02.0 COMPOSIZONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
 
04.2 Posologia e modo di somminstrazione
04.4 Speciali avertenze e precauzioni per l’uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

12.0

     

- [Vedi Indice]

Neurobloc 5000 U/ml soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Tossina Botulinica di Tipo B 5000 U/ml.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

 

- [Vedi Indice]

NeuroBloc è indicato nel trattamento della distonia cervicale (torcicollo).

Per i dati relativi all’efficacia del prodotto nei pazienti che rispondono/non rispondono al trattamento con Tossina Botulinica di Tipo A, consultare il paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somminstrazione - [Vedi Indice]

Le unità di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e non possono essere sostituite con quelle utilizzate per dosare altri prodotti contenenti altre tossine botuliniche.

NeuroBloc va somministrato esclusivamente mediante iniezione intramuscolare da un medico specialista con esperienza nel trattamento della distonia cervicale e nell’uso delle tossine botuliniche.

La dose e la frequenza di somministrazione vanno aggiustate per ciascun paziente a seconda della risposta clinica al trattamento. La dose iniziale è 10.000 U da ripartire fra due – quattro dei muscoli maggiormente colpiti. I dati degli studi clinici suggeriscono un rapporto di dipendenza tra il grado di efficacia e la dose, ma poiché questi studi non erano stati statisticamente disegnati per confrontare dosi diverse non hanno mostrato significative differenze tra le dosi da 5000 U e 10.000 U. Pertanto, è possibile considerare anche una dose iniziale di 5000 U, sebbene con una dose di 10.000 U sussistano maggiori probabilità di un beneficio clinico.

Prestare attenzione ed accertarsi che NeuroBloc non venga iniettato in un vaso sanguigno.

NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% p/v.

Ripetere le iniezioni secondo necessità per mantenere una buona funzionalità e minimizzare il dolore. Negli studi clinici la durata dell’effetto è risultata variabile. Fra i pazienti che hanno risposto al trattamento (ossia coloro che hanno riferito un miglioramento nel punteggio TWSTRS maggiore del 20% rispetto ai valori basali) si sono osservate le seguenti durate dell’effetto: almeno 4 settimane (nel 40% dei pazienti); almeno 8 settimane (nel 30%), almeno 12 settimane (nel 16%); 16 settimane o più (nel 14%).

Adulti (compresi gli anziani >= 65 anni)

La dose raccomandata per la distonia cervicale è applicabile a pazienti adulti di tutte le età, compresi gli anziani

Nel caso di pazienti con ridotta massa muscolare, aggiustare la dose in base al fabbisogno di trattamento del singolo paziente.

Bambini (<18 anni)

La sicurezza e l’efficacia di NeuroBloc nei bambini non sono state dimostrate.

Insufficienza epatica e renale

Non sono stati condotti studi su pazienti affetti da insufficienza epatica o renale. Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non lasciano supporre la necessità di modificare il dosaggio.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti.

NeuroBloc è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Non somministrare NeuroBloc ad individui con diagnosi di malattia neuromuscolare (come sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia periferica) o disordini articolari neuromuscolare (e.s. miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton).

04.4 Speciali avertenze e precauzioni per l’uso - [Vedi Indice]

NeuroBloc deve essere esclusivamente somministrato per via intramuscolare solo da medici specialisti con esperienza nel trattamento della distonia cervicale e nell’uso delle tossine botuliniche. Prestare particolare attenzione a non iniettarlo in un vaso sanguigno.

A seguito della somministrazione ripetuta di NeuroBloc, può insorgere una reazione immunitaria dovuta alla produzione di anticorpi neutralizzanti la Tossina Botulinica di Tipo B. In rari casi si può avere tolleranza che si ritiene dovuta all’insorgenza di una risposta immunitaria.

Come nel caso di tutti i medicinali iniettabili, NeuroBloc deve essere usato con cautela in pazienti affetti da problemi di sanguinamento o in pazienti che ricevono terapia anticoagulante.

NeuroBloc contiene albumina umana. Quando si somministrano medicinali derivati da sangue o plasma umani non si può escludere con certezza il rischio di trasmettere agenti� infettivi. Per ridurre tale rischio vengono effettuati controlli rigorosi nella selezione dei donatori e delle donazioni di sangue. Inoltre, durante il processo produttivo vengono adottate delle procedure per inattivare i virus.

