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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio

  Farmaci in Emergenza

05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

     

- [Vedi Indice]

GELESTRA 1,5 mg gel

- [Vedi Indice]

Una bustina da 2,5 g di gel contiene:

principio attivo: estradiolo mg 1,5 (pari anidro);

eccipienti: carbossipolimetilene, alcool, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, trietanolamina, acqua depurata.

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Gel.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

 

- [Vedi Indice]Sintomi da carenza estrogenica conseguenti a menopausa fisiologica o indotta chirurgicamente.

  - [Vedi Indice]

Normalmente si applicano 2,5 g di gel una volta al giorno (una bustina). Nei casi gravi la posologia può essere aumentata fino a 5 g di gel (due bustine), sempre una volta al giorno.

Il dosaggio può essere adattato individualmente durante il trattamento in rapporto all'efficacia o ai sintomi da sovradosaggio (comparsa di tensione mammaria e/o sanguinamenti vaginali).

L'applicazione del farmaco può essere ciclica (3 settimane di applicazione seguite da 1 settimana di sospensione) oppure continua, a seconda del giudizio del medico. Nelle donne con utero intatto, è necessario associare all'applicazione del gel l'assunzione di un progestinico negli ultimi 12-14 giorni del mese.

Al mattino, dopo la toilette quotidiana, la paziente può applicare il gel sulle seguenti aree corporee: braccia e spalle, parte interna delle cosce, addome e collo, avendo cura di evitare le ghiandole mammarie e la mucosa vaginale. Al fine di ottenere un passaggio ottimale di principio attivo attraverso l'epidermide, si consiglia di applicare il gel con leggero massaggio.

Eventuali ritardi nell'applicazione non possono superare le 12 ore. La mancata applicazione di più dosi può essere seguita da sanguinamento vaginale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

In generale, quelle della terapia con estrogeni: cancro mammario sospetto o accertato o altre neoplasie estrogenodipendenti, endometriosi, emorragie vaginali di origine da diagnosticare, gravi malattie renali e cardiache, grave insufficienza epatica, tromboflebiti o processi tromboembolici in atto o nell'anamnesi, gravidanza e allattamento.

Ipersensibilità nota ad uno dei componenti del gel o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (HRT), oltre ad eseguire una visita generale e ginecologica, dovrebbe essere valutata l'anamnesi personale e familiare della paziente, alla luce delle controindicazioni e delle speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli specialistici periodici la cui natura e frequenza vanno adattate alla paziente e vanno condotte ripetute visite del seno e/o mammografia in linea con i programmi di controllo consigliati per le donne sane, modificati secondo le necessità cliniche individuali.

Attualmente i dati clinici disponibili (derivanti dalla valutazione dei dati emersi da cinquantuno studi epidemiologici) suggeriscono che nelle donne in postmenopausa che si sottopongano o si siano sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, vi sia un aumento, da lieve a moderato, della probabilità di diagnosi di cancro mammario.

Ciò può essere dovuto sia ad una diagnosi precoce nelle pazienti trattate, che ad un reale effetto della HRT, che alla combinazione di ambedue. La probabilità di porre diagnosi di cancro mammario aumenta con la durata del trattamento e sembra ritornare al valore iniziale dopo cinque anni dalla sospensione della HRT. Il cancro mammario diagnosticato in pazienti che usino o abbiano usato recentemente HRT sembrerebbe di natura meno invasiva di quello trovato in donne non trattate.

Nelle donne di età compresa tra i cinquanta e i settanta anni, che non usano HRT, viene diagnosticato il cancro mammario a circa quarantacinque soggetti ogni mille, con un aumento legato all'età. È stato stimato che nelle donne che fanno uso di HRT, per almeno cinque anni, il numero di casi supplementari di diagnosi di cancro mammario sarà tra due e dodici per ogni mille soggetti, ciò in relazione all'età in cui le pazienti iniziano il trattamento e alla durata dello stesso.

È importante che il Medico discuta l'aumento di probabilità di diagnosi di cancro mammario con la paziente candidata a terapia a lungo termine, valutandolo in reazione ai benefici della HRT.

