Trattamento e profilassi dell’iperuricemia acuta, allo scopo di prevenire l’insufficienza renale acuta, in pazienti con neoplasie ematologiche maligne con cospicua massa tumorale e a rischio di lisi o riduzione tumorale rapida all’inizio della chemioterapia.
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Fasturtec deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto di chemioterapia delle neoplasie ematologiche maligne.
Fasturtec deve essere usato solo immediatamente prima e durante l’inizio della chemioterapia, in quanto ad oggi, non ci sono dati sufficienti per consigliare cicli ripetuti di trattamento.
La dose raccomandata di Fasturtec é 0,20 mg/kg/die. Fasturtec viene somministrato una volta al giorno tramite infusione endovenosa di 30 minuti in 50 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (vedere il paragrafo 6.6 “Istruzioni per l'impiego e la manipolazione”).
La durata del trattamento con Fasturtec può variare tra 5 e 7 giorni.
Per popolazioni particolari (pazienti con insufficienza renale o epatica) non è necessario nessun aggiustamento della dose.
La somministrazione di rasburicase non richiede nessun cambiamento nel tempo o nella programmazione dell’inizio della chemioterapia citoriduttiva.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa per 30 minuti. Allo scopo di prevenire ogni possibile incompatibilità tra farmaci, la soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea diversa da quella utilizzata per l’infusione di agenti chemioterapici. Se l’uso di una linea separata non è possibile, si deve lavare la linea con una soluzione salina tra l’infusione di agenti chemioterapici e rasburicase. Per l’istruzione per l’uso vedere Paragrafo 6.6. “Istruzioni per l’uso e la manipolazione”.
Dato che rasburicase può degradare l’acido urico “in vitro”, devono essere utilizzate precauzioni particolari durante la manipolazione di campioni per la determinazione di acido urico plasmatico, vedere paragrafo 6.6 “Istruzioni per l'impiego e la manipolazione”.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità alle uricasi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Deficit di G6PD e altri disordini metabolici cellulari conosciuti come causa di anemia emolitica. Il perossido di idrogeno é un sottoprodotto della conversione di acido urico ad allantoina. Per prevenire una possibile anemia emolitica indotta da perossido di idrogeno, rasburicase è controindicato in pazienti con questi disordini.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Rasburicase, come altre proteine, può indurre reazioni allergiche nell’uomo. L’esperienza clinica con Fasturtec dimostra che i pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati di tipo allergico, specialmente reazioni allergiche cutanee o broncospasmo (vedere 4.8 “Effetti indesiderati”). Se si verificano gravi reazioni allergiche o anafilattiche, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Deve essere usata cautela nei pazienti con anamnesi di allergie atopiche.
Ad oggi, su pazienti trattati più volte sono disponibili dati insufficienti per raccomandare cicli multipli di trattamento. Sono stati identificati anticorpi anti-rasburicase in pazienti trattati e in volontari sani a cui é stato somministrato rasburicase.
La somministrazione di Fasturtec riduce i livelli di acido urico fino ad abbassarli a livelli normali e attraverso questo meccanismo riduce la possibilità di sviluppare insufficienza renale dovuta alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali a causa dell’iperuricemia. La lisi tumorale può anche esitare in iperfosfatemia, iperkalemia e ipocalcemia. Fasturtec non é direttamente efficace nel trattamento di queste anomalie. I pazienti, pertanto, devono essere strettamente monitorati.
Fasturtec non è stato studiato nei pazienti con iperuricemia nell’ambito di disordini mieloproliferativi.
Non ci sono dati disponibili per consigliare l’uso sequenziale di rasburicase e allopurinolo.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono stati condotti studi metabolici. Dato che rasburicase è esso stesso un enzima, dovrebbe essere un candidato improbabile per un’interazione tra farmaci.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Per rasburicase, non sono disponibili dati clinici riguardanti donne in gravidanza trattate. Non sono stati condotti studi su animali riguardo agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. Fasturtec non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne che allattano al seno.
Non è noto se rasburicase viene escreto nel latte umano.
04.7 Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Poiché Fasturtec è somministrato come terapia di supporto in concomitanza alla chemioterapia citoriduttiva di neoplasie maligne avanzate, è atteso un numero significativo di eventi avversi dovuti allo stato della malattia di base e al suo trattamento.
