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HERCEPTIN

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1 flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da linee cellulari di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese, CHO), tramite infusione continua.

Una volta ricostituita la soluzione di Herceptin contiene 21 mg/ml di trastuzumab.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

Herceptin è una polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER2:

a) in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.

b) in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.

Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 di livello 3+ all’esame immunoistochimico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia con Herceptin (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso e 5.1 Proprietà farmacodinamiche). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

Le seguenti dosi di attacco e dosi successive sono indicate per l’utilizzo in monoterapia e in combinazione con paclitaxel.

Dose di attacco

La dose di attacco iniziale di Herceptin consigliata è di 4 mg/kg di peso corporeo.

Dosi successive

La dose settimanale di Herceptin consigliata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di attacco.

Modalità di somministrazione

Herceptin deve essere somministrato come infusione endovenosa di 90 minuti. I pazienti devono essere osservati per almeno sei ore dall’inizio dell’infusione e per due ore dall’inizio delle infusioni successive per l’insorgenza di sintomi quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all’infusione (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati). L’interruzione dell’infusione può essere d’aiuto per controllare tali sintomi. L’infusione può essere ripresa alla scomparsa dei sintomi.

Se la dose di attacco iniziale è stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate con una infusione di 30 minuti. Le attrezzature d’emergenza devono essere disponibili.

Non somministrare come iniezione o bolo per via endovenosa.

Per le istruzioni per l'impiego e la manipolazione vedere 6.6.

Somministrazione in associazione a Paclitaxel

Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo all’assunzione della prima dose di Herceptin (per la dose, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del paclitaxel) o immediatamente dopo le dosi successive di Herceptin se la dose precedente di Herceptin è stata ben tollerata.

Durata del trattamento

Herceptin deve essere somministrato fino alla progressione della malattia.

Riduzione del dosaggio

Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herceptin durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del paclitaxel per ridurre o ritardare il dosaggio di paclitaxel.

Particolari popolazioni di pazienti

I dati clinici mostrano che la disponibilità di Herceptin non è alterata in funzione dell’età o della creatinina sierica (vedere 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Negli studi clinici i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dedicati negli anziani e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. Tuttavia, in una analisi di farmacocinetica di popolazione, l'età e l'insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di Herceptin nei pazienti al di sotto dei 18 anni non sono state definite.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Pazienti con ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con dispnea a riposo grave, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Il test per la determinazione dell’iperespressione di HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata certificazione delle procedure analitiche (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

L’uso di Herceptin è associato a cardiotossicità. Tutti i candidati al trattamento devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio dello stato cardiaco (vedere la sezione “cardiotossicità ” riportata di seguito).

Il rischio di cardiotossicità è maggiore quando Herceptin è utilizzato in combinazione con le antracicline. Pertanto, Herceptin e le antracicline non devono essere correntemente utilizzati in associazione, se non in studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco. Anche i pazienti che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di cardiotossicità se trattati con Herceptin, sebbene il rischio sia più basso rispetto a quello dell’uso concomitante di Herceptin e antracicline.

Poiché l’emivita di Herceptin è di circa 28,5 giorni (intervallo di confidenza 95%, 25,5 - 32,8 giorni), Herceptin può persistere nel sistema circolatorio fino a 24 settimane dopo la fine del trattamento con Herceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin possono essere a maggior rischio di cardiotossicità. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 24 settimane dopo la fine del trattamento con Herceptin. Se vengono utilizzate antracicline, la funzionalità cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata (vedere la sezione “cardiotossicità ” riportata di seguito).

Reazioni avverse gravi sono state osservate in pazienti sottoposti a terapia con Herceptin; esse hanno incluso: reazioni all’infusione, reazioni di ipersensibilità, reazioni simil-allergiche ed eventi polmonari. I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze della neoplasia avanzata e a morbilità concomitante possono essere esposti ad aumentato rischio di reazione all’infusione con esito fatale. Queste reazioni gravi sono generalmente associate alla prima infusione di Herceptin e si sono generalmente verificate durante o immediatamente dopo l’infusione. In alcuni pazienti i sintomi sono progressivamente peggiorati inducendo ulteriori complicanze polmonari. Sono stati inoltre riportati miglioramento iniziale seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico. I decessi si sono verificati da entro poche ore a fino a una settimana dall’infusione. In casi estrememente rari, è stata riportata l’insorgenza di sintomi correlati all’infusione o di sintomi polmonari dopo oltre sei ore dall’inizio dell’infusione di Herceptin. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di questa tardiva insorgenza e sulla necessità di contattare il medico nel caso in cui si verifichino questi sintomi.