Dovrebbero essere strettamente controllate le pazienti con storia familiare di neoplasie e quelle che soffrano o abbiano sofferto delle patologie che seguono:

colestasi ricorrente o prurito insistente durante la gravidanza;alterazioni della funzionalità epatica;insufficienza renale o cardiaca;noduli al seno o mastopatia fibrocistica;epilessia;asma;otospongiosi;diabete mellito;sclerosi multipla;Lupus eritematoso sistemico.

Poiché nelle donne in menopausa con utero intatto una terapia prolungata con estrogeni può aumentare il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma, è necessario adottare una terapia sequenziale con un progestinico allo scopo di proteggere l'endometrio.

Un attento monitoraggio è richiesto in pazienti con spiccata ipertensione arteriosa, porfiria, anemia a cellule falciformi, tetania.

È consigliabile l'interruzione del trattamento in caso di:

frequente emicrania, rara prima dell'inizio del trattamento;disturbi visivi di ogni genere;traumi (compreso il periodo di convalescenza);ittero colestatico.

È consigliabile interrompere il trattamento prima di un intervento chirurgico.

Non applicare il prodotto sulle ghiandole mammarie e sulle mucose.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Farmaci che hanno effetto di induzione degli enzimi microsomiali epatici, quali barbiturici, idantoine, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazone e rifampicina, possono alterare l'effetto degli estrogeni. L'esistenza di tali interferenze per via percutanea non è stata dimostrata.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Gli estrogeni non devono essere somministrati durante la gravidanza e l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Sulla base delle conoscenze farmacodinamiche non sono previsti effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Il gel è ben tollerato dalla maggior parte delle pazienti. Durante il trattamento possono manifestarsi tensione mammaria e sanguinamenti vaginali. Occasionalmente si osserva cefalea, emicrania, nausea, crampi o gonfiori addominali.

In ogni caso la paziente è invitata a comunicare al suo medico qualsiasi effetto indesiderato anche non descritto.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sintomi da sovradosaggio sono rappresentati da tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali, ritenzione di liquidi e gonfiore addominale.

In questi casi dovrebbe essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Sono stati estesamente studiati gli effetti protettivi del 17-b-estradiolo sul sistema cardiocircolatorio, sul profilo lipidico e sul metabolismo osseo, in modelli animali adeguati.

In babbuine adulte ovariectomizzate ed alimentate con diete ad elevato contenuto di colesterolo ed acidi grassi o comunque inducenti aterosclerosi, è stato osservato, dopo 1-3 anni di trattamento, un notevole effetto antiaterogeno nonché una modificazione positiva dell'andamento metabolico dei lipidi. Anche l'analisi dei marker del metabolismo osseo ha dimostrato, sempre in modelli animali ovariectomizzati, un ripristino del bilancio tra i processi di riassorbimento e di formazione ossea, con conseguente prevenzione della perdita di massa ossea, che si osserva invece negli animali non trattati.

I dati relativi alla efficacia del 17-b-estradiolo nel trattamento della sindrome climaterica sono reperibili negli studi di farmacologia clinica essendo tale patologia peculiare della specie umana.

L'azione farmacologica degli estrogeni si esplica a livello intracellulare. Gli estrogeni, come tutti gli ormoni steroidei, penetrano all'interno delle cellule attraverso un meccanismo di diffusione passiva; nel citoplasma si legano a recettori specifici dando luogo a complessi che stimolano la sintesi di DNA e la sintesi proteica. Tali recettori si situano in diversi organi ed apparati: apparato uro-genitale, ghiandola mammaria, fegato, sistema ipotalamo-ipofisario, osteoblasti. A livello recettoriale l'estrogeno più attivo è il 17-b-estradiolo, prodotto dal menarca alla menopausa dai follicoli ovarici. Dopo la menopausa, quando le ovaie hanno cessato la loro funzione, solo piccole quantità di estradiolo vengono prodotte a partire dall'estrone per azione dell'enzima 17-b-idrossisteroidodeidrogenasi, presente soprattutto nel fegato e nel tessuto adiposo. Il conseguente ipoestrogenismo comporta l'insorgenza in molte donne di disturbi vasomotori e della termoregolazione (hot flush), disturbi del sonno e dell'umore, progressiva ipotrofia dell'apparato urogenitale. Inoltre, la riduzione dei tassi plasmatici di estradiolo comporta anche una accelerata perdita di massa ossea che si manifesta, in un numero considerevole di donne, con osteoporosi soprattutto a carico del distretto vertebrale. Il ripristino di livelli ematici estrogenici analoghi a quelli presenti durante la vita fertile, può in gran parte eliminare o comunque ridurre questi disturbi.