In studi clinici che hanno coinvolto 347 soggetti sono stati riportati effetti indesiderati che possono essere attribuiti a Fasturtec:
Effetti indesiderati |
Incidenza negli studi riuniti (grado 3 e 4) |
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Comuni: |
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Febbre |
6,8% |
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Vomito |
1,4% |
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Nausea |
1,7% |
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Non comuni: |
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Diarrea |
0,9% |
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Cefalea |
0,9% |
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Reazioni allergiche: broncospasmo reazioni allergiche |
0,6% 1 di grado 4 1 di grado 3 |
Inoltre, durante il periodo di trattamento l’1,4% dei soggetti ha riportato rash (qualsiasi grado), per il quale è stata ipotizzata una possibile relazione con Fasturtec.
Poiché la digestione enzimatica di acido urico ad allantoina da parte di rasburicase produce perossido di idrogeno, in alcune popolazioni a rischio quali quelle con deficit di G6PD, è stata osservata anemia emolitica. Negli studi, lo 0,9% dei soggetti ha sviluppato anemia emolitica, in uno di questi è stato documentato deficit di G6PD.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fasturtec. In base al meccanismo di azione di Fasturtec, un sovradosaggio porterebbe a concentrazioni plasmatiche di acido urico basse o non determinabili e a un aumento della produzione di perossido di idrogeno. Quindi i pazienti sospettati di aver ricevuto un sovradosaggio devono essere monitorati per emolisi e devono essere intraprese misure generali di supporto in quanto non é stato identificato un antidoto specifico per Fasturtec.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Proprietą farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Codice ATC per rasburicase: V03AF07.
Nell’uomo, l’acido urico è il prodotto finale del catabolismo delle purine. L’aumento acuto dei livelli plasmatici di acido urico, conseguente ad una massiva lisi di cellule maligne e durante chemioterapia citoriduttiva, può portare al deterioramento della funzionalità renale e all’insufficienza renale, che sono legate alla precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali. Rasburicase è un agente uricolitico molto potente che catalizza l’ossidazione enzimatica di acido urico ad allantoina, un prodotto idrosolubile, facilmente escreto dal rene nelle urine.
L’ossidazione enzimatica di acido urico conduce alla formazione stechiometrica di perossido di idrogeno. L’aumento di perossido di idrogeno al di sopra dei livelli fisiologici può essere eliminato da antiossidanti endogeni e l’unico aumento di rischio è quello di emolisi in pazienti con deficit di G6PD e in pazienti con anemia non ereditaria.
Nei volontari sani una marcata diminuzione dose-correlata dei livelli plasmatici di acido urico è stata osservata in un intervallo di dose di Fasturtec da 0,05 mg/kg a 0,20 mg/kg.
Uno studio comparativo randomizzato di fase III, con l’utilizzo della dose raccomandata, ha mostrato un inizio significativamente più rapido dell’azione di Fasturtec in confronto ad allopurinolo. Quattro ore dopo la prima dose, c’era una differenza significativa (p<0,0001) nel cambiamento medio percentuale dal livello basale di concentrazione plasmatica di acido urico nel gruppo Fasturtec (-86,0%) in confronto al gruppo allopurinolo (-12,1%).
Il tempo per la prima conferma di livelli normali di acido urico nei pazienti iperuricemici è 4 ore per Fasturtec e 24 ore per allopurinolo. Inoltre, questo rapido controllo dell’acido urico in questa popolazione si accompagna a miglioramenti della funzionalità renale. A sua volta questo permette un’efficiente escrezione del carico di fosfato serico, prevenendo un’ulteriore deterioramento della funzionalità renale da precipitazione di calcio/fosforo.
05.2 Proprietą farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Dopo infusione di rasburicase alla dose di 0,20 mg/kg/die, lo
steady state viene raggiunto al giorno
2-3. Non si è osservato un accumulo inatteso di
rasburicase. Nei pazienti il volume di distribuzione é
stato 110-127 ml/kg, che é comparabile al volume vascolare
fisiologico. La clearance di rasburicase é stata di circa
3,5 ml/h/kg e l’emivita di eliminazione di circa 19 ore. I
pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica sono stati
principalmente bambini e adolescenti. Basandosi su questi dati
limitati sembra che la clearance aumenti (circa 35%) nei bambini
e negli adolescenti rispetto agli adulti, dando luogo a una
esposizione sistemica più bassa.
Rasburicase é una proteina e quindi: 1) non dovrebbe legarsi a proteine 2) la degradazione metabolica dovrebbe seguire la via di altre proteine, per esempio idrolisi peptidica 3) é improbabile che sia un candidato nelle interazioni tra farmaci.