Reazioni all’infusione, reazioni simil-allergiche e ipersensibilità

Reazioni avverse gravi all’infusione di Herceptin non frequentemente riportate sono state: dispnea, ipotensione, respiro affannoso, ipertensione, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, sofferenza respiratoria, orticaria e angioedema (vedere 4.8 Effetti indesiderati). La maggior parte di questi eventi si verifica nel corso delle 2,5 ore successive all’inizio della prima infusione. Nel caso in cui si verifichi una reazione all’infusione, l’infusione di Herceptin deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di qualsiasi sintomo osservato (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La maggior parte dei pazienti ha riportato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto ulteriori infusioni di Herceptin.  Le reazioni gravi sono state trattate con successo tramite terapia di supporto come ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In rari casi queste reazioni sono associate a decorso clinico con esito fatale. I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia avanzata e morbilità concomitanti possono essere esposti ad aumentato rischio di reazione all’infusione con esito fatale. Pertanto questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin (vedere 4.3 Controindicazioni).

Eventi Polmonari

Raramente sono stati riportati eventi polmonari gravi con l’uso di Herceptin nella fase post-commercializzazione (vedere 4.8 Effetti Indesiderati). Questi rari eventi sono stati occasionalmente fatali. Inoltre, sono stati riportati rari casi di infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto ed insufficienza respiratoria. Questi eventi possono manifestarsi come parte di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia avanzata e morbilità concomitanti possono essere esposti a un rischio maggiore di eventi polmonari. Pertanto, detti pazienti non devono essere trattati con Herceptin (vedere 4.3 Controindicazioni).

Cardiotossicità

E’ stata osservata insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel, in particolare dopo chemioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a decesso (vedere 4.8 Effetti indesiderati).

Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, ECG, ecocardiogramma e/o angiocardiografia radioisotopica. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin dovrà essere effettuata una attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. La funzionalità cardiaca dovrà essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni tre mesi). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin. I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, storia di ipertensione o documentata arteriopatia coronarica devono essere trattati con cautela.

Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, occorre trattarla con le terapie standard convenzionali. L’interruzione della terapia con Herceptin deve essere seriamente presa in considerazione per i pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca clinicamente significativa, a meno che i benefici valutati individualmente per ciascun paziente non superino l’entità del rischio.

La sicurezza della continuazione o risomministrazione di Herceptin in pazienti che riportano cardiotossicità non è stata studiata con studi prospettici. Tuttavia la maggior parte di pazienti che hanno riportato insufficienza cardiaca nel corso di studi registrativi è migliorata in seguito a trattamento standard. Il trattamento includeva diuretici, glicosidi cardiaci e/o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La maggioranza dei pazienti con sintomi cardiaci e evidenza di benefici clinici con il trattamento di Herceptin ha continuato la terapia settimanale con Herceptin senza eventi cardiaci ulteriori.

 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi d’interazione di farmaci con Herceptin nell’uomo. Non può essere escluso il rischio di interazione con farmaci somministrati in concomitanza.

 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia Cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin. Gli studi non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. E’ stato osservato passaggio placentare del trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione). Non è noto se Herceptin possa provocare danni al feto se somministrato in gravidanza o se possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, Herceptin non deve essere somministrato in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus durante l’allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i sei mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di Herceptin.

 

04.7 Effetti sulla capacitā di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Occorre consigliare i pazienti che sviluppano sintomi correlati all’infusione di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I dati relativi agli eventi avversi riflettono l’esperienza di studi clinici e post marketing con l’utilizzo di Herceptin al dosaggio raccomandato, sia in monoterapia che in combinazione con paclitaxel.

