Deve essere osservato il seguente ciclo di terapia:

un cerotto di Fase 1 una volta alla settimana per le prime due settimane

un cerotto di Fase 2 una volta alla settimana per le seguenti due settimane

In donne che non sono in terapia ormonale sostitutiva o che cambiano da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua con un altro prodotto, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno.

In donne che provengono da una terapia ormonale sostitutiva sequenziale, il trattamento deve iniziare il giorno successivo al completamento del ciclo precedente.

Modo di somministrazione

COMBISEVEN deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, sana (non deve essere irritata e deve essere priva di escoriazioni), senza creme, lozioni o altri prodotti oleosi.

COMBISEVEN deve essere applicato su una zona della cute che sia priva di pieghe, ad esempio sui glutei o sui fianchi, e che non sia soggetta allo sfregamento degli abiti (evitare l’applicazione nella zona della vita e di indossare abiti stretti che potrebbero staccare il cerotto).

COMBISEVEN non deve essere mai applicato sul seno o vicino al seno. E’ consigliabile evitare di� applicare il cerotto sulla stessa zona per due volte di seguito. Deve trascorrere almeno una settimana tra un’applicazione e l’altra sulla stessa zona.

Dopo aver aperto la bustina, rimuovere una metà della pellicola protettiva, facendo attenzione a non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico. Applicare direttamente sulla cute. A questo punto rimuovere l’altra metà della pellicola protettiva e premere il cerotto fortemente con il palmo della mano per almeno 30 secondi, soprattutto sui bordi. La pressione ed il calore della mano sono fondamentali per assicurare il massimo potere adesivo.

E’ possibile fare la doccia o il bagno senza togliere il cerotto transdermico. Se il cerotto dovesse accidentalmente staccarsi prematuramente, cioè prima del settimo giorno (a causa di intensa attività fisica, eccessiva sudorazione, sfregamento degli abiti), deve essere utilizzato un altro cerotto della stessa Fase di trattamento che verrà rimosso nel giorno già precedentemente stabilito per la rimozione del cerotto danneggiato. Dopo di ciò si deve riprendere la sequenza di cambio dei cerotti in accordo con il ciclo di trattamento iniziale.

Una volta applicato, il cerotto transdermico non deve essere esposto alla luce del sole.

La rimozione del cerotto transdermico deve essere fatta lentamente per evitare di irritare la cute. Se una parte dell’adesivo dovesse rimanere sulla pelle, questa può essere rimossa strofinando delicatamente con una crema o con una lozione oleosa.

Dopo l’uso, piegare in due COMBISEVEN (con la parte adesiva rivolta verso l’interno) e gettarlo in un normale raccoglitore di rifiuti solidi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

cancro al seno accertato o sospetto o storia di cancro al seno

tumori ormono-correlati accertati o sospetti (es. cancro� endometriale)

sanguinamento genitale di natura non determinata

tromboembolismo venoso attivo confermato (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) negli ultimi due anni.

storia di tromboembolismo venoso ricorrente o malattia trombofilica accertata in pazienti non in trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

malattia tromboembolica arteriosa acuta o recente.

malattia epatica acuta o cronica o storia di malattia epatica sino al ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica.

accertata ipersensibilità ai principi attivi o ad uno degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego - [Vedi Indice]

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata un’attenta anamnesi personale e familiare, un esame generale completo e una visita ginecologia tenendo in considerazione le controindicazioni e precauzioni per l’uso. Prima di iniziare il trattamento si deve escludere uno stato di gravidanza. Durante il trattamento, si raccomandano periodici check up, la cui frequenza e natura devono essere adattati alla singola donna. Deve essere effettuata nel tempo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici nelle donne in terapia con estro-progestinici.

Un riesame dei dati originali di 51 studi epidemiologici ha rilevato un aumento da lieve a moderato della probabilità di diagnosi di cancro al seno in donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) in corso o recentemente effettuata.

Tali risultati possono essere stati determinati da una diagnosi più precoce, da un reale effetto della terapia estrogenica sostitutiva o da una combinazione delle due situazioni. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e ritorna gradualmente nella norma nell’arco di 5 anni dopo l’interruzione della terapia ormonale sostitutiva. I tumori al seno diagnosticati in pazienti in terapia ormonale sostitutiva hanno una probabilità di metastatizzare inferiore rispetto a quelli diagnosticati in pazienti non in terapia ormonale sostitutiva.

