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FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
 

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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_2
.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
12.0

     

- [Vedi Indice]

PROLEUKIN

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- [Vedi Indice]

Ogni flacone di Proleukin polvere per soluzione per infusione contiene 18 x 106 UI (1,1 mg) aldesleuchina. Dopo la ricostituzione ogni flacone contiene 1 ml di soluzione esprimente 18 x 106 UI di Aldesleuchina se ricostituita secondo le istruzioni. Aldesleuchina è prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante usando un ceppo diEscherichia coli che contiene una modifica del gene Interleukin-2 (IL‑2) umano ottenuta con tecnica di ingegneria genetica.

Per gli eccipienti, si veda la sezione 6.1.

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere per soluzione per infusione

La polvere è sterile, bianca e liofilizzata.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

Trattamento del carcinoma renale metastatico.

I fattori di rischio associati, alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana, sono:

- performance status secondo ECOG* maggiore o uguale a 1

- interessamento di più di un organo con siti di malattia metastatica

- un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.

*)������ ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = attività normale, 1 = presenza di sintomi ma il paziente è in grado di camminare; 2 = allettato per meno del 50% del tempo; 3= allettato per più del 50% del tempo.

Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l'incrementare del numero dei fattori di rischio presenti. Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non dovrebbero essere trattati con Proleukin.

  - [Vedi Indice]

Per uso endovenoso.

Prima di iniziare il trattamento, esaminare attentamente le sezioni 4.3 "Controindicazioni" e 4.4 "Speciali avvertenze e precauzioni per l´uso".

Proleukin va somministrato per via endovenosa mediante infusione continua.

Il seguente schema posologico è raccomandato per trattare pazienti adulti affetti da carcinoma renale metastatico.

18 x 106 UI/m2 in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguite da 2-6 giorni senza farmaco e da altri 5 giorni di Proleukin e.v. in infusione continua e da 3 settimane senza farmaco. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, è necessario effettuare un secondo ciclo di induzione.

Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x 106 UI/m2 in infusione continua per 5 giorni) ad intervalli di 4 settimane a pazienti responsivi o in stabilizzazione di malattia.

Se il paziente non tollera il regime posologico raccomandato, la dose deve essere ridotta oppure la somministrazione deve essere interrotta fino a quando la tossicità si è attenuata. Non si sa in quale misura la riduzione della dose influenzi le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana.

Anziani: I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti collaterali di Proleukin e si consiglia di usare cautela nel trattamento di questi pazienti.

Bambini: Non sono state accertate la sicurezza e l'efficacia di Proleukin nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

La terapia con Proleukin è controindicata nei seguenti pazienti:

1.������ Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti.

2.������ Pazienti con performance status secondo l'ECOG maggiore o uguale a 2*).

3.������ Pazienti con presenza simultanea di un performance status secondo l'ECOG uguale o maggiore di 1*) e più di un organo con siti di malattia metastatica ed un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.

4.������ Pazienti con anamnesi significativa o evidenza di cardiopatia grave in corso. In casi dubbi è necessario effettuare una prova da sforzo.

5.������ Pazienti con evidenze di infezione in atto che richiedano una terapia antibiotica.

6.������ Pazienti con PaO2 < 60 mm Hg a riposo.

7.������ Pazienti con gravi disfunzioni organiche preesistenti.

8.������ Pazienti con metastasi al Sistema Nervoso Centrale (SNC) o disturbi convulsivi, ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali trattate con successo (tomografia assiale computerizzata (TAC) negativa; neurologicamente stabili).

Inoltre si raccomanda di escludere i seguenti pazienti:

1.������ Pazienti con globuli bianchi (GB) < 4.000/mm3, piastrine < 100.000/mm3, ematocrito < 30%.

2.������ Pazienti con bilirubinemia e creatininemia al di fuori dell'ambito normale.

3.������ Pazienti sottoposti ad eterotrapianti d'organo.

4.������ Pazienti che richiedano trattamento corticosteroideo.

5.������ Pazienti con preesistente malattia autoimmune.

