- [Vedi Indice]Mabthera è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
Il dosaggio raccomandato di Mabthera somministrato negli adulti come agente singolo è di 375 mg/m2 di superficie corporea, in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.
Le infusioni di Mabthera devono essere somministrate in ambiente ospedaliero, con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione e sotto lo stretto controllo di un oncologo/ematologo esperto.
Prima dell'inizio di ogni infusione con Mabthera, deve essere sempre effettuata una pre-medicazione, con farmaci anti-dolorifici e antistaminici quali paracetamolo e difenidramina. Deve essere presa in considerazione anche la pre-medicazione con corticosteroidi.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto dispnea grave, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l'infusione. I pazienti devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l'effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. L'infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l'infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse reazioni avverse, la decisione di interrompere il trattamento dovrà essere attentamente presa in considerazione a seconda dei singoli casi.
Le reazioni, lievi o moderate, correlate all'infusione (vedere "Effetti indesiderati") generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.
Prima infusione: la soluzione di Mabthera preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Il dosaggio iniziale consigliato è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementato di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un dosaggio massimo di 400 mg/h.
Infusioni successive: le successive infusioni di Mabthera possono essere effettuate con un dosaggio iniziale di 100 mg/h, incrementato di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un dosaggio massimo di 400 mg/h.
Ritrattamento in seguito a recidiva: i pazienti che hanno inizialmente risposto al Mabthera sono stati trattati di nuovo con il Mabthera. La percentuale delle risposte in questi pazienti ritrattati sembra sovrapponibile.
Mabthera è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ai componenti del prodotto o alle proteine di origine murina.
I pazienti con elevato numero (> 50.000 mm3 ) di cellule neoplastiche circolanti o con elevata massa tumorale, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela e quando sono state esaurite le altre alternative terapeutiche. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere presa in considerazione, per la prima infusione, l'utilizzo di una velocità di infusione ridotta.
Lasindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. La sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche dellasindrome da lisi tumorale come per esempio iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di LDH e può essere associata con insufficienza respiratoria acuta e morte. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l'infiltrazione interstiziale polmonare o l'edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall'inizio dell'infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l'infusione (vedere "Posologia e modo di somministrazione") e deve essere somministrato trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all'esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell'infiltrazione polmonare. L'ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.
Nel 10% dei pazienti trattati con Mabthera sono state osservate reazioni avverse correlate all'infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine (vedere "Effetti indesiderati"), accompagnate da ipotensione e broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l'interruzione dell'infusione di Mabthera e con la somministrazione di farmaci anti-dolorifici, antistaminici, e occasionalmente, se necessario, ossigeno, soluzioni saline per endovena, farmaci broncodilatatori e corticosteroidi. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.
In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono stati riportati nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall'inizio dell'infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di Mabthera, i farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, es. epinefrina, antistaminici e corticosteroidi, devono essere disponibili e pronti per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell'anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.
Durante l'infusione di Mabthera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell'infusione di Mabthera.
Nei pazienti trattati con Mabthera si sono verificati casi di angina pectoris o di aritmia cardiaca, insufficienza cardiaca o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.
Sebbene Mabthera non sia mielosoppressivo, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109 /l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109 /l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. Mabthera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.
Nel corso della terapia con Mabthera è necessario considerare un monitoraggio periodico dell'emocromo completo con conta piastrinica.
Non somministrare le soluzioni preparate per l'infusione come bolo o come iniezione endovenosa.
Uso in età pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Mabthera nei bambini non sono state stabilite.
Al momento non si hanno dati disponibili sulla possibile interazione di farmaci con Mabthera. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) hanno reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono somministrati altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
La tollerabilità di associazioni in contemporanea o sequenziali di Mabthera con agenti capaci di determinare la deplezione di cellule B normali, non è ben definita. Comunque, nessuna tossicità sinergica è stata osservata in 40 pazienti trattati con Mabthera in associazione con CHOP (ciclofosfamide, adriamicina, vincristina, prednisone).
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi con rituximab sulla riproduzione animale. Non si sa inoltre se Mabthera possa causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza o se possa alterare la capacità riproduttiva. Tuttavia, poiché è noto che le IgG oltrepassano la barriera placentare, il rituximab può causare deplezione delle cellule B nel feto. Per tali motivi Mabthera non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con Mabthera.
