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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
12.0

     

- [Vedi Indice]

PERIPLUM 10 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa allo 0,02%

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1 flacone da 50 ml contiene:

nimodipina���������������������� 10 mg

Per gli eccipienti vedere 6.1

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Soluzione per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

Profilassi e trattamento dei deficit neurologici ischemici conse­guenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.

  - [Vedi Indice]

Posologia

Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano orientativamente i seguenti dosaggi.

- Infusione endovenosa continua -

Iniziare il trattamento, per la durata di 2 ore, con dosaggi non superiori a 1 mg/ora (= 5 ml di PERIPLUM per infusione, pari a circa 15 µg/kg/ora).

Se l'infusione è ben tollerata e, soprattutto, se non subentra un considerevole calo pressorio, il dosaggio va aumentato, dopo la seconda ora, con velocità di infusione da mantenersi entro i 2 mg/ora (= 10 ml di PERIPLUM per infusione, pari a circa 30 µg/kg/ ora).

Nei pazienti con peso corporeo molto inferiore a 70 kg e/o pressione arteriosa labile, si consiglia di iniziare il trattamento mediante un dosaggio di 0,5 mg (= 2,5 ml di PERIPLUM per infusione per ora).

In caso di comparsa di reazioni avverse, la posologia dovrebbe essere, se necessario, ridotta o il trattamento interrotto.

In presenza di gravi disturbi della funzione renale ed epatica, e particolarmente nei pazienti con cirrosi, vi può essere un'elevata biodisponibilità del composto con conseguente potenziamento degli effetti farmacodinamici desiderati e indesiderati, come ad esempio una riduzione della pressione arteriosa. In questi casi, la posolo­gia deve essere ridotta, se necessario, sulla base dei valori di pressione arteriosa; se necessario, si dovrebbe interrompere il trattamento.

Durante il trattamento è necessario un monitoraggio emodinamico.

- Instillazione intracisternale -

20 ml di soluzione diluita di PERIPLUM per infusione preparata immediatamente prima dell'uso: 1 ml di PERIPLUM per infusione e 19 ml di soluzione di Ringer.

Modo di somministrazione

- Infusione endovenosa continua -

La soluzione di PERIPLUM per infusione endovenosa continua va somministrata lentamente attraverso un catetere centrale, mediante una pompa per infusione e tramite valvola di regolazione a tre vie, insieme a soluzione di glucosio 5%, cloruro di sodio allo 0.9%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer lattato con magnesio, destrano 40 oppure HAES (soluzione al 6% di amido poli-ossi-2-idrossietilico) in proporzione di circa 1:4 (PERIPLUM: co-infusione) Anche � mannitolo, albumina umana o sangue intero sono adatti per la co-infusione.

Si raccomanda di proseguire l'infusione anche in corso di anestesia e durante intervento chirurgico e l'angiografia.

Poiché il principio attivo di PERIPLUM per infusione viene assorbito dal cloruro di polivinile (PVC), vanno impiegati soltanto tubi deflussori di polietilene (PE).

La soluzione di PERIPLUM non deve essere mescolata con altri farmaci o aggiunta nel contenitore della soluzione di co-infusione.

La valvola di regolazione a tre vie dev’essere usata per connettere il tubo in polietilene di PERIPLUM con il tubo di co-infusione ed il catetere centrale.

Durata del trattamento

- Impiego profilattico -

Nell'impiego profilattico, il trattamento per via endovenosa deve essere iniziato non più tardi di 4 giorni dopo l'evento emorragico e va protratto per il periodo in cui il paziente è esposto al maggior rischio di sviluppare vasospasmo, cioè fino al 10°-14° giorno successivo all'emorragia subaracnoidea.

Terminato il trattamento parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale e per circa 7 giorni (60 mg - 2 compresse da 30 mg - 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore).

Nell'impiego terapeutico,in presenza di disturbi neurologici ischemici già instaurati e determinati dal vasospasmo secondario ad emorragia subaracnoidea, il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile e proseguito per un minimo di 5 giorni ed un massimo di 14 giorni.