In seguito a somministrazione orale, la concentrazione di estrogeno nella circolazione portale è incrementata e questo determina una stimolazione del metabolismo epatico: aumenta la produzione epatica di proteine di coniugazione (globuline leganti gli ormoni sessuali), di tiroxina, cortisolo e di substrato reninico, nonché la sintesi di fattori della coagulazione. Si hanno anche evidenze di variazioni nel profilo lipidico e lipoproteico. Queste alterazioni metaboliche possono determinare disfunzioni a livello epatico, colecistico e circolatorio con aumento del rischio di colelitiasi, insufficienza epatica, tromboflebite, ipertensione e alterazioni della funzione di coagulazione. La via di somministrazione cutanea consente il by-pass della circolazione portale, con relativa diminuzione del carico di attività sul fegato. Inoltre, riducendo la metabolizzazione dell'ormone da first-pass epatico, sono necessarie dosi più basse rispetto alle orali, per poter raggiungere livelli ematici di estradiolemia fisiologici e un altrettanto fisiologico rapporto E2/E1.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

A causa delle modalità di somministrazione del prodotto ed in relazione al fatto che esistono notevoli differenze tra la struttura della cute umana e quella degli animali da esperimento, non esistono dati di cinetica animale sulla formulazione in gel. Tuttavia sono disponibili studi di farmacocinetica nella donna dopo somministrazione singola e ripetuta.

Mediante l'assorbimento attraverso la cute, il 17-b-estradiolo viene accumulato nello strato corneo che funziona da réservoir con successiva diffusione sistemica lenta per passaggio nel sistema vascolare dermico. Utilizzando 2,5 g di gel al giorno, si ottiene una concentrazione plasmatica massima (Cmax ) di 17-b-estradiolo pari a 69,4 pg/ml e una AUC(0-72) media di 2518 [ (pg/ml)*h] . Il rapporto estradiolo/estrone nel plasma ritorna al valore premenopausale intorno a 1.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Essendo il 17-b-estradiolo un ormone e poiché le concentrazioni ematiche raggiunte durante il trattamento non superano quelle fisiologiche della premenopausa, sono da escludere effetti tossici sostanziali. Inoltre la formulazione percutanea, evitando il first-pass epatico, consente di ridurre ulteriormente il sovraccarico metabolico a livello del fegato.

La formulazione in gel a base di 17-b-estradiolo è stata saggiata relativamente alla tollerabilità locale dopo applicazione cutanea in modelli animali. Il prodotto non ha mostrato alcun effetto sensibilizzante né dopo somministrazione unica, né dopo applicazioni prolungate. Nessun segno di eritema od edema locali sono stati osservati dopo l'applicazione cutanea nel coniglio di dosi pari ad 8 volte quella proposta per l'uso clinico.

Anche studi di sensibilizzazione dopo inoculazione intradermica nella cavia non hanno mostrato alcuna alterazione. Negli stessi test sono anche stati valutati eventuali effetti collaterali a livello sistemico; sono state riscontrate lievi alterazioni morfofunzionali a carico dell'endometrio, imputabili all'azione farmacologica dell'ormone sul suo tessuto bersaglio.

Infine non sono stati riscontrati segni di sensibilizzazione neppure dopo esposizione alla luce UV-A delle parti precedentemente trattate col prodotto, in un test di fotosensibilizzazione nel coniglio.

Studi sul potenziale oncogeno del 17-b-estradiolo nell'animale hanno dimostrato che soltanto a dosi molto elevate l'ormone può produrre una risposta iperplastica dei tessuti endometriale e mammario che comunque può essere annullata dalla somministrazione concomitante di agenti progestinici, come usualmente avviene nelle terapie ormonali sostitutive.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Carbossipolimetilene, alcool, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, trietanolamina, acqua depurata.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

A confezionamento integro: 24 mesi.

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Nessuna.

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Confezione contenente 28 bustine da 2,5 g di gel.

Le bustine sono costituite da poliestere/alluminio/politene.

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ABIOGEN PHARMA S.p.A.

Via S. Antonio 61 - 56125 Pisa

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AIC n. 033406012

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Dicembre 1999

y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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Giugno 2000

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