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NEO-LOTAN

NEO-LOTAN cardiostart

	Web www.carloanibaldi.com

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Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN  contiene:

losartan potassico 50 mg pari a losartan 45,76 mg e a potassio 4,24 mg o 0,108 mEq.

Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN “cardiostart” contiene:

losartan potassico12,5 mg pari a losartan 11,44 mg e a potassio 1,06 mg o 0,027 mEq.

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NEO-LOTAN: Compresse rivestite con film divisibili.

NEO-LOTAN “cardiostart”: Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

 '900 MEDIATECA

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NEO-LOTAN è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa.

NEO-LOTAN è indicato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, quando il trattamento con un ACE inibitore non è tollerato o è controindicato. Non sono da trasferire ad una terapia con NEO-LOTAN i pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore .    

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Ipertensione

Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale e di mantenimento è di solito 50 mg in monosomministrazione giornaliera . L'effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall'inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando il dosaggio a 100 mg in monosomministrazione giornaliera .

In caso di pazienti ipovolemici (per es. quelli trattati con alte dosi di diuretico), si deve considerare una dose iniziale di 25 mg in monosomministrazione giornaliera  (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

In pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale, compresi gli emodializzati, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio iniziale. Una dose piu' bassa va considerata nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

NEO-LOTAN può essere somministrato in associazione ad altri agenti antipertensivi

Pazienti con insufficienza cardiaca

Il dosaggio iniziale di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca è 12,5 mg (1 compressa di NEO-LOTAN “cardiostart”) in monosomministrazione giornaliera . Il dosaggio deve essere in genere titolato ad intervalli settimanali (ad es., 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) al dosaggio abituale di 50 mg (1 compressa di NEO-LOTAN) in monosomministrazione giornaliera , in base alla tollerabilità del paziente.

NEO-LOTAN e NEO-LOTAN “cardiostart” possono entrambi essere somministrati durante o fuori dai pasti.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

NEO-LOTAN è controindicato  in caso di ipersensibilità a  qualsiasi componente di questo prodotto o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

Gravidanza. Allattamento (vedere: 4.6 Gravidanza e allattamento). Età pediatrica (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso –Uso pediatrico).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Ipersensibilità : angioedema (vedere 4.8 Effetti indesiderati).

Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico

In pazienti ipovolemici (per es. in quelli trattati con alte dosi di diuretico) può verificarsi un'ipotensione sintomatica. Queste condizioni vanno corrette prima della somministrazione di NEO-LOTAN oppure quest'ultimo va utilizzato ad un dosaggio iniziale inferiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Compromissione della funzione epatica

In base a dati farmacocinetici che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, nel caso di pazienti con anamnesi di compromissione epatica deve essere preso in considerazione un dosaggio inferiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Compromissione della funzione renale

In individui sensibili, come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l’insufficienza renale; questi cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia.

Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico. Con NEO-LOTAN sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia.

Uso Pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco è controindicato in età pediatrica.

 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Negli studi di farmacocinetica, non sono state identificate interazioni medicamentose di rilevanza   clinica con  idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale,  ketoconazolo ed eritromicina. E’ stata riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo con rifampicina e fluconazolo. Non sono state valutate le conseguenze cliniche di tali interazioni.

Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale da cucina che contengono potassio possono comportare aumenti della potassiemia.

Come con altri agenti antipertensivi, l’effetto antipertensivo di losartan può essere attenuato dal farmaco anti-infiammatorio non-steroideo indometacina.

 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Uso in gravidanza

NEO-LOTAN è controindicato in gravidanza.

I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto. Quando viene accertato lo stato di gravidanza, NEO-LOTAN va sospeso al più presto possibile.

Sebbene non esistano informazioni sull'uso di NEO-LOTAN nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina. Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se NEO-LOTAN viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza.

Uso durante l’ allattamento

NEO-LOTANè controindicato durante l’allattamento.

Non è noto se nell'uomo NEO-LOTAN     sia escreto nel latte materno. Comunque, è stato evidenziato che, nel latte di ratto, sono presenti livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo. A causa dei potenziali effetti indesiderati nel neonato durante l’allattamento, va deciso se sospendere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

 

04.7 Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non esistono dati che indicano che NEO-LOTAN interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Il profilo di sicurezza di NEO-LOTAN è stato valutato in oltre 2.500 pazienti trattati per l'ipertensione essenziale.