Tra i 50 ed i 70 anni, circa 45 donne ogni 1000 che non sono in terapia ormonale sostitutiva, manifesteranno cancro al seno, e questa percentuale aumenta con l’età. In questo gruppo di età, tra le donne in terapia ormonale sostituiva per 5-15 anni, il numero di casi in più di cancro al seno diagnosticato è dell’ordine di 2 – 12 ogni 1000.

Devono essere eseguiti esami regolari del seno e/o mammografie in accordo con le pratiche correntemente accettate per una donna sana, adattati alle necessità cliniche individuali.

Studi epidemiologici hanno evidenziato che la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è associata ad un rischio relativo più elevato di sviluppo di tromboembolismo venoso (VTE), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Gli studi hanno mostrato un rischio più elevato di 2 – 3 volte per le donne utilizzatrici rispetto alle non-utilizzatrici, che per donne sane significa da uno a due casi in più di VTE su 10.000 pazienti-anno di trattamento con HRT. E’ più probabile che tale patologia si manifesti nel primo anno di HRT che non più tardi.

I fattori di rischio comunemente riconosciuti per il tromboembolismo venoso includono anamnesi positiva personale o familiare, obesità significativa (Indice di massa corporea > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non esiste un’opinione univoca sul ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

L’impiego di terapia ormonale sostitutiva in pazienti con storia di tromboembolismo venoso ricorrente o di stati trombofilici noti e che sono in terapia anticoagulante richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere anche il paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

La presenza di una storia personale o familiare significativa di tromboembolismo ricorrente o di aborto spontaneo ricorrente deve essere indagata per escludere un’eventuale predisposizione trombofilica. Finché non si è raggiunta una diagnosi certa o si è iniziato un trattamento anticoagulante, l’impiego di terapia ormonale sostitutiva� in tali pazienti deve essere considerato controindicato. Non esistono dati clinici relativi all’uso di Combiseven in pazienti in trattamento anticoagulante.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato a causa di una prolungata immobilizzazione, per un grave trauma o un intervento chirurgico importante. Una scrupolosa profilassi per evitare episodi di tromboembolismo venoso deve essere effettuata dopo interventi chirurgici, come indicato d’altronde per tutti i pazienti a seguito di interventi chirurgici significativi. Quando è prevedibile una prolungata immobilizzazione a seguito di intervento chirurgico, in particolare chirurgia addominale od ortopedica agli arti inferiori, si deve prendere in considerazione, se possibile la sospensione temporanea della terapia ormonale sostitutiva da 4 a 6 settimane prima dell’intervento stesso.

Se si sospetta o si manifesta tromboembolismo venoso dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso.

In presenza di un potenziale sintomo tromboembolico (ad esempio rigonfiamento doloroso di una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea) le pazienti devono immediatamente contattare il medico.

Se una delle condizioni di seguito riportate dovesse presentarsi, si fosse presentata precedentemente e/o si fosse aggravata durante una gravidanza o durante una precedente terapia ormonale sostitutiva, i benefici del trattamento devono essere valutati in rapporto ai possibili rischi:

Storia di tumori estrogeno-dipendenti,

Leiomioma, endometriosi, iperplasia dell’endometrio,

Storia di, o fattori di rischio per, malattie tromboemboliche (vedere di seguito),

Ipertensione,

Malattie epatiche (es. porfiria, adenoma epatico),

Diabete mellito con coinvolgimento vascolare,

Colelitiasi,

Otosclerosi,

Emicrania o (grave) mal di testa,

In questi casi la paziente deve essere attentamente controllata. Si deve tenere in considerazione il fatto che queste situazioni possono, in rari casi, ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Combiseven.

Poiché gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi, le pazienti con alterazioni cardiache o renali devono essere tenute sotto attento controllo. Le pazienti con grave patologia renale devono essere attentamente osservate, poiché è probabile un aumento dei livelli ematici dei principi attivi di Combiseven.

La terapia deve essere rivalutata in casi di asma, epilessia, diabete mellito che si sono aggravati durante il trattamento.

Sono state osservate alterazioni della tolleranza al glucosio in alcune pazienti in terapia estrogeno/progestinica. Le pazienti diabetiche in trattamento con Combiseven devono essere attentamente controllate.

Il rischio di insorgenza di calcoli alla cistifellea confermati chirurgicamente aumenta nelle pazienti che assumono estrogeni dopo la menopausa.