Successivamente, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale e per circa 7 giorni, alla dose di 60 mg (2 compresse da 30 mg) 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore.

Se il paziente viene sottoposto ad intervento per la chiusura chirurgica della fonte di emorragia in corso di trattamento profi­lattico o terapeutico con PERIPLUM per infusione, è opportuno proseguire la somministrazione endovenosa del preparato almeno nei primi 5 giorni successivi all'operazione.

- Instillazione intracisternale -

Nel corso dell’intervento chirurgico può essere instillata in sede intracisternale una soluzione diluita di PERIPLUM per infusione (1 ml di PERIPLUM per infusione e 19 ml di soluzione di Ringer) mantenuta a temperatura corporea e preparata immediatamente prima dell’uso.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

Sensibilità alla luce della nimodipina: vedi punto 6.2.

PERIPLUM per infusione deve essere usato con cautela in pazienti ipotesi (pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg).

PERIPLUM per infusione deve inoltre essere usato con cautela in presenza di edema cerebrale generalizzato o in condizioni caratterizzate da un aumento della pressione endocranica.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Nei pazienti ipertesi in trattamento con farmaci antiipertensivi, PERIPLUM per infusione può potenziare l'effetto di riduzione pressoria indotto da tali farmaci.

Ove possibile, vanno evitate associazioni di PERIPLUM per infusione con altri calcio-antagonisti (ad es.nifedipina, verapamil, diltiazem) o con alfa-metildopa. Tuttavia, se l'associazione è ritenuta indispensabile, il paziente deve essere sottoposto ad accurata sorveglianza.

La somministrazione concomitante di beta-bloccanti per via endovenosa, può portare ad un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa, causare un'intensificazione reciproca dell'effetto inotropo negativo ed eventualmente un'insufficienza cardiaca.

Il trattamento concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici (es.: aminoglucosidi, cefalosporine, furosemide) può causare un deterioramento della funzionalità renale.

In questi casi si raccomanda di sorvegliare attentamente la funzionalità renale.

In caso di peggioramento, va considerata l'eventualità di sospendere il trattamento. Il trattamento concomitante con cimetidina o acido valproico può condurre ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina. Dato il contenuto alcolico della soluzione di PERIPLUM per infusione, (23,7% vol.-% di alcol), devono essere tenute in considerazione le interazioni con farmaci incompatibili con l'alcol.

Attenzione: La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. I farmaci sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono modificare l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina.

Neurolettici e antidepressivi

La contemporanea somministrazione di nimodipina con l’antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un aumento del 50% circa dei livelli plasmatici di nimodipina. La concentrazione della fluoxetina è diminuita in modo marcato, mentre la concentrazione del suo metabolita attivo, norfluoxetina, non è stata influenzata.

L’assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto incremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina.

La contemporanea somministrazione di nimodipinaallo stato stazionario in pazienti in trattamento individuale a lungo termine con aloperidolonon ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.

Zidovudina

In uno studio sulle scimmie, la somministrazione endovenosa contemporanea di zidovudina e nimodipina in bolo ha dimostrato un aumento significativo della AUC della zidovudina, mentre il suo volume di distribuzione e la clearance sono risultate significativamente ridotte.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Poiché non sono disponibili studi sul ciclo riproduttivo dopo somministrazione parenterale di PERIPLUM per infusione, qualora si ritenga opportuno somministrare il preparato in gravidanza, occorre soppesare i benefici attesi ed i rischi potenziali in rapporto alla gravità del quadro clinico.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

In linea di principio la capacità di guidare o di impiego di macchinari può essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di vertigini.

La problematica non sussiste data la particolare formulazione di questo preparato e la natura clinicamente drammatica dell’affezione da trattare.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

A seguito di somministrazione di PERIPLUM per infusione si possono verificare le seguenti manifestazioni secondarie: eccessiva riduzione della pressione arteriosa, soprattutto in presenza di valori iniziali elevati; vertigini, cefalea; aumento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della gamma-glutamil-transferasi (gamma-GT), dell'azotemia e/o della creatininemia; riduzione (o più raramente aumento) della frequenza cardiaca, extrasistoli; sudorazione; arrossamento del viso (flush); senso di calore; flebite (nel caso PERIPLUM per infusione venga somministrato non diluito in una vena periferica!).

