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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

 

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

     

- [Vedi Indice]

METHOTREXATE ��� 2,5 mg compresse

METHOTREXATE 5 mg polvere per soluzione iniettabile

METHOTREXATE 50 mg polvere per soluzione iniettabile

METHOTREXATE 7,5 mg soluzione iniettabile

METHOTREXATE 10 mg soluzione iniettabile

METHOTREXATE 15 mg soluzione iniettabile

METHOTREXATE 20 mg soluzione iniettabile.

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Methotrexate 2,5 mg compresse:

Ogni compressa contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 2,742 (equivalente a metotressato mg 2,5).

Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile:

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 5,484 (equivalente a metotressato mg 5).

Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile (per uso endovenoso):

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 54,84 (equivalente a metotressato mg 50).

������������

Methotrexate 7,5 mg soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 8,226 (equivalente a metotressato mg 7,5).

Methotrexate 10 mg soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 10,968 (equivalente a metotressato mg 10).

Methotrexate 15 mg soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 16,452 (equivalente a metotressato mg 15).

���������������

Methotrexate 20 mg soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico �������� mg 21,936 (equivalente a metotressato mg 20).

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- Compresse per uso orale

- Polvere liofilizzata per uso parenterale

- Soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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Indicazioni oncologiche

Methotrexate è indicato per il trattamento della leucemia acuta.

Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi.

Artrite reumatoide

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a Methotrexate è consigliato nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza ai farmaci convenzionali.

  - [Vedi Indice]

Indicazioni oncologiche

All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

È preferibile somministrare Methotrexate per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale.

La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura.

Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente.

Artrite reumatoide

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione).

Nel trattamento dell'artrite reumatoide la posologia consigliata, per via orale o per via intramuscolare è di 7,5 mg una volta alla settimana o a dosi refratte di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi per ciclo settimanale. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg. La posologia può essere gradualmente ridotta, in caso di risposta favorevole, alla dose minima efficace.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il methotrexate è controindicato in pazienti in gravidanza con artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche dovrebbe essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata per tutto il periodo del trattamento e per almeno 3 mesi dopo nel caso di pazienti maschi, e per tutto il periodo del trattamento e per almeno un ciclo ovulatorio dopo la terapia per le pazienti femmine.

Il methotrexate viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il Methotrexate dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del methotrexate nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.

L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione.

Le formulazioni di Methotrexate con diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.

Sono stati riportati casi di morte fetale e/o anomalie congenite con l'uso di Methotrexate. Perciò non è raccomandato il trattamento con Methotrexate in donne potenzialmente fertili, a meno che non ci sia una chiara evidenza medica che i benefici possano superare i rischi.

Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.

I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il Methotrexate deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del methotrexate. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori.

Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità appare in relazione alla dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di methotrexate e di solito non rappresentano un motivo di modificazione del trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.

Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con psoriasi.

I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con methotrexate devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti collaterali.

Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate sono consigliati i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica. È consigliabile, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Nel trattamento dell'artrite reumatoide, l'età del paziente al momento della prima somministrazione di Methotrexate e la durata della terapia, costituiscono dei fattori di rischio per una epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide. In questi pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad intervalli di 4 - 8 settimane.

Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica persistentemente anormali; epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (quando si è ottenuto un buon controllo dell’artrite reumatoide).

Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con Methotrexate può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con Methotrexate deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).

È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Methotrexate, finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione.

L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.

Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.

Il Methotrexate deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

Sono state riportate gravi e inaspettate mielodepressioni (talvolta fatali) e tossicità gastrointestinali con la somministrazione concomitante di methotrexate (di solito ad alte dosi) e alcuni FANS.

La malattia polmonare indotta da Methotrexate può insorgere in modo acuto in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata anche con dosaggi bassi, quali 7,5 mg/settimana. Non sempre è completamente reversibile. Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.

Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con methotrexate possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E' necessario escludere un'infezione.

È stato rilevato che Methotrexate può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.

Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti daPneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Penumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.

È necessario seguire i pazienti in trattamento con methotrexate molto attentamente. Il methotrexate può causare gravi tossicità. In ogni caso, quando Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. La ripresa della terapia con Methotrexate deve avvenire con molta cautela sulla base di una reale necessità del farmaco e ricordandosi che la tossicità può sempre ripresentarsi.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.

Alte dosi di methotrexate come quelle utilizzate nel trattamento dell'osteosarcoma, possono causare danno renale fino all'insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della methotrexatemia e la valutazione della funzionalità renale.

Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.

Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, il methotrexate deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.

Il methotrexate può deprimere l'emopoiesi e causare anemia, leucopenia e/o trombocitopenia. Il methotrexate deve essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella terapia delle neoplasie il trattamento con methotrexate deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielodepressione. Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, il methotrexate deve essere immediatamente interrotto in caso di una importante caduta nel conteggio delle cellule ematiche.

Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di methotrexate.

Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.

Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con methotrexate.

In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.

Come altri farmaci citotossici, Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m2). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.