La dose inziale di 10.000 U (o di 5000 U) è valida solo per NeuroBloc (Tossina Botulinica di Tipo B). Queste unità di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e non sono valide per le preparazioni a base di Tossina Botulinica di Tipo A. Le dosi raccomandate per la Tossina Botulinica di Tipo A sono significativamente inferiori a quelle di NeuroBloc e la somministrazione della Tossina Botulinica di Tipo A, alle dosi raccomandate di NeuroBloc, potrebbe comportare tossicità sistemica e manifestazioni cliniche potenzialmente rischiose per la vita.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Non si conosce l’effetto della somministrazione concomitante di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche. Tuttavia, negli studi clinici, NeuroBloc è stato somministrato 16 settimane dopo l’iniezione della Tossina Botulinica di Tipo A.

E’ necessario considerare con estrema cautela la contemporanea somministrazione di NeuroBloc e di aminoglicosidi o di agenti in grado di interferire con la trasmissione neuromuscolare (e.s. composti curarosimili).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi di teratogenesi o altri studi sugli effetti di NeuroBloc sulla riproduzione. Non è stata dimostrata la sicurezza del prodotto in donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento. Pertanto, NeuroBloc è controindicato in donne in gravidanza o che allattano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non lasciano supporre alcun effetto di questo tipo.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Si possono verificare effetti indesiderati a seguito di iniezione profonda o in zona errata oppure se la tossina diffonde lontano dai muscoli iniettati. I due effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza negli studi clinici sono stati la secchezza delle fauci e la disfagia, riferiti rispettivamente dal 41% e dal 29% dei pazienti. I dati emersi dagli studi clinici indicano una tendenza all’aumento della percentuale di trattamenti associati alla disfagia con l’assunzione di dosi maggiori iniettate nel muscolo sternocleidomastoideo. E’ stato anche riferito dolore al sito di iniezione, ma non in modo correlato alla dose.

Si elencano qui di seguito gli effetti indesiderati riscontrati in tutti gli studi, in base alla classificazione per organi e alla frequenza che viene definita come segue: Molto Comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Rara (> 1/1000, < 1/100).

Sistema Nervoso – Molto Comune: secchezza delle fauci; Comune: torcicollo (peggioramento rispetto alla linea di base)

Tutto il Corpo – Molto comune: dolore al sito di iniezione; Comune: dolore al collo

Apparato Digerente – Molto Comune: disfagia; Comune: dispepsia

Sistema Respiratorio – Comune: alterazioni della voce

Sistema Muscoloscheletrico – Comune: miastenia

Organi di senso – Comune: alterazione del gusto

Come per la Tossina Botulinica di Tipo A, in alcuni muscoli distanti potrà insorgere interferenza elettrofisiologiche di altro tipo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio. Tuttavia nell’eventualità di un sovradosaggio o di iniezione in un muscolo che normalmente compensa la distonia cervicale, è concepibile che la distonia possa aggravarsi. Come per altre tossine botuliniche, nel tempo si avrà recupero spontaneo.

In caso di sovradosaggio, adottare generali misure mediche di supporto. Anche dosi fino a 15.000 U non hanno causato tossicità sistemica. Se si sospetta botulismo, potrà essere necessario ricoverare il paziente ai fini del monitoraggio della funzione respiratoria (insufficienza respiratoria incipiente).

05.0 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico: rilassante muscolare, agente ad azione periferica.

Classificazione: ATC: MO3A X 01

NeuroBloc è un agente bloccante neuromuscolare. Il meccanismo di azione di NeuroBloc nel bloccare la conduzione neuromuscolare si articola in tre stadi:

Legame extracellulare della tossina ad accettori specifici sulle terminazioni dei nervi motori

Internalizzazione e rilascio della tossina nel citosol delle terminazioni nervose

Inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, in corrispondenza della giunzione neuromuscolare

Se iniettato direttamente in un muscolo, NeuroBloc provoca una paralisi localizzata gradualmente reversibile nel tempo. Il meccanismo di reversibilità della paralisi muscolare nel tempo non è stato appurato, ma può essere associato al turnover intraneuronale della proteina interessata e/o la crescita della terminazione nervosa.