Deve essere tenuto presente che il preparato contiene 23,7 vol.% di alcol (200 mg di alcol in ogni ml di soluzione per infusione) e 17% di polietilenglicole 400).

Molto raramente si è verificata trombocitopenia.

Effetti sul tratto gastroenterico: nausea, dolori addominali ed in pochi casi ileo paralitico.

In rari casi si possono verificare, durante il trattamento di pazienti con pronta risposta terapeutica al PERIPLUM, dolori in sede toracica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sintomi da intossicazione che devono essere considerati a seguito di sovradosaggio acuto sono: arrossamento del viso, cefalea; marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia. Disturbi gastrointestinali e nausea (dopo somministrazione orale).

Trattamento: sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco.

Se la sostanza è stata assunta per os, come misura di emergenza si dovrebbe considerare la lavanda gastrica con aggiunta di carbone vegetale.

In caso di ipotensione grave dovrebbe essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa.

Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto specifico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica:� calcio-antagonista, codice ATC: C08CA06

La nimodipina è un derivato diidropiridinico ad attività calcio antagonista che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettività di azione a livello del distretto cerebrale. Le sue proprietà terapeutiche sono legate alla capacità di inibire la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dai calcio-ioni.

Con l'impiego di nimodipina possono essere prevenute o risolte le vasocostrizioni indotte tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione. Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psico-farmacologici.

Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebrale, il quale risulta di norma più consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane.

Il miglioramento è significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea.

Con l'impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalità a seguito di vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.

La nimodipina, grazie alla citata affinità elettiva per le arterie cerebrali, aumenta il flusso ematico cerebrale senza modificare significativamente la pressione arteriosa sistemica, la frequenza cardiaca e la circolazione periferica.

Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/ml sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

La nimodipina, somministrata per os è praticamente completamente assorbita.

La sostanza attiva immodificata ed i suoi metaboliti legati al fenomeno di “primo passaggio” sono rilevabili nel plasma già 10-15 minuti dopo l’ingestione della compressa.

In seguito a somministrazione orale di dosi multiple (3 x 30 mg/die), vengono raggiunti in soggetti anziani picchi di concentrazione plasmatica (Cmax ) di 7,3-43,2 ng/ml dopo 0,6-1,6 h (tmax).

Dosi singole di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani danno rispettivamente una concentrazione plasmatica media di 16 ±8 ng/ml e 31 ± 12 ng/ml.

La concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva aumentano in misura proporzionale alla dose, sino alla più alta dose testata (90 mg).

Usando un’infusione continua di 0,03 mg/kg/h, si raggiungono concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 - 26,6 ng/ml. Dopo iniezione in bolo le concentrazioni plasmatiche di nimodipina scendono in maniera bifasica con emivita di 5 - 10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione (Vss, modello a due compartimenti) calcolato per la somministrazione e.v. è di 0,9 - 1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance totale è di 0,6 - 1,9 l/h/kg.

Legame alle proteine e distribuzione

La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche al 97-99%.

In esperimenti su animali la [14C] nimodipina ha oltrepassato la barriera placentare. E’ probabile che la stessa cosa avvenga nell’uomo, anche se mancano evidenze sperimentali. Nel latte dei ratti la nimodipina e/o i suoi metaboliti sono stati riscontrati a concentrazioni molto più alte di quelle del plasma materno. Nel latte umano le concentrazioni di farmaco immodificato sono risultate dello stesso ordine di grandezza di quelle presenti nel corrispondente plasma materno.

Dopo somministrazione orale ed e.v. le concentrazioni di nimodipina nel liquor cerebro-spinale sono circa lo 0,5% di quelle misurate nel plasma.

Questa quota corrisponde grosso modo alla concentrazione di nimodipina libera nel plasma.