Dopo somministrazione intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica manifestantesi con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa� neurotossicità può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di methotrexate.

Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione.

Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.

I pazienti dovrebbero essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive dovrebbero essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con Methotrexate.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate.

Durante la terapia con Methotrexate l'immunizzazione può risultare inefficace. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata da virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate.

Uso nei pazienti anziani:

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, dovrebbero essere considerate dosi ridotte e questi pazienti andrebbero strettamente monitorizzati per i individuare i più precoci segni di tossicità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il methotrexate si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi.

Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di methotrexate viene ridotto dal probenecid, l'uso del methotrexate con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o concomitantemente con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di alcuni FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere "Speciali Avvertenze e Precauzioni per l'uso"). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del methotrexate in un modello animale e possono aumentarne la tossicità incrementando la methotrexatemia. Prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate.

È stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di methotrexate quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino).

Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.

Le penicilline possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato.

Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, comunque, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Methotrexate.

È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo,� in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per un effetto antifolico additivo.

Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al methotrexate somministrato per via sistemica. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del methotrexate somministrato per via intratecale.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Effetti del cibo

La biodisponibilità del methotrexate somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e derivati.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Vedere al paragrafo "Controindicazioni".

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Methotrexate non interferisce sulla capacità di guidare o sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Meno frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minor resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.

Qui di seguito sono elencati i possibili effetti collaterali.

Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Leyll), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, ulcerazione cutanea, prurito, orticaria, fotosensibilità, modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi.

Sangue: depressione dell'attività del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia.

Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale o cirrosi epatica, epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici.

Apparato urogenitale: nefropatia grave o insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea,� disuria, sterilità, aborto, malformazioni fetali, perdita della libido/impotenza.

S.N.C.: cefalea, sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, emiparesi, paresi e convulsioni. Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva lieve e transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, e molto raramente episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia. Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale.

Apparato cardiocircolatorio: pericardite, versamento pericardico, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia polmonare).

Infezioni: sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, a volte fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non. L'infezione più comune è stata la polmonite da Pneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato; sepsi.

Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota.

Apparato polmonare: fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria; sono stati riportati casi di morte da polmonite interstiziale e occasionalmente si è verificata malattia polmonare cronica ostruttiva interstiziale.

Altri effetti indesiderati : comparsa di noduli, vasculiti, artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, diabete, osteoporosi, linfomi reversibili, sindrome da lisi tumorale, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, fratture da stress. Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di methotrexate generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.

I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali sono stati simili a quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione, mucosite, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi di un sovradosaggio di methotrexate per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica.

Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.

Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e ostacolare gli effetti di un sovradosaggio di methotrexate somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di methotrexate e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.

Il calcio folinato, antidoto specifico di Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.

In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotressato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Generalmente, né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del metotressato. Tuttavia, una clearance efficace del metotressato è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Methotrexate è un antagonista competitivo dell'acido folico. Il meccanismo d'azione di Methotrexate a livello molecolare è triplice: esaurimento dei folati endocellulari per inattivazione della diidrofolicoreduttasi; inibizione diretta della timidilatosintetasi; inibizione di enzimi folato-dipendenti interessati nella neosintesi delle purine. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA. L'inibizione della sintesi di acido timidilico tuttavia è il più importante meccanismo di citotossicità di Methotrexate. Il meccanismo di azione di Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli effetti citotossici di Methotrexate.

Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m2) arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S.

Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione di Methotrexate

ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1. La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione di Methotrexate endocellulare è elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed è questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata.

La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinità" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinità".

Non si conosce il meccanismo d'azione preciso nel trattamento dell'artrite reumatoide. Methotrexate viene utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione con altri tipi di intervento. Nel trattamento dell'artrite reumatoide Methotrexate è classificato come farmaco antireumatico di fondo (DMARD - disease modifying antirheumatic drug).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Nel paziente digiuno il picco ematico di Methotrexate somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore. Già 30' dopo la sua somministrazione esso può essere rinvenuto nel sangue. La clearance plasmatica del Methotrexate presenta un picco immediato e quindi decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della fase finale è di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'. Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebro-spinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v.. Pertanto la somministrazione intratecale può determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.

Legame con proteine plasmatiche:

Dal 50% al 70% di Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale. Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per questo legame.

Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale:

Dopo somministrazione intravenosa Methotrexate si distribuisce rapidamente in un volume pari al 18% del peso corporeo, corrispondente allo spazio extracellulare e quindi in un volume pari al 76% del peso corporeo, corrispondente all'acqua totale dell'organismo. Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m2. Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione di Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza di Methotrexate nel compartimento plasmatico. I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1. I tessuti dove Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di penetrazione di Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia. La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che nei tessuti sani.

Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica:

La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC di Methotrexate somministrato per via sistemica; il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 - 0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo una cinetica bimodale: le due emivite a e b sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda emivita b, si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica.