Il trattamento con NEO-LOTAN è stato, in genere, ben tollerato; gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria e non è stata necessaria la sospensione del trattamento. L'incidenza globale di effetti collaterali riportati con NEO-LOTAN è stata comparabile a quella rilevata con placebo.

Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effetto collaterale riportato come correlato al farmaco che si è verificato con una incidenza più elevata di quella osservata con il placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con NEO-LOTAN.. Inoltre, gli effetti ortostatici correlati alla dose sono stati rilevati in meno dell'1% dei pazienti. Raramente è stato riportato rash, quantunque negli studi clinici controllati l'incidenza sia stata inferiore a quella osservata con placebo.

In questi studi clinici per l’ipertensione essenziale, controllati, in doppio cieco, i seguenti eventi indesiderati riportati con NEO-LOTAN si sono verificati nel ³ 1% dei pazienti, indipendentemente dalla relazione con il farmaco:

	NEO-LOTAN (n=2085)	Placebo (n=535)
Organismo nella sua interezza
Dolore addominale	1,7	1,7
Astenia/faticabilità	3,8	3,9
Dolore toracico	1,1	2,6
Edema/gonfiore	1,7	1,9
Apparato cardiovascolare
Palpitazioni	1,0	0,4
Tachicardia	1,0	1,7
Apparato digerente
Diarrea	1,9	1,9
Dispepsia	1,1	1,5
Nausea	1,8	2,8
Apparato muscoloscheletrico
Dolore dorsale	1,6	1,1
Crampi muscolari	1,0	1,1
Sistema nervoso/sintomi psichiatrici
Capogiro	4,1	2,4
Cefalea	14,1	17,2
Insonnia	1,1	0,7
Apparato respiratorio
Tosse	3,1	2,6
Congestione nasale	1,3	1,1
Faringite	1,5	2,6
Disturbi dei seni	1,0	1,3
Infezioni del tratto respiratorio superiore	6,5	5,6

In studi clinici controllati per l’insufficienza cardiaca NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi indesiderati osservati sono stati quelli previsti per questo tipo di pazienti. I più comuni eventi indesiderati correlati al farmaco sono stati capogiro ed ipotensione.

Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati segnalati i seguenti eventi indesiderati:

Ipersensibilità: reazioni anafilattiche; raramente è stato riportato angioedema che comprende gonfiore del laringe e della glottide causando ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l’angioedema si era già verificato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori. E’ stata raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di Schönlein-Henoch.

Gastrointestinali: epatite (riportata raramente), alterazioni della funzione epatica.

Ematologici: anemia.

Muscoloscheletrici: mialgia

Sistema nervoso/psichiatrici: emicrania.

Respiratori: tosse

Cute: orticaria, prurito.

Parametri Clinici di Laboratorio

Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, raramente sono state associate alla somministrazione di NEO-LOTAN alterazioni di rilevanza clinica dei  parametri standard di laboratorio. L'iperpotassiemia (potassio sierico > 5,5 mEq/l) è stata rilevata nell'1,5% dei pazienti.

. Raramente si sono verificati aumenti della SGPT, che in genere si sono risolti con la sospensione della terapia.

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.

Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono  ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto, come l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

Codice ATC C09CA01

NEO-LOTAN è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il primo di una nuova classe di farmaci antipertensivi.

E' un prodotto di sintesi potente e attivo per via orale.

Chimica

Il losartan è una molecola non peptidica, chimicamente denominata sale monopotassico di 2-butil-4-cloro-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1-1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazolo-5-metanolo. Il losartan  è una polvere cristallina bianca o quasi bianca, scorrevole con peso molecolare di 461,01. E' completamente solubile in acqua, solubile negli alcoli e leggermente solubile nei comuni solventi organici come acetonitrile e metil-etilchetone.

Il suo metabolita attivo deriva dall'ossidazione del gruppo 5-idrossimetile dell'anello imidazolico.

05.1 Proprietą farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Meccanismo d'azione

In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega selettivamente al recettore AT1.

L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (per es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

In vitro ein vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi.

Con la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica, che causa un incremento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell'angiotensina II.

Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi

II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l’insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%) non sono associati al losartan.

E' stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e angiotensina II, senza interferire con le risposte alla bradichinina; un dato che concorda con la specificità del meccanismo d'azione del losartan. Al contrario è stato dimostrato che l'ACE-inibitore blocca la risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina, senza alterare la risposta all'angiotensina II. Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori.