Metabolismo, eliminazione ed escrezione

Nimodipina è metabolizzata soprattutto attraverso la deidrogenazione dell’anello diidropiridinico e la O-demetilazione ossidativa. Importanti tappe metaboliche successive sono l’idrossilazione dei gruppi 2 e 6 metilici e la glucuronidazione.

I tre principali metaboliti plasmatici mostrano un’attività residua scarsa o nulla.

Non si conoscono effetti d’induzione o inibizione degli enzimi epatici. Nell’uomo i metaboliti sono escreti circa al 50% per via renale ed al 30% per quella biliare.

Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L’emivita della nimodipina è compresa fra 1,1 e 1,7 h. L’emivita terminale di 5-10 h non è rilevante ai fini della determinazione dell’intervallo fra le dosi.

Biodisponibilità

A causa del cospicuo effetto di “primo passaggio” (circa 85-90%), la biodisponibilità assoluta è del 5-15%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Proprietà tossicologiche

���������

Tossicità acuta

Specie animale

sesso

Via di somministrazione

DL50�

(mg/kg)

Intervallo di confidenza per

p £ 0,05

Topo

M

per os

3562

(2745-4417)

Topo

M

e.v.

33

(28-38)

Ratto

M

Per os

6599

(5118-10003)

Ratto

M

e.v.

16

(14-18)

Coniglio

F

Per os

Approx.5000

Coniglio

F

e.v.

Approx.2,5

Cane

M - F

Per os

tra 1000 e 2000

Cane

M - F

e.v.

Approx 4,5

La differenza tra i valori delle DL50 dopo somministrazione orale e intravenosa, indica che dopo la somministrazione orale di alte dosi, sotto forma di sospensione, l’assorbimento del principio attivo è incompleto o ritardato. Dopo somministrazione orale sintomi di avvelenamento sono stati osservati solo nei topi e nei ratti. Questi sintomi comprendono una lieve cianosi, una motilità gravemente compromessa ed una respirazione affannosa.

Dopo somministrazione endovenosa questi segni d’avvelenamento e convulsioni tonico-cloniche sono stati osservati in tutte le specie studiate.

Studi di tollerabilità sub-acuta di 3-4 settimane dopo somministrazione endovenosa

A gruppi di ratti Wistar, composti da 10 maschi e 10 femmine, è stata somministrata per tre settimane nimodipina a dosaggi di 0,06, 0,2 e 0,6 mg/kg. La sostanza veniva emulsionata in una soluzione di Cremophor al 10% ed iniettata nella vena caudale. Tutti gli animali sono sopravvissuti al periodo di trattamento senza sintomi clinici. I tests ematologici e l’analisi delle urine non hanno indicato alcun effetto tossico, sino alla dose di 0,6 mg/kg. All’autopsia, i reni dei ratti maschi erano significativamente più pesanti. Comunque, ad un’indagine istopatologica né i reni né altri organi hanno mostrato reperti patologici.

Anche la tollerabilità locale nel sito di iniezione è risultata buona.

Ignorando le differenze tra i sessi, si può concludere che in ogni caso dosi sino a 0,2 mg/kg, somministrate per via endovenosa una volta al dì per 3 settimane, sono state tollerate senza effetti tossici.

Uno studio di tossicità a 4 settimane nel cane ha indagato la tollerabilità sistemica e locale della somministrazione endovenosa.

Il principio attivo è stato somministrato a dosi di 0,02, 0,06 e 0,2 mg/kg in una miscela di etanolo e polietilenglicole 400 .

L’esame clinico, i test di laboratorio, l’esame macroscopico ed istopatologico non hanno rilevato alcun danno causato dalla sostanza.

In un altro studio sono stati somministrati per via endovenosa 150 mg/kg/h di nimodipina, per 8 h al giorno per 7 volte alla settimana per 4 settimane, a 2 cani beagles maschi e 2 femmine. La sostanza era dissolta nella stessa miscela ed in bypass con una soluzione di Ringer; a 4 animali di controllo veniva somministrata solo una corrispondente quantità della miscela di solvente. Nimodipina è stata tollerata e non sono comparsi sintomi clinici.

