- [Vedi Indice]

Keppra 1000 mg compresse rivestite con film.

	Web www.carloanibaldi.com

- [Vedi Indice]

Ogni compressa rivestita con film contiene 1.000 mg di levetiracetam.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

- [Vedi Indice]

Compressa -rivestita con film.

Bianca, di forma ovale, con  la scritta “ucb 1000” impressa su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

Keppra è indicato quale terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in  pazienti con epilessia

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità d'acqua, e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va somministrata in parti uguali suddivise in due volte al giorno.

Adulti ed adolescenti oltre i 16 anni

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno.

Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con incrementi o decrementi di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.

Anziani (dai 65 anni di età)

Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedi “Pazienti con ridotta funzionalità renale”).

Bambini

Non sono  disponibili dati sufficienti per raccomandare l’uso di levetiracetam in bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

Pazienti con ridotta funzionalità renale

La dose giornaliera  deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula:

            [140-età (anni)] x peso (kg)

CLcr = -----------------------------------------  (x 0,85 nelle donne)

            72 x creatinina sierica (mg/dl)

Aggiustamento posologico per pazienti con ridotta funzionalità renale

Gruppo	Clearance della creatinina (ml/min)	Dose e numero di somministrazioni
Normale Lieve Moderato Grave Pazienti con insufficienza renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1)	> 80 50-79 30-49 < 30 -	da 500 a 1.500 mg due volte al dì da 500 a 1.000 mg due volte al dì da 250 a 750 mg due volte al dì da 250 a 500 mg due volte al dì da 500 a 1.000 mg una  volta al dì (2)

(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con  levetiracetam.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale.

Pertanto quando la clearance della creatinina è < 70 ml/min si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati pirrolidinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con Keppra si raccomanda una sospensione graduale. (ad es. decrementi di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane). Una volta ottenuto il controllo delle crisi con il trattamento aggiuntivo con levetiracetam, non ci sono dati sufficienti per la sospensione degli antiepilettici concomitanti al fine di raggiungere la monoterapia con levetiracetam.

Un aumento nella frequenza delle crisi superiore al 25 % è stato riportato nel 14 % e nel 26 % dei pazienti trattati rispettivamente con levetiracetam e placebo.

La somministrazione di Keppra in pazienti con compromissione renale può richiedere un adeguamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa  si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedi paragrafo 4.2 “Posologia”).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

I dati da studi clinici pre-marketing indicano che Keppra non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di Keppra

Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primarioma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.

E’ prevedibile che altri farmaci escreti con secrezione tubulare attiva possano ridurre la clearance renale del metabolita. L’effetto di levetiracetam sul probenecid non è stato studiato e l'effetto di levetiracetam su altri farmaci secreti con meccanismo attivo,ad es FANS, sulfamidici e metotrexato, è sconosciuto.

Levetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam

Non sono disponibili dati sull'influenza degli antiacidi sull'assorbimento di levetiracetam.

Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta.

Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcol.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non ci sono dati adeguati sull'utilizzo di Keppra in donne gravide. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedi paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Keppra non  deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare un aggravamento della malattia, nocivo per la madre e per il feto.

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. L’allattamento quindi non è raccomandato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

Data la possibile differente sensibilità individuale, all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento di dose, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul  sistema nervoso centrale. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I dati globali di sicurezza tratti dagli studi clinici hanno evidenziato che rispettivamente il 46,4 % dei pazienti nel gruppo Keppra ed il 42,2 % dei pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato effetti indesiderati e che il 2,4 % dei pazienti nel gruppo Keppra ed il 2,0 % dei pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato effetti indesiderati gravi.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: sonnolenza, astenia e capogiri. Nell’analisi globale della sicurezza non si è evidenziata una chiara relazione dose-risposta ma l’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale diminuiscono nel tempo.

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici o nell’esperienza post-marketing sono elencati nella tabella seguente per Sistema-Organo-Classe e per frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune: >10%; comune: > 1-10%; non comune: > 0,1% - 1%; raro: 0,01% - 0,1%; molto raro:<0,01%, comprese  segnalazioni isolate. I dati disponibili dall’esperienza post-marketing non sono sufficienti ad avvalorare una stima della loro incidenza nella popolazione da trattare.

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Molto comune: astenia

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza

Comuni: amnesia, atassia, convulsioni, capogiri, cefalea, tremore

Disturbi psichiatrici

Comuni: depressione, labilità emotiva, ostilità, insonnia, nervosismo

Esperienza post-marketing: comportamento anomalo, aggressività, collera, ansia, confusione, allucinazioni, irritabilità, disturbi psicotici

Disturbi gastrointestinali

Comuni: diarrea, dispepsia, nausea

Disturbi del metabolismo e nutrizione

Comune: anoressia

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigine

Disturbi oculari

Comune: diplopia

Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali

Comune: lesioni accidentali

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash

Disordini del sistema ematico e linfatico

Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sintomi

Sonnolenza, agitazione e aggressività sono stati osservati con overdosi di Keppra.

