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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio

  Farmaci in Emergenza

05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità

VEDI FOGLIETTI INFORMATIVI

DEI FARMACI IN COMMERCIO IN ITALIA

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

     

- [Vedi Indice]

LEUSTATIN

- [Vedi Indice]

Ogni flacone da 10 ml contiene:

Principio attivo: cladribina 10 mg.

Eccipienti: sodio cloruro, acido fosforico e/o sodio fosfato bibasico eptaidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

- [Vedi Indice]

Soluzione tamponata sterile per infusione endovenosa continua, da diluirsi prima dell'uso.

La soluzione contiene 1 mg/ml di cladribina.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

 

- [Vedi Indice]Leustatin è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia a cellule capellute.

  - [Vedi Indice]

La posologia consigliata prevede un singolo ciclo di trattamento, della durata di 7 giorni consecutivi, con somministrazione per infusione endovenosa continua di 0,09 mg/kg/die di cladribina. Scostamenti da questo schema posologico non sono consigliati.

il Medico dovrà considerare la possibilità di ridurre la posologia o di sospendere il trattamento qualora compaiano segni di neurotossicità o di nefrotossicità (vedasi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

Il contenuto del flacone di Leustatin dovrà essere diluito con appropriato diluente prima della somministrazione.

Poiché il preparato non contiene alcun conservante ad attività batteriostatica o battericida,la preparazione della soluzione deve essere fatta in condizioni asettiche e adottando idonee precauzioni ambientali (vedasi "Istruzioni per l'uso").

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Leustatin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al farmaco o ad uno dei componenti della specialità.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Leustatin è un potente agente antineoplastico e può determinare effetti tossici.

Esso deve essere somministrato sotto stretto controllo di clinici qualificati ed esperti nell'uso di farmaci antineoplastici.

L'effetto depressivo di Leustatin sull'attività midollare deve essere sempre considerato. Questo è di solito reversibile e sembra essere dose-dipendente . Durante il trattamento con Leustatin, soprattutto con dosi elevate, è stata osservata depressione midollare grave con neutropenia, anemia e trombocitopenia.

Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno quindi essere controllati regolarmente (in particolare durante i primi 2 mesi) al fine di valutare l'entità della depressione ematopoietica. Una volta che il numero degli elementi circolanti del sangue periferico si è normalizzato, si dovrà procedere al controllo bioptico del midollo osseo per confermare la risposta al trattamento con Leustatin.

Con l'uso di dosaggi molto elevati (da 4 a 9 volte quelli consigliati), associati con ciclofosfamide ed irradiazione corporea totale, in preparazione al trapianto di midollo osseo, si sono manifestati segni di tossicità neurologica irreversibile (paraparesi/tetraparesi) e/o insufficienza renale acuta. In pazienti trattati con le dosi consigliate (0,09 mg/kg/die per 7 giorni) non si sono manifestati segni di neurotossicità o nefrotossicità.

Episodi di ipertermia (T ³ 37,8 °C) sono stati evidenziati nel 70% circa dei pazienti, con maggior frequenza nel 1° mese, ma meno di 1/3 degli episodi febbrili era associato con una infezione accertata. Dal momento che la maggior parte degli episodi febbrili si è verificata in pazienti neutropenici, questi soggetti dovranno essere tenuti sotto attento controllo durante il 1° mese e dovranno essere sottoposti a terapia antibiotica, se indicato clinicamente.

Gli episodi febbrili dovranno essere valutati con appropriate indagini di laboratorio e radiologiche.

In considerazione dei noti effetti sul midollo di Leustatin, il Medico dovrà valutare con molta attenzione i rischi ed i benefici derivanti dalla somministrazione del farmaco a pazienti con infezioni in atto. Poiché la febbre può essere accompagnata da una aumentata perdita di liquidi, i pazienti devono essere tenuti ben idratati.

Sono stati segnalati rari casi di sindrome da lisi tumorale in pazienti con tumori ematologici di rilevanti dimensioni.

Insufficienza renale acuta è comparsa in alcuni pazienti trattati con dosi elevate di Leustatin.

Non è stato stabilito se il rene sia l'organo deputato all'escrezione del farmaco.