Via e cinetica di eliminazione:

Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance di Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m2, di cui più del 90% è dovuta all'emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Se la somministrazione avviene per os, l'escrezione fecale è proporzionale alla dose somministrata (in rapporto ai tassi di assorbimento intestinale) con valori oscillanti tra: 4,6% di una dose totale di 30 mg/m2 e 28,6% di una dose totale di 80 mg/m2. Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali.

Metabolismo:

Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7-idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10- metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato. Il 7-idrossi-metotressato sarebbe responsabile della nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità.

Effetti del cibo

La biodisponibilità del methotrexate somministrato oralmente viene ridotta dal cibo, in particolare latte e derivati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La DL50 nel topo è risultata pari a 94 + 9 mg/kg per somministrazione i.p.; essa è risultata invece pari a 180 + 45 mg/kg quando somministrato per os.

Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p.

Quando Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14° al 18° giorno di gravidanza, può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Methotrexate compresse 2,5 mg: amido, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene conservanti.

Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene conservanti.

Methotrexate 7,5 mg soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti

Methotrexate 10 mg soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti

Methotrexate 15 mg soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti

Methotrexate 20 mg soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessa infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Methotrexate compresse: 60 mesi.

Methotrexate polvere liofilizzata: 24 mesi.

Methotrexate soluzione iniettabile: 36 mesi.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

- [Vedi Indice]

Compresse e polvere per soluzione iniettabile:

Non conservare al di sopra di 25°C.

Proteggere dalla luce e dall'umidità.

Siringa preriempita:

Non conservare al di sopra di 25°C.

Conservare nella confezione originale.

Proteggere dalla luce. Non congelare.

- [Vedi Indice]

Methotrexate compresse:

blister PVC/alluminio

-confezione contenente 25 compresse da 2,5 mg ��������

-confezione contenente 100 compresse da 2,5 mg���������

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile:

Flacone di vetro tipo III - Tappo di gomma per polvere liofilizzata con sovratappo di alluminio.

- 1 flacone da 5mg � ������������� ���������

- 1 flacone da 50 mg ������������� �������������

Methotrexate soluzione iniettabile :

Siringa preriempita di vetro incolore tipo I - disco di tenuta e tappo-cilindro spingitore in gomma butile esente da 2-mercaptobenzotiazolo, ago sterile e stantuffo in polipropilene:

- 4 siringhe preriempite monouso da 7,5 mg/1 ml

- 4 siringhe preriempite monouso da 10 mg /1,33 ml

- 4 siringhe preriempite monouso da 15 mg/2ml

- 4 siringhe preriempite monouso da 20 mg/2,66 ml

. - [Vedi Indice]

Methotrexate compresse

Non vi sono particolari istruzioni per l'uso.

Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili

Preparazione delle soluzioni:

Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili deve essere ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 2 ml di acqua per il flacone da 5 mg e 20 ml per il flacone da 50 mg.

In entrambi i casi la soluzione risultante contiene 2,5 mg per ml.

I flaconi devono essere utilizzati una sola volta.

Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata.

Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione.

Methotrexate soluzione iniettabile

Siringa preriempita monouso - Gettare dopo l'utilizzo negli appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali. Non utilizzare l'eventuale soluzione residua.

Non usare se la soluzione si presenta torbida o con depositi.

Non utilizzare se la confezione contenente la siringa e gli accessori risulta danneggiata o non integra.

Evitare il contatto della soluzione con la pelle o le mucose.

In caso di contatto accidentale, lavare la parte interessata con abbondante acqua.

- [Vedi Indice]

WYETH LEDERLE S.p.A.��������� Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Methotrexate 2,5 mg - 25 compresse :���������� ��������� A.I.C. N. 019888015

Methotrexate 2,5 mg - 100 compresse :���������� ��������� A.I.C. N. 019888027

Methotrexate 5 mg - 1 flac. polvere sol.iniettabile��������� A.I.C. N. 019888039

Methotrexate 50mg - 1 flac. polvere sol. iniettabile��������� A.I.C. N. 019888041

Methotrexate 7,5 mg - soluz.iniettabile

4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C. N. 019888116

Methotrexate 10 mg - soluz.iniettabile

4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C. N. 019888128

Methotrexate 15 mg - soluz.iniettabile

4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C. N. 019888130

Methotrexate 20 mg - soluz.iniettabile

4 siringhe preriempite monouso������������� ��������� A.I.C. N. 019888142

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

Methotrexate - 25 compresse da 2,5 mg:��������� Maggio 1989/Giugno 2000

Methotrexate - 100 compresse da 2,5 mg:��������� Maggio 1989/Giugno 2000

Methotrexate 5 mg polvere liof.:�� ��������� Maggio 1962/Giugno 2000

Methotrexate 50 mg polvere liof.:�� ��������� Settembre 1963/Giugno 2000

Methotrexate Siringhe preriempite da 7,5� mg�������

Methotrexate Siringhe preriempite da 10� mg

Methotrexate Siringhe preriempite da 15� mg

Methotrexate Siringhe preriempite da 20� mg

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Luglio 2001

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