*)������ ECOG: Vedere la sezione 4.1 “Indicazioni terapeutiche”.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Selezione dei pazienti

Vedere anche la sezione� 4.3 "Controindicazioni".

Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma renale metastatico possono essere divisi in quattro gruppi di rischio distinti, che permettono di prevedere la sopravvivenza e, in una certa misura, la risposta dopo terapia con Proleukin. I quattro gruppi di rischio sono definiti in base al numero di fattori di rischio presenti all'inizio del trattamento: il gruppo con rischio bassissimo non ha alcun fattore di rischio, il gruppo a basso rischio ha un fattore di rischio, il gruppo a medio rischio ha una qualunque combinazione di due fattori di rischio ed il gruppo ad alto rischio ha la presenza simultanea di tutti e tre i fattori di rischio. Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con il numero dei fattori di rischio presenti. I pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non dovrebbero essere trattati con Proleukin.

I fattori di rischio sono i seguenti:

- performance status di base secondo ECOG maggiore o uguale a 1*);

- tempo intercorso fra la diagnosi di tumore primitivo e la terapia con Proleukin < 24 mesi;

- 2 o più sedi metastatiche, in cui le metastasi polmonari, le metastasi ossee o "altre" metastasi vengono contate come singole sedi metastatiche.

*)������ ECOG: Vedere la sezione 4.1 “Indicazioni terapeutiche”.

Precauzioni

Proleukin deve essere usato solo sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nell'uso di chemioterapici antitumorali.

Si raccomanda di ricoverare i pazienti in un centro specializzato dotato delle attrezzature di un'unità di terapia intensiva per il monitoraggio dei parametri clinici e di laboratorio del paziente.

Qualora dovessero verificarsi seri effetti collaterali, la dose deve essere modificata secondo quanto indicato nella sezione 4.2 "Posologia e modo di somministrazione". E' importante osservare che gli effetti collaterali, anche se talvolta seri o persino con pericolo di vita del paziente, sono trattabili e, di solito anche se non sempre, si risolvono entro 1 o 2 giorni dalla cessazione della terapia con Proleukin. La decisione di riprendere la terapia deve basarsi sulla gravità e sullo spettro della tossicità clinica.

La somministrazione di Proleukin provoca febbre ed effetti collaterali gastrointestinali nella maggior parte dei pazienti trattati con la dose raccomandata. Una terapia concomitante con paracetamolo può essere istituita al momento della somministrazione di Proleukin per ridurre la febbre. La meperidina può essere aggiunta per controllare i brividi associati alla febbre. Gli antiemetici e gli antidiarroici possono essere usati quando necessario per trattare altri effetti collaterali gastrointestinali. Alcuni pazienti con eruzione pruriginosa traggono vantaggio dalla contemporanea somministrazione di antistaminici.

La somministrazione di Proleukin determina un aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubinemia, dell'azotemia e della creatininemia. I pazienti con preesistente disfunzione renale od epatica devono essere accuratamente monitorati. Il metabolismo renale od epatico o l'escrezione di farmaci somministrati contemporaneamente possono essere alterati dalla somministrazione di Proleukin. Altri farmaci con noto potenziale nefrotossico o epatotossico devono essere usati con cautela(si veda la sezione 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).

La somministrazione di Proleukin è stata associata alla sindrome da aumentata permeabilità capillare (capillary leak syndrome, CLS), caratterizzata da una perdita di tono vascolare e fuoriuscita di proteine plasmatiche e fluidi nello spazio extravascolare. La sindrome da aumentata permeabilità capillare determina ipotensione e riduce la perfusione d’organo. Sono stati segnalati decessi a causa di gravi forme di sindrome da aumentata permeabilità capillare. La sindrome da aumentata permeabilità capillare di solito comincia poche ore dopo l'inizio dell'infusione di Proleukin. In alcuni pazienti l'ipotensione si risolve senza terapia. In altri, è necessario un trattamento con l'impiego cauto di fluidi endovena, albumina o, nei casi refrattari, con dopamina a basse dosi. Se tali misure non avessero successo, è necessario interrompere la terapia con Proleukin.