Non vi sono dati adeguati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale o epatica. In attesa di maggiori informazioni, come per altri potenti chemioterapici, si dovrà usare particolare cautela nel somministrare il farmaco, soprattutto in pazienti con insufficienza renale o epatica, accertata o presunta.

Il contenuto del flacone di Leustatin deve essere diluito con idoneo solvente prima della somministrazione endovenosa.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state determinate.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Non sono note interazioni di Leustatin con altri farmaci.

Particolare attenzione è necessaria qualora Leustatin venga somministrato dopo o in associazione con altri farmaci mielotossici.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Leustatin è teratogeno nel topo e nel coniglio ed è quindi potenzialmente dannoso per il feto quando venga somministrato a donne gravide.

Sebbene non esistano evidenze di teratogenicità di Leustatin nell'uomo, è noto che altri farmaci che inibiscono la sintesi del DNA (es. metotrexato e aminopterina) sono teratogeni nell'uomo. Leustatin si è dimostrato embriotossico nel topo quando si usino livelli di dose equivalenti a quelli consigliati in clinica.

Qualora Leustatin venga somministrato in gravidanza, o la paziente diventi gravida durante il trattamento, questa dovrà essere informata dei possibili rischi per il feto. Le donne in età fertile dovranno essere invitate ad evitare possibili gravidanze.

Leustatin deve essere usato in gravidanza solo se i possibili benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte. Poiché questo può essere escreto nel latte materno ed essere quindi causa di gravi reazioni avverse nei lattanti, Leustatin non dovrà essere somministrato alle donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

In considerazione delle condizioni cliniche in cui si trovano i pazienti e del profilo di sicurezza di Leustatin, si dovrà usare cautela qualora un paziente intraprenda attività che richiedono attenzione e vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I dati sulla sicurezza sono basati sui 124 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute arruolati negli studi principali.

Neutropenia grave è stata osservata nel 70% dei pazienti nel 1° mese; febbre nel 72% dei casi, a tempi diversi; infezioni nel 31% dei pazienti nel 1° mese.

Altre reazioni avverse riportate con frequenza durante i primi 14 giorni dopo l'inizio della terapia sono state: senso di affaticamento (49%), nausea (29%), rash (31%), cefalea (23%) e scarso appetito (23%).

La maggior parte degli effetti indesiderati non ematologici è stata di intensità da lieve a moderata.

Durante i primi 14 giorni, gli eventi riportati da più del 5% (e meno del 20%) dei pazienti sono stati:

in generale: brividi (13%), astenia (11%), diaforesi (11%), malessere (8%), dolori toracici (7%);gastrointestinali: vomito (14%), costipazione (14%), diarrea (12%), dolori addominali (8%), flatulenza (7%);emo/linfatici: porpora (12%), petecchie (9%);sistema nervoso: vertigini (13%), insonnia (8%), ansia (7%);cardiovascolari: edema (8%), tachicardia (8%), soffi cardiaci (7%);respiratori: anomalie all'auscultazione respiratoria (14%) e pettorale (12%), tosse (12%), dispnea (7%);cutanei/sottocutanei: reazioni nel sito di iniezione (15%), prurito (9%), dolore (9%), eritema (8%);muscoloscheletrici: mialgia (8%).

Le reazioni a livello del sito di iniezione (arrossamento, gonfiore, dolore), le trombosi e le flebiti sono usualmente da attribuirsi alla procedura di infusione e/o di inserimento protratto del catetere piuttosto che al farmaco o al veicolo.

Dal giorno 15 all'ultimo giorno di follow-up i seguenti effetti sono stati segnalati in oltre il 5% dei pazienti: senso di affaticamento (14%), rash (10%), cefalea (7%), edema (7%), nausea (7%), artralgia (7%), malessere (6%), diaforesi (6%).

Depressione midollare

Mieloinibizione è stata riscontrata frequentemente durante il 1° mese dall'inizio della terapia con Leustatin. Neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 500.106 /l) è stata rilevata nel 69% dei pazienti, mentre tale riscontro era presente nel 25% dei casi prima dell'inizio dei trattamenti. Sono state inoltre evidenziate anemia grave (emoglobina inferiore a 8,5 g/dl) nel 41,1% dei pazienti (12% all'inizio) e trombocitopenia nel 15% (5% all'inizio).