In un secondo studio nel cane, la somministrazione di una dose di 1,2 mg/kg/die per infusione endovenosa per 8 h al dì (1,5 ml/kg/h) per 4 settimane ha causato una caduta della pressione ematica ed un aumento della frequenza cardiaca, un’ora dopo l’infusione.

I tests ematologici e biochimici e l’analisi delle urine non hanno rilevato alterazioni causate dalla sostanza in esame, e nemmeno l’esame macroscopico ed istopatologico.

Studi di tollerabilità cronica

Dei ratti sono stati trattati per due anni con dosi giornaliere fino a circa 90 mg/kg/die di nimodipina, mescolata al cibo. Dosi fino a 15 mg/kg/die sono state tollerate, sia dai maschi che dalle femmine, senza alcun danno visibile. Non sono stati evidenziati effetti oncogeni della sostanza. Le stesse dosi di nimodipina sono state date a topi, mescolate al cibo, per 21 mesi. Anche in questo studio non si è evidenziata alcuna attività carcinogenetica.

In uno studio di 1 anno su cani è stata indagata la tollerabilità sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25 mg/kg/die. Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardico. Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco.

Studi di tossicologia della riproduzione

Studi di fertilità nei ratti

Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilità nei ratti maschi, femmine e nelle successive generazioni.

Studi di embriotossicità

La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide durante l’embriogenesi non ha dimostrato effetti dannosi. Dosi di 30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita, causando una riduzione del peso fetale, ed a 100 mg/kg/die è aumentato il numero degli embrioni morti in utero. Non sono stati osservati effetti teratogeni.

Effetti teratogeni o altri effetti embriotossici non sono stati rilevati nemmeno in studi condotti sui conigli a dosi sino a 10 mg/kg/die per os.

Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti

Sono stati effettuati studi con dosaggi fino a 30 mg/kg/die. In uno di questi, con dosi di 10 mg/kg/die ed oltre, si è osservato un aumento della mortalità peri-e post-natale, ed un ritardo nello sviluppo fisico. Queste osservazioni non hanno trovato conferma negli studi successivi.

Studi specifici di tollerabilità

Cancerogenesi

Uno studio, nel quale ratti hanno assunto nel cibo fino a 1800 ppm (circa 90 mg/kg/die) di nimodipina per due anni, non ha evidenziato un potenziale oncogeno.

Alle stesse conclusioni è giunto uno studio a lungo termine sui topi, che hanno assunto 500 mg/kg/die di nimodipina per os per 21 mesi.

Mutagenesi

Nimodipina è stata sottoposta a diversi test di mutagenesi.

I tests di induzione di mutazioni geniche e cromosomiali non hanno mostrato alcuna evidenza rilevante di effetti mutagenici.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

etanolo 96%

polietilenglicole 400

sodio citrato biidrato

acido citrico anidro

acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Poichè la nimodipina viene assorbita dal cloruro di polivinile (PVC), devono essere usati solo deflussori in polietilene (PE).

La nimodipina è leggermente sensibile alla luce; bisogna evitare che durante l’uso sia esposta alla luce solare diretta.

Se ciò è inevitabile, bisogna usare siringhe e deflussori di colore nero, marrone, rosso o giallo, o ripararli con protezioni opache.

Con luce diurna diffusa o artificiale, non è necessario prendere particolari misure sino a 10 ore.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

4 anni

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Proteggere dalla luce solare diretta.

- [Vedi Indice]

Astuccio in cartone litografato contenente 1 flacone di vetro bruno corrispondente al tipo II F.U� contenente 50 ml di soluzione, chiuso con tappo in gomma clorobutilica laminato con fluoropolimero e ghiera di alluminio� +� tubo deflussore in polietilene.

. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione.

- [Vedi Indice]

ITALFARMACO� S.p.A. Viale F. Testi, 330� - 20126 Milano�

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AIC� n. 027723016

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

Prima autorizzazione : 09/03/91

Rinnovo AIC : giugno 2000����������������

- [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Luglio 2002

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