Uno studio controllato della durata di 8 settimane è stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza di tosse in pazienti ipertesi con storia di tosse in corso di terapia con ACE-inibitori. In questo studio tra i pazienti trattati con losartan e tra quelli trattati con idroclorotiazide è stata riscontrata una incidenza di tosse simile tra loro e significativamente inferiore rispetto a quella oservata tra i pazienti trattati nuovamente con un ACE-inibitore. Inoltre, in un'analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente da pazienti trattati con NEO-LOTAN è stata simile (3,1%) a quella di pazienti a cui era stato somministrato  placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%) mentre l'incidenza con ACE-inibitori è stata pari a 8,8%.

Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan riduce significativamente la proteinuria e la frazione d'escrezione urinaria dell'albumina e delle IgG. Il losartan conserva la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico (di solito < 0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la terapia cronica.

Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.

Nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan da 25 mg e 50 mg hanno prodotto effetti emodinamici e neurormonali favorevoli, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco, da diminuzioni della pressione di incuneamento capillare polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione è stata correlata alla dose.

Negli studi clinici, la monosomministrazione giornaliera di NEO-LOTAN a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica; negli studi clinici fino ad un anno, l'effetto antipertensivo si è mantenuto per tutta la durata dello studio. NEO-LOTAN ha mostrato una riduzione relativamente graduale della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore, come evidenziato dalla misurazione della pressione arteriosa a fine effetto (24 ore dopo la dose) rispetto al picco (5-6 ore dopo la dose). L'effetto antipertensivo ha, inoltre, avuto un andamento parallelo al ritmo fisiologico della pressione arteriosa nelle 24 ore.

Al termine dell'intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione arteriosa è stata approssimativamente il 70-80% dell'effetto rilevato 5-6 ore dopo la dose. La sospensione del trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un brusco effetto "rebound" della pressione arteriosa. Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di NEO-LOTAN non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

La somministrazione di NEO-LOTAN 50-100 mg una volta al giorno determina un effetto ipotensivo significativamente maggiore rispetto al captopril 50-100 mg una volta al giorno.

L'effetto antipertensivo di NEO-LOTAN 50 mg è simile a quello di enalapril 20 mg in monosomministrazione giornaliera.

L'effetto antipertensivo della monosomministrazione giornaliera di NEO-LOTAN 50-100 mg è paragonabile con quello della monosomministrazione giornaliera di atenololo 50-100 mg.

L'effetto della monosomministrazione giornaliera di NEO-LOTAN 50-100 mg è anche equivalente a quello della felodipina 5-10 mg a rilascio lento, nei pazienti anziani ipertesi (> 65 anni) dopo 12 settimane di terapia.

L'efficacia di NEO-LOTAN è indipendente dall'età (< 65 e > 65 anni) e dal sesso dei pazienti ipertesi.

Quando somministrato in associazione terapeutica con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di NEO-LOTAN sono approssimativamente additivi.

Nello studio ELITE di 48 settimane in pazienti(n=722) con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II–IV) non sono state osservate differenze nell’endpoint primario della disfunzione renale persistente fra i pazienti trattati con NEO-LOTAN e quelli trattati con captopril. L’inaspettato maggior beneficio  sulla riduzione del rischio di mortalità rispetto al captopril osservato nello studio ELITE I non è stato confermato nello studio decisivo di sopravvivenza ELITE II descritto di seguito.

In uno studio prospettico su pazienti con insufficienza cardiaca per la valutazione della mortalità (ELITE II), la terapia con NEO-LOTAN 50 mg/die (dosaggio iniziale 12,5 mg titolato fino a 25 mg e 50 mg una volta al giorno) è stato paragonato alla terapia con Captopril 50 mg/tid (dosaggio iniziale 12,5 mg titolato fino a 25 mg e 50 mg/tid). In questo studio (n=3.152), i pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) sono stati seguiti per circa due anni (follow-up mediano 1,5 anni) per valutare se il NEO-LOTAN fosse superiore al Captopril nel ridurre la mortalità globale. L’endpoint primario non ha indicato differenze significative fra NEO-LOTAN e Captopril nel ridurre ridurre la mortalità globale (17,7% per il NEO-LOTAN e 15,9% per il Captopril, p=0,16). L’endpoint secondario non ha indicato differenze significative nel ridurre la morte  improvvisa per cause cardiache e/o l’arresto cardiaco trattato in rianimazione   (9,0% per il NEO-LOTAN e 7,3% per il Captopril, p=0,08). L’endpoint terziario per tutte le cause di mortalità e/o tutte le cause di ospedalizzazione non ha indicato differenze statisticamente significative fra NEO-LOTAN e Captopril (47,7% per il NEO-LOTAN e 44,9% per il Captopril, p=.0,18). In generale, altri endpoint di morbilità e mortalità, incluso il miglioramento della classe NYHA, non sono risultati differenti fra i due gruppi di trattamento.

NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato in entrambi gli studi clinici controllati su pazienti con insufficienza cardiaca descritti sopra ed il profilo di tollerabilità del NEO-LOTAN è risultato superiore a quello del captopril come mostrato dalla significativamente minore incidenza di interruzione della terapia dovuta agli effetti collaterali e dalla  incidenza di tosse significativamente più bassa.

Nello studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan), un ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata media di 3,4 anni, NEO-LOTAN nel contesto di una terapia convenzionale (che poteva comprendere diuretici, calcioantagonisti, alfa- o betabloccanti ed altri farmaci antiipertensivi ad azione centrale, con esclusione di ACE-inibitori ed antagonisti dell’angiotensina II) ha determinato effetti protettivi a livello renale in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia. I risultati dello studio hanno mostrato che il trattamento con NEO-LOTAN più terapia convenzionale ha determinato una riduzione significativa del rischio dell’endpoint primario composito costituito dal raddoppio dei valori di creatinina sierica,  malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o decesso rispetto al placebo più terapia convenzionale.

05.2 Proprietą farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard.

Dopo somministrazione orale, in pazienti con cirrosi epatica di origine alcolica lieve-moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di quelle osservate in volontari giovani di sesso maschile.

Distribuzione

Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (> 99%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri. Studi su ratti indicano che il passaggio del losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.

Biotrasformazione

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan  marcato con ¹⁴C, la radioattività presente nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.

Eliminazione

Leclearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Leclearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in forma di metabolita attivo. Le cinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare fino ad un dosaggio orale massimo di losartan di 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma nè del losartan nè del suo metabolita attivo.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con ¹⁴C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.

Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicità acuta

La DL50 orale del losartan  è 2248 mg/kg (6744 mg/m²) in topi maschi (1124 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo). Una significativa mortalità è stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m²) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m²) (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg).

Tossicità cronica

La tossicità potenziale del losartan  è stata valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).

Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici.

Carcinogenesi

Il losartan  non è stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg del losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).

Mutagenesi

I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan  sono risultati negativi. Inoltre, non è stata evidenziata genotossicità diretta in testin vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico raccomandato. Similmente, non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500 mg/m²) (750 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Anche il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicità in test di aberrazione cromosomicain vitro, di eluzione alcalinain vitro e di mutagenesi microbica.

Tossicità su Sviluppo e Riproduzione

In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilità e la riproduzione. I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150/125 volte (ratti maschi) e 300/170 volte (ratti femmine).

Il losartan  ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto. Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale. Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Ogni compressa di NEO-LOTAN contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido.

Ogni compressa di NEO-LOTAN “cardiostart” contiene i seguenti eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E 132 indigotina su alluminio idrato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

36 mesi (NEO-LOTAN)

18 mesi (NEO-LOTAN “cardiostart”)

- [Vedi Indice]

Conservare a temperatura inferiore a 30°C . Conservare la confezione ermeticamente chiusa.

Tenere al riparo dalla luce.

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Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.

NEO-LOTAN                         28 compresse rivestite con film 50 mg       

NEO-LOTAN “cardiostart”                         21 compresse rivestite con film 12,5 mg

NEO-LOTAN “cardiostart”                        7 compresse rivestite con film 12,5 mg

. - [Vedi Indice]

Nessuna.

- [Vedi Indice]

Neopharmed S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

NEO-LOTAN

28 compresse rivestite con film 50 mg                        n. 029385010

NEO-LOTAN “cardiostart”

21 compresse rivestite con film 12,5 mg                        n. 029385022

7 compresse rivestite con film 12,5 mg                        n. 029385034

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

Maggio 2000

y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Gennaio 2002