Allattamento
Non si sa se il rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG passano nel latte materno, Mabthera non deve essere somministrato alle donne che allattano.
Non è noto se il rituximab abbia effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati, non danno indicazione che tali effetti siano probabili.
Pazienti con un'elevata massa neoplastica definita come lesioni singole con un diametro > 10 cm hanno una maggiore incidenza di reazioni avverse gravi (grado 3-4).
Reazioni avverse correlate all'infusione
Le reazioni avverse correlate all'infusione compresa la sindrome da rilascio di citochine, si sono verificate in oltre il 50% dei pazienti e sono state osservate soprattutto durante la prima infusione, generalmente entro le prime due ore. Tali eventi erano principalmente febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi sono sensazione di calore, angioedema, nausea, orticaria/rash cutanei, affaticamento, cefalea, irritazione della gola, rinite, vomito, dolore in sede tumorale. In circa il 10% dei casi questi sintomi erano accompagnati da ipotensione e broncospasmo. Meno frequentemente si è riscontrato nei pazienti esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti come l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza delle reazioni avverse diminuisce sensibilmente nel corso delle infusioni successive.
Sono stati riportati casi di decesso di pazienti che avevano sviluppato sindrome da rilascio di citochine, occasionalmente associata a sintomi e segni di sindrome da lisi tumorale che induceva l'insufficienza di più organi, l'insufficienza respiratoria e l'insufficienza renale (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Reazioni avverse ematologiche
Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di pazienti e sono generalmente lievi e reversibili. Trombocitopenia grave e neutropenia grave si sono verificate rispettivamente nell'1,3% e nel 1,9% dei pazienti, mentre nell'1,0% dei pazienti si è riscontrata anemia grave. Raramente sono stati riportati casi di pancitopenia. In seguito al trattamento con Mabthera sono stati riportati un singolo caso di anemia aplastica (aplasia eritroide pura) e casi infrequenti di anemia emolitica.
Altre reazioni avverse
In associazione alla terapia con Mabthera sono state riportate reazioni avverse polmonari, compresa la broncostenosi grave e raramente decesso in seguito a insufficienza respiratoria.
Nei pazienti trattati con Mabthera sono stati riportati casi di anafilassi (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Sono state riportate raramente reazioni bollose severe, compresi alcuni casi fatali di epidermiolisi tossica.
Benché Mabthera provochi la deplezione dei linfociti B e possa essere associato alla diminuzione delle immunoglobuline sieriche, l'incidenza di infezione non sembra essere superiore rispetto alle aspettative in questa popolazione, e le infezioni gravi o opportunistiche sono state assai meno numerose rispetto a quelle riportate con la chemioterapia convenzionale. Infezioni generalmente comuni, non opportunistiche e lievi si sono sviluppate in circa il 17% dei pazienti nel corso del trattamento e in circa il 16% dei pazienti fino a un anno dal termine della terapia.
Gravi effetti cardiaci comprendenti insufficienza cardiaca e infarto miocardico sono stati osservati soprattutto nei pazienti con antecedenti problemi cardiaci e/o sottoposti precedentemente a chemioterapia cardiotossica e sono in prevalenza associati a reazioni correlate con l'infusione.
Ulteriori eventi avversi che si sono verificati in
³1% dei pazienti osservati nel corso di trials clinici sono elencati qui di seguito.
Sintomi generali - astenia, dolori addominali, dolori alla schiena, dolori al torace, malessere, distensione addominale, dolori al sito dell'infusione.
Sistema cardiovascolare - ipertensione, bradicardia, tachicardia, aritmia, ipotensione posturale.
Tratto gastroenterico - diarrea, dispepsia, anoressia.
Sistema emopoietico e linfatico - linfoadenopatia.
Disturbi metabolici e della nutrizione - iperglicemia, edema periferico, aumento delle LDH, ipocalcemia.
Sistema muscolo-scheletrico -artralgia, mialgia, dolori, ipertonia.
Sistema nervoso - capogiri, stati ansiosi, parestesia, iperestesia, stato di agitazione, insonnia, nervosismo.