Sono stati eseguiti due studi di Fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti affetti da distonia cervicale. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti adulti (>= 18 anni) con una storia di assunzione di Tossina Botulinica di Tipo A. Nel primo studio sono stati arruolati pazienti clinicamente resistenti alla tTssina di Tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A), confermati da un Frontalis test di tipo A. Nel secondo studio sono stati arruolati pazienti che continuavano a rispondere alla Tossina di Tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A). Al momento dell’arruolamento tutti i pazienti presentavano un punteggio totale pari a 20 o maggiore del Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), con almeno due muscoli interessati, senza contratture del collo o altre cause di riduzione del raggio di movimento del collo e senza altri disturbi neuromuscolari a carico del collo. Il TWSTRS comprende tre sotto-scale che esaminano la gravità, il dolore e la distabilità .

Nel primo studio, i pazienti resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo o 10.000 U di NeuroBloc, mentre nel secondo studio i pazienti che rispondevano alla Tossina di Tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo, 5000 U o 10.000 U di Tossina. Il farmaco dello studio è stato iniettato una sola volta in 2 – 4 dei seguenti muscoli: splenio del capo, sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, trapezio, semispinale del capo e scaleno. La dose totale è stata suddivisa tra i muscoli scelti e sono state somministrate da 1 a 5 iniezioni per muscolo. Nel primo studio sono stati arruolati 77 soggetti e 109 nel secondo. La valutazione dei pazienti� è continuata per 16 settimane dopo l’iniezione.

Per entrambi gli studi , il principale parametro di efficacia è stato il punteggio totale TWSTRS (il range possibile di punteggio era 0-87) alla 4° Settimana. I parametri secondari comprendevano Scale Visive Analogiche (SVA) per quantificare la Valutazione Globale del Paziente al cambiamento e la valutazione Globale del Medico al cambiamento rispetto al basale alla 4° Settimana. Sulla base di queste scale, un punteggio di 50 indica nessun cambiamento, 0 indica un notevole peggioramento e 100 indica un notevole miglioramento. I risultati del confronto dei parametri di efficacia primari e secondari sono illustrati nella Tabella 1 .Una analisi delle sottoscale TWSTRS ha mostrato una significativa efficacia sulla gravità della distonia cervicale e sul dolore e la disabilità ad essa associati.

Una analisi esplorativa di questi studi ha suggerito che la maggior parte dei pazienti che mostravano una risposta positiva entro la quarta settimana sono tornati ai valori basali tra la 12° e la 16° settimana dopo l’iniezione.

Tabella 1:

Risultati relativi all’efficacia ottenuti negli studi di Fase III con NeuroBloc

Valutazioni

STUDIO 1

(Che Non Rispondono Alla Tossina Di Tipo A)

��� Placebo �������������� 10.000 U

���� n=38��������������������� n=39

STUDIO 2

(Che Rispondono Alla Tossina Di Tipo A

Placebo���� 5.000 U���� 10.000 U

�� n=36��������� n=36��������� n=37

Totale TWSTRS

Media Al Basale

Media Alla 4° Settimana

Cambiamento Al Basale

Valore P*

51,2

49,2

-2,0

52,8

41,8

-11,1

0,0001

43,6

39,3

-4,3

46,4

37,1

-9,3

0,0115

46,9

35,2

-11,7

0,0004

Globale Del Paziente

Media Alla 4° Settimana

Valore P*

39,5

60,2

0,0001

43,6

60,6

0,0010

64,6

0,0001

Globale Del Medico

Media Alla 4° Settimana

Valore P*

47,9

60,6

0,0001

52,0

65,3

0,0011

64,2

0,0038

* Analisi della covarianza, test a due code, α = 0,05

Una ulteriore analisi esplorativa della durata dell’efficacia ha utilizzato i dati ottenuti da uno studio di Fase II, oltre ai dati di Fase III descritti. Nei pazienti che rispondevano al trattamento (i pazienti che presentavano un miglioramento nel punteggio TWSTRS superiore al 20% rispetto ai valori basali) la seguente durata dell’efficacia è stata osservata con dosaggi di 5000 e 10.000 U.