Nei due studi clinici registrativi Herceptin è stato somministrato in monoterapia o in associazione a paclitaxel. Le reazioni avverse più comuni sono i sintomi correlati all’infusione, come febbre e brividi, solitamente a seguito della prima infusione di Herceptin.

Le reazioni avverse attribuite ad Herceptin nel 10 % o più dei pazienti nei due studi clinici registrativi sono state le seguenti:

Organismo in Generale:	dolore addominale, astenia, dolore al torace, brividi, febbre, cefalea, dolore
Apparato Digestivo:	diarrea, nausea, vomito
Apparato Muscolo-Scheletrico:	artralgia, mialgia
Cute ed Annessi:	rash

Le reazioni avverse attribuite ad Herceptin in più dell’1 % e in meno del 10 % dei pazienti nei due studi clinici registrativi sono state le seguenti:

Organismo in Generale:	sindrome influenzale, mal di schiena, infezione, dolore al collo, malessere, reazione allergica, mastite, perdita di peso
Apparato Cardiovascolare:	vasodilatazione, tachicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca, miocardiopatia, palpitazioni
Apparato Digestivo:	anoressia, costipazione, dispepsia, dolorabilità epatica, secchezza della bocca, disturbi rettali (emorroidi)
Sistema Emopoietico e Linfatico:	leucopenia, ecchimosi
Metabolismo:	edema periferico, edema
Apparato Muscolo-Scheletrico:	dolore osseo, crampi alle gambe, artrite
Sistema Nervoso:	ansietà, depressione, capogiri, insonnia, parestesie, sonnolenza, ipertonia, neuropatia, tremore
Apparato Respiratorio:	asma, aumento della tosse, dispnea, epistassi, disturbi polmonari, faringite, rinite, sinusite
Apparato Urogenitale:	infezioni delle vie urinarie
Cute ed Annessi:	prurito, sudorazione, onicopatie, secchezza della pelle, alopecia, acne, rash maculopapuloso
Organi Sensoriali:	alterazione del gusto

Reazioni Avverse Gravi

Almeno una delle seguenti reazioni avverse gravi si è verificata in almeno un paziente trattato con Herceptin in monoterapia o in associazione a chemioterapia durante il corso di studi clinici, o è stata riportata durante l’esperienza successiva alla commercializzazione:

Organismo in generale:	reazione allergica, anafilassi e shock anafilattico, angioedema, atassia, sepsi, brividi e febbre, astenia, febbre, rigidità, cefalea, paresi, dolore toracico, affaticamento, sintomi correlati all’infusione, edema periferico, dolore osseo, coma, meningite, edema cerebrale, alterazione della capacità di pensiero, progressione della neoplasia
Apparato Cardiovascolare:	miocardiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, aumento della insufficienza cardiaca congestizia, diminuzione della frazione di eiezione, ipotensione, versamento del pericardio,  bradicardia, disturbi cerebrovascolari, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, pericardite
Apparato Digestivo:	epatite, dolorabilità epatica, diarrea, nausea e vomito, pancreatite, insufficienza epatica, ittero
Sistema Emopoietico e Linfatico:	leucemia, neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, diminuzione dei livelli della protrombina
Metabolismo:	ipercalemia
Apparato Muscolo-Scheletrico:	mialgia
Sistema Nervoso:	degenerazione cerebellare paraneoplastica
Apparato Urinario:	glomerulonefrite membranosa, glomerulopatia, insufficienza renale
Apparato Respiratorio:	broncospasmo, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto, insufficienza respiratoria, dispnea, ipossia, edema laringeo, sofferenza respiratoria acuta, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, respiro di Cheyne-Stokes, infiltrati polmonari, polmonite
Cute ed Annessi:	rash, dermatite, orticaria
Organi Sensoriali:	papilloedema, alterazione della lacrimazione, emorragia della retina, sordità

