Topotecan è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.
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L’uso di topotecan deve essere limitato a unita’ specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.
Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere sezioni 4.8 Effetti indesiderati e 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
Per accedere al primo ciclo di trattamento con topotecan, i pazienti devono avere un valore iniziale di neutrofili ³ 1,5 x109/l, eun conteggio delle piastrine ³100 x 109/l.
Con topotecan non è richiesta alcuna pre-medicazione periodica per effetti indesiderati di natura non ematologica.
Topotecan deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima della somministrazione (vedere sezione 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione e per lo smaltimento).
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ³1 x 109/l, il conteggio delle piastrine non è ³100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è ³9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).
I pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109/l) per 7 giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, devonoessere trattati come segue:
o
ricevere una dose ridotta, es. 1,25 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario)
oppure
per mantenere la dose iniziale di topotecan, ricevere G-CSF come profilassi per i cicli successivi , iniziando dal sesto giorno del ciclo (il giorno dopo il completamento della somministrazione di topotecan). Se la neutropenia non e’ adeguatamente controllata mediante somministrazione di G-CSF le dosi di topotecan devonoessere ridotte.
Ridurre analogamente le dosi anche quando il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2 , si sarebbe richiesta una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalità di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose consigliata è di 0,75 mg/m2/die.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Topotecan è controindicato nei pazienti che abbiano precedenti di grave ipersensibilità a topotecan o ad uno qualsiasi degli eccipienti siano in gravidanza o in allattamento (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento) presentino già una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili <1,5 x 109/l e/o da un conteggio delle piastrine £100 x 109/l.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario controllare periodicamente i valori emocromo-citometrici, incluse le piastrine.
Come atteso, pazienti con “performance status” scarso presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre ed infezione.
Non si dispone di esperienza clinica sull’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ³10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è consigliato in questi gruppi di pazienti.
In un numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), la dose di 1,5 mg/m2 per cinque giorni ogni tre settimane è risultata tollerata, anche se è stata osservata una leggera riduzione della clearance di topotecan. I dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.
Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). In uno studio di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, quali paclitaxel o etoposide, è richiesta la riduzione delle dosi di ciascun farmaco al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere somministrata se il composto a base di platino sia somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Gravidanza
Topotecan è controindicato in gravidanza. Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embriofetale e malformazioni. Si deve raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante la terapia con topotecan e di informare immediatamente il medico che tratta la paziente qualora questo dovesse accadere.
Allattamento
Topotecan è controindicato durante l'allattamento. Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.
04.7 Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Introduzione
Negli studi di dose-finding, il fenomeno limitante la dose è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. In un’analisi dei dati ottenuti da 523 pazienti affetti da carcinoma ovarico recidivante, di cui 152 hanno ricevuto più di 6 cicli di trattamento e 46 più di 10 cicli, non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione organo sistemica e la frequenza assoluta. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate.
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Sangue e sistema linfatico |
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Molto comune: neutropenia*, trombocitopenia*, anemia*. |
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Sistema immunitario |
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Raro: reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità, angioedema, orticaria, rash. |
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del Metabolismo e nutrizione |
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Non comune: anoressia. |
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Apparato gastrointestinale |
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Molto comune: nausea*, vomito*, diarrea*, stipsi, mucosite*. |
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Comune: dolore addominale. |
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Sistema epatobiliare |
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Non comune: iperbilirubinemia. |
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Cute e annessi |
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Molto comune: alopecia*. |
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Comune: prurito. |
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Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione |
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Molto comune: astenia*, affaticamento*. |
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Non comune: malesseri. |
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Raro: stravaso ematico*. |
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* per i dettagli vedere la sezione seguente |
Neutropenia : grave (conteggio dei neutrofili <0,5 x 109/l) è stata osservata durante il primo ciclo nel 60 % dei pazienti e con durata ³ 7 giorni nel 20 % dei pazienti, e, globalmente, nel 79 % dei pazienti (42 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 21 % dei pazienti (7 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7 giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di 7 giorni nel 13 % dei cicli.
Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), il 13 % (5 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 27 % (10 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi.
Trombocitopenia: grave (conteggio delle piastrine inferiore a 25 x 109/l) nel 23 % dei pazienti (9 % dei cicli); moderata (conteggio delle piastrine tra 25,0 e 49,9 x 109/l) nel 20 % dei pazienti (13 % dei cicli).
Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 14°giorno e la durata mediana è risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4 % dei cicli. Sequele significative associate alla trombocitopenia si sono manifestate di rado.
Anemia: Da moderata a grave (Hb £7,9 g/dl) nel 36 % dei pazienti (15 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 54 % dei pazienti (23 % dei cicli).
Non ematologici
Negli studi clinici condotti in 445 pazienti affetti da cancro ovarico, gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali, come nausea (68 %), vomito (44 %) e diarrea (26 %), stipsi (14 %) e mucosite (28,5 %). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 6 %, 4 %, 3 %, e 2,5 %.
E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nell’ 8 % dei pazienti.
Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento in circa un terzo dei pazienti e di astenia in circa un quinto. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entità (grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 4 % e del 2 %.
Nel 42 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 17 % dei pazienti alopecia parziale.
Altri effetti gravi indesiderati , che si sono manifestati in una quota di pazienti ³1 %, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (1 %), malessere (1 %) e iperbilirubinemia (1 %).
Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti rash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash cutanei sono stati riportati nel 12,4 % dei pazienti e prurito nel 2,7 % dei pazienti.
Raramente si è verificata fuoriuscita del farmaco dal vaso sanguigno. Le reazioni sono state di lieve entità e non hanno normalmente richiesto terapia specifica.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non ci sono antidoti conosciuti per il sovradosaggio di topotecan. Le principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Proprietą farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico ed immunomodulante, codice ATC: L01X X17.
L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, perché allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.
In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95 % CI) è stata del 20,5 % (13,28) e del 14 % (8,20) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7[0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6-1,3]).
La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16 %. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10 %.
Questi dati dovrebbero essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del farmaco, in particolare rispetto all’importante tossicità ematologica (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).
Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Per i pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91 % ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3 % è stato ritirato per eventi avversi.
05.2 Proprietą farmacocinetiche - [Vedi Indice]
In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s. 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, attorno a 132 l (d.s. 57), e un’ emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. Il legame di topotecan con le proteine del plasma si è dimostrato basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.
In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto idrossiacido. Datiin vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. Nell’uomo, come nelle specie animali, una frazione significativa della dose (generalmente 20-60 %) è stata escreta nelle urine come topotecan o in forma di anello aperto. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A e neppure gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30 % ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14 %. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani)in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topoin vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli.
Il potenziale carcinogenico di topotecan non è stato studiato.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Acido tartarico (E334)
Mannitolo (E421)
Acido cloridrico (E507)
Sodio idrossido
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Nessuna nota.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Flaconcini
3 anni.
Soluzioni ricostituite e diluite
Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione poichè non contiene conservanti antibatterici. Se la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di asepsi rigorosa (ad esempio sotto una cappa a flusso laminare), il prodotto deve essere usato (cioè l’infusione completata) entro 12 ore se a temperatura ambiente o entro 24 ore se è conservato a 2-8°C dopo la prima puntura del tappo del flaconcino.
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Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
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HYCAMTIN 4 mg è fornito in flaconcini di vetro flint di tipo I da 5 ml, con tappi grigi da 20 mm in gomma butile e sigilli in alluminio da 20 mm con chiusure a scatto in plastica.
HYCAMTIN 4 mg è disponibile in astucci da 1 flaconcino e da 5 flaconcini.
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I flaconcini di HYCAMTIN 4 mg devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua per preparazioni inettabili.
Le soluzioni ricostituite forniscono 1 mg di topotecan per ml.
Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituitita deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 0,9 % p/v per infusione endovenosa o con glucosio 5 % p/v per infusione endovenosa.
Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei farmaci antitumorali, e precisamente:
Il personale deve essere istruito sulle modalità di ricostituzione del farmaco.
Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attività che comportano l'uso del farmaco.
Il personale che usa il farmaco durante la ricostituzione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti.
Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantità di acqua.
In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantità di acqua.
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SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road,Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom (Regno Unito).
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Flaconcini da 4 mg:
5 flaconcini EU/1/96/027/001
AIC N. 033306010
1 flaconcino EU/1/96/027/003
AIC N. 033306034
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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Data di Rinnovo 12-11-2001 in conformità con la Decisione della Commissione del 04-02-2002
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30 Luglio 2002