Se vengono somministrati liquidi per via endovenosa, è necessario fare attenzione a ponderare i potenziali vantaggi dell'espansione del volume intravascolare rispetto al rischio di edema polmonare secondario alla perdita capillare. Il bilancio idroelettrolitico deve essere controllato in tutti i pazienti, perchè Proleukin può provocare disfunzione renale con oliguria.

Inoltre Proleukin può esacerbare i versamenti da superfici sierose. Bisogna prendere in considerazione il trattamento di questi versamenti prima di iniziare la terapia con Proleukin, specialmente se i versamenti sono situati in sedi anatomiche in cui un peggioramento può determinare alterazione della funzione dei principali organi (per esempio: versamenti pericardici).

La funzione polmonare deve essere controllata attentamente in pazienti con rantoli od aumento della frequenza respiratoria o che lamentino dispnea. In alcuni pazienti può essere necessaria l'intubazione per il trattamento dell'insufficienza respiratoria transitoria.

I pazienti possono avere alterazioni dello stato mentale, comprendenti irritabilità, confusione o depressione durante il trattamento con Proleukin. Sebbene siano generalmente reversibili quando si sospende la somministrazione del farmaco, queste alterazioni dello status mentale possono persistere per parecchi giorni. Proleukin può alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi(si veda la sezione 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

La somministrazione di Proleukin deve essere sospesa in pazienti che sviluppino letargia o sonnolenza grave; la somministrazione continuata può provocare coma.

La somministrazione di Proleukin può esacerbare i sintomi di malattia in pazienti con metastasi al SNC non clinicamente evidenti o non trattate. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un'adeguata valutazione e ad un eventuale trattamento delle metastasi al SNC prima di ricevere la terapia con Proleukin.

Proleukin può esacerbare malattie autoimmuni preesistenti, con possibili complicanze gravi. Poichè non tutti i pazienti che sviluppano fenomeni autoimmuni, a seguito di un trattamento con interleuchina-2, hanno un'anamnesi positiva per manifestazioni a carattere autoimmune, si raccomanda attenzione ed il loro stretto controllo per anormalità tiroidee od altri fenomeni potenzialmente autoimmuni. Alcuni pazienti con malattia di Crohn quiescente hanno manifestato acutizzazione della malattia, a seguito del trattamento con Proleukin, richiedente terapia chirurgica.

Le infezioni batteriche preesistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Proleukin. Le tossicità associate alla somministrazione di Proleukin possono essere esacerbate dalla contemporanea infezione batterica.

La somministrazione di Proleukin, secondo lo schema posologico indicato, può essere associata ad una maggiore incidenza e/o gravità dell'infezione batterica, che comprende setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, polmonite ed infezione locale nella sede di introduzione del catetere. Tranne numerosi casi dovuti ad Escherichia coli, i microrganismi causali erano lo Stafilococcus aureus o loStafilococcus epidermidis. I pazienti con catetere venoso centrale dovrebbero essere trattati con antibiotici in senso profilattico.

La somministrazione di Proleukin può provocare anemia e trombocitopenia. Di conseguenza, tutti i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento, per accertare eventuali effetti ematologici.

Esami di laboratorio e test clinici: Oltre ai test normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con carcinoma renale metastatico, i seguenti esami di laboratorio sono raccomandati in tutti i pazienti trattati con Proleukin, prima di iniziare il trattamento e quindi, in seguito, periodicamente:

- Test ematologici standard ‑ globuli bianchi (compresa la formula leucocitaria e la conta piastrinica),

- Esami ematochimici ‑ compresi gli elettroliti e le prove di funzionalità renale ed epatica,

- Radiografia del torace

Sono consigliabili l’elettrocardiogramma (l'ECG) di base (più la prova da sforzo, se è indicata), il performance status, i segni vitali, la valutazione obiettiva delle vasculopatie coronariche e, in pazienti con anamnesi di fumo o malattie respiratorie, le prove della funzionalità polmonare con determinazione dei gas del sangue arterioso come integrazioni dell'anamnesi e dell'esame fisico nella valutazione dei pazienti prima del trattamento.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Proleukin può influenzare la funzione del sistema nervoso centrale. Pertanto possono verificarsi interazioni dopo somministrazione concomitante con farmaci ad azione centrale. Proleukin può alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi (si veda la sezione 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni perl'uso)

La somministrazione contemporanea di farmaci con effetti epatotossici, nefrotossici, mielotossici o cardiotossici può aumentare la tossicità di Proleukin in questi apparati.