In donne in terapia estrogenica con ipertrigliceridemia familiare sono stati descritti rari casi di forte aumento dei trigliceridi plasmatici con conseguenti pancreatiti e altre complicazioni.

L’uso di estrogeni può influenzare i risultati di alcuni test di funzionalità endocrina ed epatica.

Metrorragie da interruzione o emorragie intermestruali possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali manifestazioni persistono dopo due o tre mesi di trattamento e non sono accettabili, il trattamento con Combiseven deve essere interrotto. Deve essere stabilita la causa della comparsa di sanguinamento irregolare durante la terapia, o del suo perdurare anche dopo l’interruzione della stessa, anche eventualmente con una biopsia dell’endometrio.

Le indicazioni per un’immediata sospensione della terapia sono:

trombosi venosa profonda,

malattie tromboemboliche,

ittero o deterioramento nella funzionalità epatica,

significativo aumento della pressione sanguigna,

improvvisa perdita parziale o totale della vista, o una improvvisa comparsa di proptosi o diplopia,

comparsa di mal di testa tipo emicrania di nuova diagnosi,

gravidanza.

Interazioni - [Vedi Indice]

L’uso concomitante di specialità medicinali che inducono gli enzimi microsomiali epatici, come barbiturici, idantoina, fenitoina, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina o griseofulvina, può diminuire l’effetto estrogenico di Combiseven. Può essere necessario un monitoraggio clinico ed eventualmente un aggiustamento della dose in caso di somministrazione contemporanea di queste specialità medicinali.

L’uso concomitante di specialità medicinali che inibiscono gli enzimi microsomiali epatici, come il ketoconazolo, può aumentare l’effetto estrogenico di Combiseven.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Combiseven non è indicato durante la gravidanza o l’allattamento.

Da un punto di vista clinico, i risultati di studi epidemiologici non hanno indicato fino ad oggi alcun effetto teratogeno quando donne in gravidanza sono state inavvertitamente esposte a combinazioni di estrogeni con levonorgestrel.

Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Combiseven, quest’ultimo deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine - [Vedi Indice]

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con Combiseven sono state reazioni nel sito di applicazione. Tali reazioni sono solitamente scomparse 2 – 3 giorni dopo la rimozione del cerotto.

Altri potenziali effetti indesiderati sistemici sono quelli comunemente osservati con trattamenti estrogenici e progestinici.

Organo/sistema

Comuni (> 1/100, < 1/10)

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

Rari (> 1/10.000, < 1/1000)

Organismo nel suo insieme

Mal di testa, mastodinia

Ritenzione di liquidi, edema, aumento/perdita di peso, stanchezza, vertigini, crampi agli arti inferiori, emicrania

Apparato gastrointestinale

Nausea, vomito

Edema, flatulenza,� crampi addominali

Colelitiasi, ittero colestatico

Apparato cardiovascolare

Ipertensione

Apparato riproduttivo

Metrorragia da sospensione, sanguinamento intermestruale

Dismenorrea, iperplasia dell’endometrio, tumori benigni al seno

Aumento delle dimensioni di fibromi uterini

Effetti psichiatrici

Aumento/diminuzione della libido

Depressione

In donne che assumono estrogeni sono stati riportati casi molto rari di cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso e adenoma epatico.

Altre reazioni avverse sono state riportate durante trattamento estrogeno/progestinico:

neoplasie benigne e maligne: cancro endometriale.
Il rischio di cancro endometriale è aumentato con un trattamento unicamente estrogenico. Tale rischio è significativamente diminuito dall’aggiunta di un progestinico.

Malattie tromboemboliche venose, ad esempio trombosi venosa profonda degli arti inferiori o pelvica ed embolia polmonare, sono più frequenti tra le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) che tra le donne non in terapia. Per maggiori informazioni vedere il paragrafo 4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Con la somministrazione transdermica è improbabile il verificarsi di un sovradosaggio significativo. I sintomi da sovradosaggio sono generalmente tensione mammaria, rigonfiamento addominale/pelvico, ansietà irritabilità; nausea e vomito. Comunque, in tal caso, è sufficiente rimuovere il cerotto transdermico.