L’eliminazione renale di rasburicase é considerata una via minore per la clearance di rasburicase. Dato che il metabolismo dovrebbe avvenire per idrolisi peptidica, un’insufficienza epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e mutagenesi, non rivelano rischi particolari per l’uomo. L’interpretazione degli studi preclinici è impedita dalla presenza di urato ossidasi endogeno nei modelli animali standard.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Polvere:
alanina
mannitolo
sodio fosfato dibasico
sodio fosfato monobasico.
Solvente:
Poloxamer 188
acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea diversa rispetto a quella utilizzata per l’infusione di agenti chemioterapici, per prevenire ogni possibile incompatibilità da farmaco. Se non è possibile utilizzare una linea separata, la linea deve essere lavata con una soluzione salina tra l’infusione degli agenti chemioterapici e di rasburicase.
Per l’infusione non si devono utilizzare filtri.
Per la diluizione non utilizzare soluzioni di glucosio, a causa di una potenziale incompatibilità.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Presentazione da 1,5 mg: 3 anni
Presentazione da 7,5 mg: 18 mesi
Dopo ricostituzione o diluizione si raccomanda l’uso immediato. Tuttavia, la stabilità è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C.
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Polvere in flaconcino: conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero).
Conservare nel confezionamento originale, in modo da proteggere dalla luce.
Non congelare.
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Fasturtec è fornito in confezioni da:
3 flaconcini da 1,5 mg di rasburicase e 3 fiale da 1 ml di solvente. La polvere è fornita in flaconcini di vetro chiaro (tipo I) da 3 ml con un tappo in gomma e il solvente in una fiala di vetro chiaro (tipo I) da 2 ml.
1 flaconcino da 7,5 mg di rasburicase e 1 fiala da 5 ml di solvente. La polvere è fornita in flaconcini di vetro chiaro (tipo I) da 10 ml con un tappo in gomma e il solvente in una fiala di vetro chiaro (tipo I) da 10 ml.
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Rasburicase deve essere ricostituita con l’intero volume della fiala di solvente fornita (un flaconcino di 1,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con la fiala di 1 ml di solvente; un flaconcino di 7,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con la fiala di 5 ml di solvente). La ricostituzione porta a una soluzione con concentrazione 1,5 mg/ml di rasburicase da diluire ulteriormente in una soluzione 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio per uso endovenoso.
Ricostituzione della soluzione:
Aggiungere il contenuto di una fiala di solvente ad un flaconcino contenente rasburicase e miscelare girandolo molto delicatamente in condizioni di asepsi controllate e validate.
Non agitare.
Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto soluzioni trasparenti e prive di particelle.
Solo per uso singolo, ogni soluzione inutilizzata deve essere eliminata.
Il solvente non contiene conservanti, quindi la soluzione ricostituita deve essere diluita in condizioni di asepsi controllate e validate.
Diluizione prima dell’infusione:
Il volume di soluzione ricostituita richiesto dipende dal peso del paziente. Può essere necessario usare più fiale per ottenere la quantità di rasburicase richiesta per una somministrazione. Il volume di soluzione ricostituita richiesto, prelevato da una o più fiale, deve essere ulteriormente diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere un volume totale di 50 ml. La concentrazione di rasburicase nella soluzione finale per l’infusione dipende dal peso corporeo del paziente.
La soluzione ricostituita non contiene conservanti, quindi la soluzione diluita deve essere infusa immediatamente.
Infusione:
L’infusione della soluzione finale deve essere effettuata in 30 minuti.
Manipolazione del campione:
Se è necessario controllare il livello di acido urico del paziente, deve essere seguita una rigida procedura di manipolazione dei campioni per ridurre ogni degradazioneex vivo. Il sangue deve essere raccolto in provette precedentemente congelate contenenti l’anticoagulante eparina. I campioni devono essere immersi in un bagno ghiaccio/acqua. I campioni di plasma devono essere preparati immediatamente per centrifugazione in una centrifuga precedentemente raffreddata (4°C). Infine, il plasma deve essere mantenuto in un bagno ghiaccio/acqua e analizzato per l’acido urico entro 4 ore.
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Sanofi-Synthelabo
174, avenue de France
F - 75013 Paris
Francia
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
EU/1/00/170/001
Presentazione flacone da 1,5 mg: AIC n. 035473014
Presentazione flacone da 7,5 mg: AIC n. 035473026
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
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Febbraio 2001
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Non soggetto al D.P.R. 309/90
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Aprile 2002