L'analisi linfocitaria indica che il trattamento con Leustatin è associato con una duratura riduzione del numero di CD4. Prima del trattamento il numero medio di CD4 era pari a 866/ml. I valori minimi, raggiunti 4-6 mesi dopo il trattamento, sono stati pari a 272/ml. Il numero dei CD8 veniva influenzato in ugual modo, ma il recupero era già evidenziabile dopo 9 mesi. Durante questo periodo sono comparse infezioni opportunistiche gravi.

Febbre/Infezioni

La febbre è stato un effetto collaterale osservato frequentemente durante il primo mese di studio. Durante questo periodo il 12% dei pazienti ha presentato febbre (T ³40 °C). Casi documentati di infezioni sono stati notati in meno di un terzo di tutti gli episodi febbrili.

Dei 124 pazienti studiati, 11 hanno avuto una infezione documentata nel mese prima del trattamento. Nel mese successivo al trattamento il 31% dei pazienti ha avuto una infezione documentata: il 13,7% dei pazienti ha avuto una infezione batterica, il 6,5% una infezione virale ed il 6,5% una infezione micotica. Il 70% di questi pazienti è stato trattato empiricamente con antibiotici.

Durante il 1° mese, infezioni gravi (setticemia, polmonite) sono state riportate nel 7% dei pazienti; le altre erano infezioni lievi o moderate.

Durante il 2° mese, la quota globale di infezioni documentate è stata pari all'8%; queste infezioni erano lievi o moderate e non sono comparse infezioni sistemiche.

Dopo il 3° mese, l'incidenza mensile delle infezioni era uguale o inferiore a quella dei mesi immediatamente precedenti l'inizio della terapia con Leustatin.

Tra i 124 pazienti ci sono stati 6 casi di morti. Di queste, una era dovuta ad infezione, due a preesistenti disturbi cardiaci, due a leucemia persistente con complicazioni infettive e l'ultimo al progredire della malattia dopo trattamento con un altro chemioterapico, istituito successivamente alla terapia con Leustatin.

Effetto di dosi elevate

Negli studi di fase I l'impiego di dosi elevate (da 4 a 9 volte quelle raccomandate), per 7-14 giorni prima del trapianto di midollo osseo, è stato associato con episodi di nefrotossicità acuta e/o con segni di neurotossicità a comparsa ritardata. Durante la perfusione 8 pazienti hanno avuto sintomi intestinali.

Sebbene il midollo osseo sia stato inizialmente depurato di tutti gli elementi ematopoietici, comprese le cellule tumorali, la leucemia si è manifestata alla fine in tutti i pazienti trattati.

Nefrotossicità : sei pazienti (19%) hanno presentato segni di disfunzione/insufficienza renale acuta (acidosi, anuria, valori elevati di creatininemia ecc.) entro 7-13 giorni dopo l'inizio della terapia con Leustatin; per 5 di questi pazienti si è resa necessaria la dialisi. L'insufficienza renale è stata reversibile in 2 pazienti. L'esame autoptico ha evidenziato lesioni tubulari in 2 dei 4 pazienti nei quali la funzionalità renale non si era ancora normalizzata al momento della morte. Parecchi di questi pazienti sono stati trattati anche con altri farmaci notoriamente dotati di potenziale nefrotossicità.

Neurotossicità: 11 pazienti (35%) hanno presentato segni di neurotossicità a comparsa ritardata. Nella maggior parte dei casi questi erano caratterizzati da debolezza motoria progressiva irreversibile alle estremità superiori e/o inferiori (paraparesi/tetraparesi) evidente dopo 35-84 giorni dall'inizio della terapia con alti dosaggi di Leustatin. Controlli neurologici non invasivi hanno evidenziato alterazioni a livello delle strutture mieliniche. Tossicità neurologica grave è stata osservata anche con altri farmaci di questa classe somministrati ad alti dosaggi. Nei pazienti con leucemia a cellule capellute, trattati secondo lo schema posologico consigliato (0,09 mg/kg/die per 7 giorni consecutivi), non sono stati riportati casi di nefrotossicità o di neurotossicità. Solo raramente sono stati evidenziati casi di lieve neurotossicità, come parestesia e vertigini.