Tabella 2:

Durata dell’efficacia nei pazienti che rispondono alla Tossina di Tipo A

Dose

Durata Degli Effetti (% Di Coloro Che Rispondono)

�� 4 Settimane���������� 8 Settimane��������� 12 Settimane���� ��� 16 Settimane

5000 U

43

22

16

19

10.000 U

38

34

16

11

Complessivo

40

30

16

14

Non sono stati eseguiti studi randomizzati controllati per confrontare NeuroBloc con prodotti contenenti Tossina Botulinica di Tipo A.

In studi aperti sono stati somministrati dosaggi fino a 15.000 U ad intervalli non inferiori a 12 settimane. La percentuale dei pazienti che hanno risposto a queste iniezioni era simile a quella osservata nei principali studi controllati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

NeuroBloc, iniettato per via intramuscolare, induce astenia muscolare localizzata a causa di denervamento chimico. Le quantità di neurotossina somministrate con ciascuna iniezione rientrano nell’ordine dei nanogrammi e non si prevede che possano causare effetti clinici sistematici, distanti o palesi. Con l’iniezione locale per via intramuscolare alle dosi raccomandate, non si prevede che NeuroBloc possa essere presente a livelli misurabili nella circolazione sanguigna periferica. Pertanto, non sono stati condotti studi farmacocinetici cioè di assorbimento, distribuzione, metabolismo escrezione (ADME).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Studi farmacologici a dose singola del prodotto sulle scimmie cynomolgus non hanno dimostrato effetti diversi dalla prevista paralisi dose-dipendente dei muscoli iniettati, unitamente a diffusione della tossina ad alte dosi, con effetti simili nei muscoli vicini non iniettati.

Sono stati condotti studi tossicologici di una dose singola per via intramuscolare nelle scimmie cynomolgus. Il Livello di Assenza Effetto Riscontrabile (NOEL) sistemico è risultato essere circa 960 U/Kg. La dose letale è stata di 2400 U/kg.

Data la natura del prodotto, non sono stati eseguiti studi su animali per stabilire gli effetti carcinogenetici di Neurobloc o per determinare gli effetti del prodotto sulla riproduzione. Non sono stati eseguiti i test standard per valutare la mutageneticità di NeuroBloc.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Succinato bisodico, cloruro di sodio, sieroalbumina umana, caprilato di sodio, sodio acetiltriptofanato, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

In assenza di studi di incompatibilità, NeuroBloc non deve essere miscelato con altre specialità medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni.

- [Vedi Indice]

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Non congelare

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

I flaconcini possono essere conservati per 8 ore a temperatura ambiente.

- [Vedi Indice]

NeuroBloc è confezionato in flaconcini di vetro di Tipo I da 3,5 ml, sigillati con tappo siliconato da 13 mm in gomma butilica di colore grigio e con ghiera di alluminio da 13 mm.

Confezione contenente un singolo flaconcino da 0,5 ml, 1,0 ml o 2,0 ml di soluzione.

La soluzione è limpida da incolore a giallo chiaro.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

La soluzione nelle fiale è pronta per l’uso.

NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% p.v.

Non agitare.

Decontaminare l’eventuale fuoriuscita del liquido con soluzione caustica al 10% o con soluzione di ipoclorito di sodio (varechina domestica a base di cloro – 2 ml (0,5%) in un litro di acqua). Munirsi di guanti impermeabili ed assorbire il liquido con un materiale assorbente appropriato. Immettere la tossina assorbita in un sacchetto per autoclave, sigillare il sacchetto e trattare come Rifiuto Medico Biologicamente Pericoloso, ai sensi dei requisiti locali vigenti.

A causa della speciale natura di NeuroBloc tutti i flaconcini utilizzati, gli aghi e le siringhe vanno trattati come Rifiuti Medici Biologicamente Pericolosi, ai sensi dei requisiti locali vigenti.

- [Vedi Indice]

Elan Pharma International Ltd., WIL House, Shannon Business Park, Shannon, County Clare Irlanda.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/00/166/001 – 2500 U

AIC N. 035193022 - EU/1/00/166/002 – 5000 U

AIC N. 035193034 - EU/1/00/166/003 – 10.000 U

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

22 Gennaio 2001

- [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

18 Maggio 2001

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