Sintomi associati all’infusione

Durante la prima infusione di Herceptin è stata comunemente osservata nei pazienti la comparsa di brividi e/o febbre. Possono essere osservati altri segni e/o sintomi quali nausea, ipertensione, vomito, dolori, rigidità, cefalea, tosse, capogiri, rash e astenia. Questi sintomi sono generalmente di gravità da lieve a moderata e si verificano meno frequentemente in seguito alle infusioni successive di Herceptin. I sintomi possono essere trattati con analgesici/antipiretici come per esempio la meperidina o il paracetamolo, o con antistaminici come per esempio la difenidramina (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Alcune reazioni avverse alla infusione di Herceptin come dispnea, ipotensione, respiro affannoso, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno e sofferenza respiratoria possono essere gravi e potenzialmente fatali (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Reazioni simil-allergiche e di ipersensibilità

Reazioni allergiche, anafilassi e shock anafilattico, orticaria e angioedema si sono verificate raramente durante la somministrazione della prima infusione di Herceptin. In oltre un terzo dei pazienti queste reazioni si sono risolte senza necessità di interrompere l’assunzione di Herceptin. Alcune di queste reazioni possono essere gravi e potenzialmente fatali (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Eventi polmonari gravi

Raramente si sono verificati singoli casi di infiltrati polmonari, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. La sindrome da sofferenza respiratoria acuta (ARDS) è stata riportata raramente con esito fatale (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Tossicità cardiaca

Nei pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati riduzione della frazione di eiezione e segni e sintomi di insufficienza cardiaca, come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare e comparsa di terzo tono (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

La tabella qui di seguito riportata indica l’incidenza di eventi avversi cardiaci ricavati dall’analisi retrospettiva di dati relativi a studi di terapia di combinazione (Herceptin più paclitaxel [H+P] verso paclitaxel in monoterapia [P da solo]) e relativi a studi di Herceptin in monoterapia [H da solo]:

Incidenza di eventi avversi cardiaci; n,% [limite di confidenza del 95 %]

	P+H N=91	P da solo N=95	H da solo N=213
Insufficienza cardiaca sintomatica	8, 8,8 % [3,9-16,6]	4, 4,2 % [1,2-10,4]	18, 8,5 % [5,1-13,0]
Diagnosi cardiaca diversa dall’insufficenza cardiaca	4, 4,4 % [1,2-10,9]	7, 7,4 % [3,0-14,6]	7, 3,3 % [1,3-6,7]

Tossicità ematologica

Raramente si è verificata tossicità ematologica in seguito a somministrazione di Herceptin in monoterapia; leucopenia di grado III secondo la WHO, trombocitopenia e anemia si sono verificate in meno dell’1 % dei pazienti. Non sono state osservate tossicità di grado IV secondo la WHO.

Si è verificato un aumento dell’incidenza di tossicità ematologica di grado III o IV secondo la WHO nei pazienti trattati con Herceptin in associazione a paclitaxel in confronto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo (34 % verso 21 %). Questo risultato può essere dovuto alla maggiore esposizione al paclitaxel nel braccio di trattamento con Herceptin più paclitaxel, considerato l’aumentato tempo alla progressione della malattia in questo gruppo in confronto a quello trattato con paclitaxel da solo (vedere sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche,Dati clinici). 

Tossicità epatica e renale

Tossicità epatica di grado III o IV secondo la WHO è stata osservata nel 12 % dei pazienti dopo somministrazione di Herceptin come singolo agente. Nel 60 % di questi pazienti tale tossicità era associata a progressione della malattia nel fegato. Tossicità epatica di grado III o IV secondo la WHO era meno frequentemente osservata tra i pazienti che avevano ricevuto Herceptin e paclitaxel che tra quelli che avevano ricevuto paclitaxel (7 % in confronto a 15 %). Non è stato osservato nessun grado III o IV di tossicità renale nei pazienti trattati con Herceptin.

Diarrea

La diarrea si è manifestata nel 27 % dei pazienti trattati con Herceptin come singolo agente. Un aumento dell’incidenza di diarrea, primariamente di gravità da lieve a moderata, è stato osservato anche nei pazienti che assumevano Herceptin in associazione a paclitaxel, rispetto ai pazienti che assumevano il solo paclitaxel.

Infezioni

Un aumento dell’incidenza di infezioni, primariamente infezioni lievi delle vie respiratorie superiori di significato clinico minore o infezioni da catetere, è stato osservato primariamente nei pazienti trattati con Herceptin più paclitaxel, rispetto ai pazienti che assumevano il solo paclitaxel.