05.0 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico:

Progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale

Codice ATC: G03FB 09

Uso transdermico

COMBISEVEN contiene una combinazione sequenziale estrogeno-progestinica (Estradiolo emiidrato e Levonorgestrel) per uso continuo.� La terapia comprende due Fasi:

Fase 1: il cerotto contiene solo estradiolo

Fase 2: il cerotto contiene estradiolo e Levonorgestrel.

Estradiolo: l’Estradiolo è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Supplisce alla perdita di produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa, e allevia i sintomi della menopausa.

Levonorgestrel: il Levonorgestrel è un progestinico di sintesi, che viene aggiunto per ridurre il rischio estrogeno-indotto di iperplasia e di cancro endometriale.

Durante il trattamento con Combiseven, il miglioramento dei sintomi menopausali è stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento.

Dopo 1 anno di terapia, l’82,7% delle donne con sanguinamento hanno riferito questo sanguinamento simile a normali mestruazioni. Il giorno di comparsa è risultato generalmente costante, 1-2 giorni prima del termine del ciclo di terapia, con durata media di 4-5 giorni. La percentuale di donne con sanguinamento intermittente è risultata del 17,3%. Il 19,4% delle donne trattate è rimasta con amenorrea.

Durante il trattamento con Combiseven sono stati osservati un lieve aumento del colesterolo HDL ed una riduzione del colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Con la somministrazione transdermica non si verifica effetto di primo passaggio epatico come osservato con la somministrazione orale; l’estradiolo raggiunge il circolo ematico in forma immodificata e in quantità fisiologiche. Le concentrazioni terapeutiche di estradiolo sono comparabili con quelle osservate nella fase follicolare dell’ovulazione.

Dopo l’applicazione del sistema transdermico contenente solo estradiolo (Fase 1), le concentrazioni terapeutiche di estradiolo vengono raggiunte nel giro di 3 ore; queste concentrazioni vengono mantenute per l’intero periodo di applicazione del cerotto transdermico (7 giorni). Quando l’estradiolo viene somministrato contemporaneamente al levonorgestrel (Fase 2), la farmacocinetica dell’estradiolo rimane inalterata. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di estradiolo sono comprese tra 58 e 71 pg/ml, la concentrazione plasmatica media è circa 30-33 pg/ml durante entrambe le fasi di trattamento. Dopo la rimozione del cerotto transdermico, le concentrazioni dell’estradiolo ritornano ai loro valori di base entro 12 – 24 ore.

Dopo l’applicazione del sistema transdermico contenente estradiolo e levonorgestrel alla dose di 10 mcg/giorno (Fase 2), la massima concentrazione plasmatica del levonorgestrel viene raggiunta entro 64 – 91 ore (tmax) e la Cmax è di circa 160 pg/ml. La concentrazione plasmatica media di levonorgestrel in un periodo di 7 giorni è di circa 120 pg/ml. L’emivita del levonorgestrel dopo applicazione transdermica è di circa 28 – 30 ore (minimo: 16 ore, massimo: 46 ore).

Dopo assorbimento percutaneo, il levonorgestrel è legato alle proteine plasmatiche, in particolare albumina (50%), e SHBG (47,5%). L’affinità per il SHBG è più elevata rispetto ad altri progestinici comunemente utilizzati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

I dati preclinici non evidenziano alcun rischio specifico, oltre alle informazioni riportate in altre sezioni del RCP.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Strato posteriore: foglio trasparente di Polietilene tereftalato (PET).

Matrice adesiva: copolimero di Stirene-isoprene-stirene, esteri della glicerina di resine completamente idrogenate.

Pellicola protettiva: foglio siliconato trasparente di polietilene tereftalato (PET).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni.

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Conservare a temperature non superiori ai 30°C.

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Ciascun cerotto transdermico di fase 1 o di fase 2 è contenuto in una bustina singola (Carta/PE/alluminio/etilene copolimero). Ciascun astuccio contiene 4 o 12 bustine che contengono 2 cerotti di fase 1 e 2 cerotti di fase 2 o 6 cerotti di fase 1 e 6 cerotti di fase 2.

- CONFEZIONE DA 4 CEROTTI – PREZZO AL PUBBLICO: 12,39 Euro

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Vedere il paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.

07.0 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Bracco S.p.A.

Via E. Folli, 50 – 20134 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

4 cerotti transdermici – AIC n. 035392012/M

12 cerotti transdermici – AIC n. 035392024/M

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Febbraio 2002

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

Non pertinente.

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Febbraio 2002

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