Sistema respiratorio - aumento della tosse, sinusite, bronchite, malattie respiratorie.
Cute ed appendici - sudorazione notturna, sudorazione, herpes simplex, herpes zooster.
Organi sensoriali - disturbi della lacrimazione, congiuntivite, alterazione del gusto.
Ulteriori eventi avversi gravi verificatisi in < 1% dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sistema emopoietico e linfatico - disturbi della coagulazione.
Sistema respiratorio - asma, disordini polmonari.
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso degli studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli superiori a 500 mg/m2 di superficie corporea.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC: L01X C02
Rituximab si lega in particolare all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).
Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e attiva le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B tramite il dominio Fc. I meccanismi possibili della lisi cellulare comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q, e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fc g sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK.
La conta mediana periferica delle cellule B è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose, con l'inizio del recupero dopo 6 mesi. I livelli normali delle cellule B sono stati raggiunti tra i 9 e i 12 mesi successivi al termine del trattamento
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 355 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, meno del 1% (3 pazienti) sono risultati positivi.
Nei pazienti trattati rispettivamente con 125, 250 o 375 mg/m2 di Mabthera, somministrato per infusione endovenosa una volta alla settimana, per quattro settimane, le concentrazioni anticorporali sieriche sono incrementate all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio di 375 mg/m2 , l'emivita sierica media del rituximab è stata di 68,1 h, la Cmax è stata 238,7 mg/ml e la clearance plasmatica media è stata di 0,0459 l/h dopo la prima infusione; dopo la quarta infusione, i valori medi dell'emivita sierica media, della Cmax e della clearance plasmatica sono stati rispettivamente di 189,9 h, 480,7 mg/ml e 0,0145 l/h. Comunque la variabilità dei livelli sierici è stata elevata.
Le concentrazioni sieriche di rituximab erano statisticamente più elevate nei pazienti responsivi in confronto a quelli non-responsivi quando calcolate subito prima e subito dopo la quarta infusione e dopo il trattamento. Le concentrazioni sieriche erano correlate negativamente alla massa tumorale. Generalmente, il rituximab è stato ritrovato per 3-6 mesi.
Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia Cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale. Il recupero delle cellule B periferiche è stato caratterizzato da un'ampia variabilità intraindividuale. Comunque, il recupero delle cellule B periferiche è iniziato generalmente due settimane dopo il trattamento e la conta media delle cellule B ha raggiunto il 40% dei livelli basali dopo un periodo di 3 mesi. Non sono state osservate reazioni avverse non correlate all'effetto atteso, in studi nella scimmia Cynomolgus, sia a dosaggio singolo sia a dosaggio multiplo.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali, per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicità, poiché tali studi non sono rilevanti ai fini della molecola in questione. Comunque, proprio per le sue caratteristiche risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.
Sodio citrato, polisorbato 80, sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.
Non sono state osservate incompatibilità tra Mabthera e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.
2 anni
Conservare i flaconi a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C. Tenere i flaconi non diluiti lontano dalla luce diretta del sole.
Le soluzioni di Mabthera preparate per l'infusione devono essere utilizzate immediatamente dopo la diluizione e rimangono stabili per 12 ore a temperatura ambiente. Se necessario la soluzione preparata può essere conservata nel frigorifero (a 2-8 °C), dato che si mantiene chimicamente stabile per oltre 24 ore. Mabthera non contiene conservanti antimicrobici, perciò deve essere posta particolare attenzione affinché la sterilità della soluzione preparata possa essere garantita.
Flaconi monouso, senza conservanti, di vetro trasparente con tappo di gomma butilica, contenenti 100 mg di rituximab in 10 ml (10 mg/ml).
Confezioni da 2 flaconi
Mabthera è un liquido limpido e incolore, fornito in flaconi sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.
Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di Mabthera e diluire per una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione sterile e apirogena di sodio cloruro 0,9%, oppure di glucosio al 5%. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.
ROCHE REGISTRATION LIMITED, 40 Broadwater Road
Welwyn Garden City - Hertfordshire - AL7 3AY (Gran Bretagna)
EU/1/98/067/001
(AIC n. 033315019)
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2 giugno 1998
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Febbraio 2000
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