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell’uomo. Dosi singole di Herceptin, usato da solo, superiori a 10 mg/kg non sono state somministrate durante gli studi clinici. Fino a questo livello i dosaggi sono stati ben tollerati.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietā farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC: L01XC03

Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 è osservata nel 20 %-30 % dei tumori mammari primari. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.

Il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.

Individuazione dell’iperespressione di HER2

Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2. L’iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+.

Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure adottate.

Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC:

Dati clinici

Herceptin è stato usato in studi clinici come agente singolo nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con tumori che iperesprimono HER2 e che non hanno risposto a uno o più regimi di chemioterapia per la malattia metastatica (H da solo).

Herceptin è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel per il trattamento di pazienti affetti da malattia metastatica non precedentemente trattati con chemioterapia. Pazienti cui era stata precedentemente somministrata chemioterapia adiuvante con antracicline, sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m² tramite infusione di 3 ore), con Herceptin (H+P) o senza Herceptin (P da solo). I pazienti potevano essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.

L’efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non precedentemente trattati con AC non è stata dimostrata.

Efficacia in pazienti con iperespressione di HER2 (IHC 3+)

Il test per l’iperespressione di HER2 usato per determinare l’eligibilità dei pazienti negli studi clinici è stato effettuato tramite colorazione immunoistochimica per HER2 di materiale fissato proveniente da tumori mammari, utilizzando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. I tessuti venivano fissati in formalina o fissante di Bouin. Questo esame clinico investigativo è stato effettuato presso un laboratorio centrale utilizzando una scala da 0 a 3+. I pazienti classificati con marcatura 2+ o 3+ erano inclusi nello studio, mentre quelli con marcatura 0 o 1+ ne erano esclusi. Oltre il 70 % dei pazienti arruolati riportavano iperespressione 3+. I dati indicano che i pazienti con livelli superiori di iperespressione di HER2 (3+) hanno riportato effetti positivi maggiori.

Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:

Efficacia in pazienti con iperespressione di HER2 (IHC 3+): Mediana (95 %IC)

TTP = tempo alla progressione; "n.a." indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto

Immunogenicità

Tutti i pazienti, tranne due, che hanno partecipato ai due studi registrativi sono stati valutati per la produzione di anticorpi. Gli anticorpi umani anti-trastuzumab sono stati individuati in un paziente, che non aveva manifestazioni allergiche.

Siti di progressione

Qui di seguito sono riportati i siti nei quali è stata riscontrata progressione della malattia in seguito alla terapia con Herceptin e paclitaxel, nel trattamento di pazienti affetti da tumore metastatico della mammella nel corso dello studio registrativo:

*I pazienti possono aver riportato molteplici siti di progressione della malattia

La frequenza della progressione a livello epatico era significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’associazione di Herceptin e paclitaxel. Un maggior numero di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha riportato progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo.

05.2 Proprietā farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La farmacocinetica del trastuzumab è stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico. La somministrazione di infusioni di breve durata per via endovenosa di 10, 50, 100, 250 e 500 mg di trastuzumab, una volta alla settimana, ha mostrato una farmacocinetica dosaggio-dipendente. Non sono stati eseguiti con Herceptin studi sull’interazione farmacologica.

Emivita

Usando la dose raccomandata, l’emivita è di circa 28,5 giorni (intervallo di confidenza 95%, 25,5 - 32,8 giorni). Il periodo di eliminazione è fino a 24 settimane (intervallo di confidenza 95%, 18 - 24 settimane).

Concentrazione allo stato stazionario e massima (picco)

La farmacocinetica allo stato stazionario dovrebbe essere raggiunta entro 20 settimane circa (intervallo di confidenza 95%, 18 - 24 settimane). L'AUC media stimata era di 578 mg die/l e il picco medio stimato e la concentrazione minima (valle) erano rispettivamente di 110 mg/l e 66 mg/l.

Clearance

La clearance è diminuita all’aumentare del dosaggio. In studi clinici con dose di attacco pari a 4 mg/kg di trastuzumab, seguiti da una dose successiva settimanale di 2 mg/kg, la clearance media è stata di 0,225 l/die.

Sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche dei pazienti (come per esempio l’età o la creatinina sierica) sulla disponibilità del trastuzumab. I dati indicano che la disponibilità del trastuzumab non è alterata in nessun gruppo di pazienti (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione); tuttavia, gli studi non erano stati disegnati in maniera specifica per la valutazione dell’influenza della insufficienza renale sulla farmacocinetica.

Volume di distribuzione

In tutti gli studi clinici, il volume di distribuzione è stato all’incirca pari al volume sierico, 2,95 l.

Antigene solubile circolante

Nel siero di alcuni pazienti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 si trovano concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene solubile). La determinazione dell’antigene solubile nei campioni di siero basale ha rivelato che il 64 % dei pazienti (286 su 447) aveva una quantità misurabile di antigene solubile, il cui valore massimo è stato di 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). I pazienti con livelli basali di antigene solubile più elevati, di norma mostravano concentrazioni minime di trastuzumab inferiori. Tuttavia, con il dosaggio settimanale, la maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene solubile raggiungevano le concentrazioni sieriche ottimali di trastuzumab entro la sesta settimana e non si è osservata alcuna relazione significativa tra l’antigene solubile basale e la risposta clinica. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a sei mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

L-istidina cloridrato

L-istidina

diidrato di a,a-trealoso

polisorbato 20

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non diluire con soluzioni di glucosio in quanto queste provocano aggregazione della proteina.

Herceptin non deve essere miscelato o diluito con altri prodotti diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

Dopo ricostistuzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili la soluzione ricostituita rimane fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C. I residui di soluzione ricostituita devono essere eliminati.

Le soluzioni di Herceptin per infusione in sacche di polivinilcloruro o di polietilene contenenti 0,9 % di cloruro di sodio rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperature non superiori ai 30°C.

Da un punto di vista microbiologico la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione di Herceptin devono essere usate immediatamente. Il prodotto non deve essere conservato una volta ricostituito e diluito, a meno che ciò sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate. Se il prodotto non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

- [Vedi Indice]

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Non congelare la soluzione ricostituita.

- [Vedi Indice]

Flaconcino di Herceptin:

1 flaconcino da 15 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma butilica laminata con film di fluoro-resina.

Ogni confezione contiene un flaconcino.

. - [Vedi Indice]

Preparazione della somministrazione

Attenersi alle idonee tecniche di asepsi. Ogni flaconcino di Herceptin è ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non fornita). Evitare l’uso di altri solventi per ricostituzione. Si ottengono così 7,4 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0. Una eccedenza di volume pari a 4 % garantisce l’aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 150 mg.

Herceptin deve essere maneggiato con attenzione durante il procedimento di ricostituzione. L’eccessiva formazione di schiuma provocata durante la ricostituzione o l’agitazione della soluzione ricostituita di Herceptin può determinare problemi in termini di quantità di Herceptin che può essere prelevata dal flaconcino.

Istruzioni per la Ricostistuzione:

1) Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente Herceptin liofilizzato, dirigendo il getto verso la sostanza liofilizzata.

2) Fare roteare lentamente il flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione. NON AGITARE!

La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non è insolita. Lasciare riposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti. Una volta ricostituito, Herceptin assume l’aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con totale assenza di particelle visibili.

Determinare il volume della soluzione necessaria in base a una dose di attacco di 4 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una dose successiva settimanale di 2 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo:

Volume (ml) = Peso Corporeo(kg) x dosaggio (4 mg/kg per la dose di attacco o 2 mg/kg per la dose di mantenimento)

                                 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita)

Aspirare dal flaconcino la quantità di soluzione necessaria e aggiungerla nella sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 %. Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere 6.2 Incompatibilità). La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma. Le soluzioni per somministrazione parenterale devono essere ispezionate a vista per la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrate. Una volta preparata, l’infusione deve essere somministrata immediatamente. Se diluita secondo i metodi di asepsi, può essere conservata per 24 ore (conservare a temperature non superiori ai 30°C).

Non sono state osservate incompatibilità tra Herceptin e le sacche di polivinilcloruro o di polietilene.

- [Vedi Indice]

Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/00/145/001

AIC N. 034949014

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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28 agosto 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

Maggio 2002