Esperienza post-marketing: come con altri farmaci notoriamente immunodepressivi, durante la fase acuta di trattamento si sono verificate infezioni opportunistiche dovute all'immunodepressione indotta dalla cladribina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Alte dosi di Leustatin sono state associate con: tossicità neurologica irreversibile (paraparesi, tetraparesi), nefrotossicità acuta e grave depressione del midollo osseo con conseguenti neutropenia, anemia e trombocitopenia. Non vi sono antidoti specifici in caso di sovradosaggio. Non è noto se il farmaco possa essere rimosso dal circolo con dialisi o emofiltrazione. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio consiste nell'interrompere la terapia con Leustatin, osservare attentamente il paziente ed adottare le appropriate terapie di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Leustatin è un agente antineoplastico di sintesi.

La resistenza cellulare e la sensibilità di Leustatin nei confronti di alcune popolazioni di linfociti e monociti, normali e maligne, sono basate sull'attività relativa della desossicitidinchinasi, della desossinucleotidasi e dell'adenosindeaminasi. È stato ipotizzato che le cellule con elevata attività in desossicitidinchinasi e bassa attività in desossinucleotidasi siano colpite selettivamente dalla cladribina a causa dei desossinucleotidi tossici che si accumulano all'interno delle cellule. Le cellule che contengono concentrazioni elevate di desossinucleotidi sono incapaci di riparare correttamente la rottura dei filamenti di DNA.

Leustatin si differenzia dagli altri agenti chemioterapici che agiscono a livello del metabolismo purinico in quanto esso è in grado di colpire linfociti e monociti sia in fase di divisione che quiescenti, inibendo sia la sintesi che la riparazione del DNA.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Quando Leustatin viene infuso lentamente per via endovenosa per 7 giorni consecutivi, le concentrazioni ematiche allo steady-state sono mediamente pari a 6 ng/ml con una clearance sistemica di circa 640 ml/h/kg.

Durante i 7 giorni di trattamento non si sono osservati segni di accumulo.

Nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute non sembra esserci relazione tra concentrazioni ematiche ed esito clinico.

Nei pazienti con funzionalità renale integra l'emivita di eliminazione è stata di circa 5,4 ore. I valori medi di clearance ed il volume di distribuzione allo steady-state sono risultati essere 933 ± 403 ml/h/kg e 4,32 ± 2,69 l/kg rispettivamente.

Leustatin si lega per il 20% alle proteine plasmatiche.

Ad eccezione di alcuni dati sul meccanismo di citotossicità, non vi sono altre informazioni disponibili sul metabolismo o sulla via di escrezione di Leustatin nell'uomo.

L'effetto di alterazioni epatiche o renali sull'eliminazione di Leustatin nell'uomo non è stato studiato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Gli studi di tossicità acuta condotti nel topo hanno dimostrato che dosi dell'ordine dei 25 mg/kg i.v. e dei 120 mg/kg i.p. sono perfettamente tollerate.

La somministrazione endovenosa di Leustatin nella scimmia, in dosi da 0,1 a 0,6 mg/kg/die per 14 giorni consecutivi, non determina morti ma provoca la comparsa di segni tossici dose-dipendenti: la dose di 0,1 mg/kg/die è perfettamente tollerata, la dose di 0,3 mg/kg/die provoca leucopenia, la dose di 0,6 mg/kg/die determina alterazioni reversibili soprattutto evidenti a livello ematico, dei tessuti linfopoietici e dei tessuti a rigenerazione veloce, comprese le cellule testicolari. Il farmaco ha dimostrato proprietà mutagene sulle cellule di mammifero in coltura, ma non ha effetti sui batteri e non provoca sintesi non programmata di DNA da parte di epatociti di ratto in coltura.

Leustatin, quando somministrato per via endovenosa in dosi elevate, è teratogeno nel topo e nel coniglio. Un aumento significativo di alterazioni fetali è stato osservato in topi trattati con 1,5 mg/kg/die ed un aumento di riassorbimenti, nidiate ridotte e maggior frequenza di malformazioni fetali sono stati riscontrati in topi trattati con 3 mg/kg/die. Mortalità fetale e malformazioni sono state osservate in conigli trattati con 3 mg/kg/die. Nessun effetto è stato invece evidenziato con dosi di 0,5 mg/kg/die nel topo e di 1,0 mg/kg/die nel coniglio.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi nell'animale.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Sodio cloruro; acido fosforico e/o sodio fosfato bibasico eptaidrato come regolatori del pH; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Poiché i dati di compatibilità disponibili sono limitati, si consiglia di adottare i diluenti ed i sistemi di infusione raccomandati.