Dopo un sovradosaggio acuto  lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam nell’uomo dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60 % per levetiracetam e del 74 % per il metabolita primario.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico:

La sostanza attiva, levetiracetam, è un  derivato pirrolidinico (S-enantiomero dell’ a-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è noto, ma appare essere non correlato ai meccanismi dei farmaci attualmente utilizzati. Studiin vitro ein vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione . 

Effetti farmacodinamici

Levetiracetam induce una potente azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo.

Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico preclinico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare  con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c'è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Assorbimento

Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale è prossima al 100 %.

Le concentrazioni al picco plasmatico (C_max) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steady-state è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane.

Le concentrazioni al picco plasmatico (C_max)  sono tipicamente di 31 e 43  mg/ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1.000 mg ed a una dose di 1.000 mg ripetuta due volte al giorno.

L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.

Né levetiracetam né il suo  metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %).

Il volume di distribuzione va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.

Biotrasformazione

Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi  enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P₄₅₀ epatico.

L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidinico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidinico (0,9 % della dose).

Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6 % della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo  metabolita primario.

In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P₄₅₀ epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1*6, UGT1*1 e UGT [pl6.2]) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre levetiracetam non influenza la glucuronidazionein vitro dell'acido valproico. In colture di epatociti umani, levetiracetam non provoca induzione enzimatica. Quindi, l’interazione di Keppra con altre sostanze, ovice versa, è improbabile.

Eliminazione

L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media era di  0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è lavia urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose somministrata (approssimativamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale ha rappresentato solo lo 0,3 % della dose.

L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam  e del suo  metabolita  primario era responsabile rispettivamente dell'eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore.

La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e cheil metabolita primario  è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance delle creatinina.

Anziani

Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40  % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedi il paragrafo 4.2 “Posologia”).

Bambini (dai 6 ai 12 anni)

In seguito ad una singola somministrazione (20 mg/kg) in bambini con epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6 ore. La clearance corporea apparente è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia.

Ridotta funzionalità renale

La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Keppra, basandosi sulla clearance della creatinina (vedi il paragrafo 4.2 “Posologia”).

Nei soggetti anurici con insufficienza renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.

La frazione di levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.

In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con insufficienza epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante insufficienza renale (vedi il paragrafo 4.2 “Posologia”).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l’uomo, basandosi sugli studi convenzionali di sicurezza farmacologica,  genotossicità e carcinogenicità. Benché non sia stata osservata evidenza di carcinogenicità, la potenziale carcinogenicità non è stata completamente valutata per alcune lacune negli studi eseguiti.

Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e con minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell'uomo e con possibile rilevanza per l'uso clinico, sono state delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.

In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, levetiracetam ha indotto una tossicità sullo sviluppo (aumento di variazioni scheletriche/anomalie minori, crescita ritardata, aumento di mortalità nei piccoli) a livelli di esposizione simili o più elevati rispetto ai livelli di esposizione nell'uomo. Nel coniglio sono stati osservati, in presenza di tossicità materna, effetti sul feto (morte embrionale, aumento di anomalie scheletriche ed aumento di malformazioni).

Nel coniglio l'esposizione sistemica di una dose priva di effetti fu di circa 4 o 5 volte superiore a quella dell'esposizione umana.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Nucleo: amido di mais, povidone K 30, talco, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento: Opadry Y-1-7000 (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 400, titanio biossido (E 171)).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

- [Vedi Indice]

Non conservare al di sopra di 25°C.

- [Vedi Indice]

Le compresse rivestite con film di Keppra 1000 mg sono confezionate in blisters di alluminio/PVC inseriti in scatole di cartone contenenti 10, 20, 30, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare

- [Vedi Indice]

UCB S.A.

Allée de la Recherche 60

B – 1070 Bruxelles

Belgio

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/00/146/020           A.I.C. n. 035039205

EU/1/00/146/021           A.I.C. n. 035039217

EU/1/00/146/022           A.I.C. n. 035039229

EU/1/00/146/023           A.I.C. n. 035039231

EU/1/00/146/024           A.I.C. n. 035039243

EU/1/00/146/025           A.I.C. n. 035039256

EU/1/00/146/026           A.I.C. n. 035039268

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

-----

- [Vedi Indice]

29 Settembre 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

-----

- [Vedi Indice]

14 Gennaio 2003