Le soluzioni contenenti Leustatin non devono essere mescolate con altri farmaci o additivi per uso endovenoso o essere infuse contemporaneamente attraverso il medesimo dispositivo di infusione poiché non sono state condotte verifiche di compatibilità.

Se lo stesso dispositivo di infusione endovenosa viene usato per l'infusione sequenziale di vari farmaci, il dispositivo deve essere lavato con un diluente compatibile sia prima che dopo l'infusione di Leustatin.

L'uso di destrosio 5% come diluente è sconsigliato poiché provoca degradazione della cladribina.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Quando conservato in luogo refrigerato (2-8 °C) ed al riparo dalla luce, i flaconi chiusi di Leustatin sono stabili per 18 mesi (vedere data di scadenza riportata sulla confezione).

Il congelamento non influenza negativamente la soluzione. In caso di congelamento lasciar scongelare a temperatura ambiente. Non scaldare o usare microonde. Una volta scongelato il flacone di Leustatin è stabile fino alla data di scadenza purché conservato in frigorifero.Non ricongelare .

Una volta diluite, le soluzioni contenenti Leustatin devono essere utilizzate rapidamente oppure conservate in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 8 ore.

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Conservare in luogo refrigerato (2-8 °C) ed al riparo dalla luce.

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Astuccio in cartone da 7 flaconi monouso in vetro trasparente da 20 ml con tappo in elastomero e ghiera di sigillo a strappo in alluminio, contenenti ciascuno 10 ml di soluzione sterile isotonica.

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DEI FARMACI IN COMMERCIO IN ITALIA

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Leustatin deve essere diluito con idoneo diluente prima della somministrazione. Poiché il farmaco non contiene alcun conservante antimicrobico o batteriostatico,la preparazione della soluzione deve essere effettuata adottando tecniche asettiche e idonee precauzioni ambientali .

I prodotti destinati all'uso parenterale devono essere controllati visivamente, se possibile, prima dell'impiego al fine di evidenziare particelle corpuscolate o alterazioni del colore originale.

Quando Leustatin viene conservato a basse temperature si può formare un precipitato: questo può essere risolubilizzato lasciando i flaconi per un po' a temperatura ambiente e quindi agitandoli energicamente.Non scaldare e non usare microonde .

Particolare attenzione è necessaria per garantire la sterilità delle soluzioni preparate.

Una volta diluite, le soluzioni di Leustatin devono essere somministrate entro breve tempo oppure devono essere poste in frigorifero (2-8 °C) per non più di 8 ore prima dell'utilizzo.

I flaconi di Leustatin sono monouso. Ogni residuo non utilizzato deve essere distrutto in modo appropriato.

I rischi potenziali associati all'uso di agenti citotossici sono ben noti e durante l'impiego e la somministrazione di Leustatin dovranno essere adottate le idonee precauzioni. Si raccomanda l'uso di guanti monouso e di indumenti protettivi. Se Leustatin viene a contatto con la cute o con le mucose, lavare immediatamente le zone interessate con abbondante acqua.

Preparazione della singola dose giornaliera

Prelevare la dose necessaria di Leustatin (0,09 mg/kg o 0,09 ml/kg) e trasferirla in una sacca da infusione contenente da 100 a 500 ml di soluzione fisiologica. Iniziare l'infusione endovenosa e continuarla per 24 ore. Ripetere l'operazione giornalmente per 7 giorni consecutivi.

L'uso di destrosio 5% come diluente è sconsigliato poiché esso provoca degradazione della cladribina.

La soluzione diluita di Leustatin, nelle usuali sacche da infusione in PVC, a temperatura ambiente e con normale illuminazione mediante lampade a fluorescenza, è chimicamente e fisicamente stabile per almeno 24 ore.

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JANSSEN-CILAG S.p.A.

Via M. Buonarroti, 23 - 20093 Cologno Monzese (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AIC n. 029005016

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Uso riservato agli ospedali. Vietata la vendita al pubblico.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Maggio 1997.

y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

Non compete.

- [Vedi Indice]

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