I glucocorticoidi, somministrati contemporaneamente a Proleukin, possono ridurre l'attività dello stesso. Tuttavia i pazienti che sviluppino segni o sintomi di tossicità che facciano temere pericolo di vita possono essere ugualmente trattati con desametazone fino a quando il grado di tossicità si attesti ad un livello accettabile.

Farmaci antiipertensivi, come i betabloccanti, possono potenziare l'ipotensione osservata con Proleukin.

L'uso di mezzi di contrasto dopo la somministrazione di Proleukin può determinare una ricomparsa della tossicità osservata durante la somministrazione di Proleukin. La maggior parte degli eventi sono stati riportati entro due settimane dall'ultima dose di Proleukin, ma altri anche dopo mesi.

Proleukin può alterare il metabolismo renale o epatico o l’escrezione di farmaci somministrati in concomitanza. Altri farmaci a noto potenziale neurotossico o epatotossico devono essere usati con cautela (si veda la sezione 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

Reazioni di ipersensibilità sono state riscontrate in pazienti sottoposti a regimi contenenti alte dosi di Proleukin in sequenza con agenti antineoplastici, in particolare, dacarbazina, cis-platino, tamoxifene e interferone-alfa. Queste reazioni sono costituite da eritema, prurito e ipotensione e intervengono entro poche ore dalla chemioterapia. In alcuni pazienti questi eventi hanno richiesto l’intervento medico.

Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui Proleukin e interferone-alfa vengono somministrati contemporaneamente.

A seguito dell’uso di Proleukin associato a interferone-alfa sono state osservate esacerbazione o presentazione iniziale di turbe funzionali autoimmuni o infiammatorie, incluse glomerulonefriti “a semiluna” da immunoglobulina A (igA), miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso e sindrome di Stevens-Johnson.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Proleukin non deve essere somministrato a persone in età feconda di entrambi i sessi che non pratichino una valida contraccezione.

La sicurezza di questo prodotto medicinale per l'impiego nella gravidanza non è stata accertata. Gli studi sperimentali nell'animale sono insufficienti per valutare la sicurezza in relazione alla riproduzione, allo sviluppo dell'embrione o del feto, al decorso della gestazione ed allo sviluppo peri- e post-natale.

Non sono disponibili informazioni sull'escrezione di Proleukin nel latte umano o sui suoi effetti sull'allattamento e perciò Proleukin non deve essere somministrato a madri che allattano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Proleukin provoca effetti collaterali che influenzano la capacità di guidare e di usare macchine.

I pazienti vengono ospedalizzati durante il trattamento; i possibili effetti collaterali saranno scomparsi al momento in cui i pazienti vengono dimessi dall'ospedale.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

E' stato dimostrato che la frequenza e la gravità degli effetti collaterali con Proleukin in infusione continua dipendono dalla dose e dallo schema terapeutico. Per informazioni sulla tossicità nell’uso sottocutanea vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Proleukin polvere per soluzione iniettabile.

La maggior parte degli effetti collaterali sono auto-limitanti e possono scomparire entro 1-2 giorni dalla sospensione della terapia.

Un piccolo numero di pazienti (3%) è deceduto a causa di effetti collaterali correlati al trattamento.

Sistema cardiovascolare

Molto comune (>1/10)���� ipotensione da lieve a grave, tachicardia da lieve a grave

Comune (>1/100, <1/10)���� aritmia da lieve a grave, ipertensione, flebite

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� angina pectoris, trombosi, palpitazioni, alterazioni ECG transitorie, disordini cardiovascolari inclusi infarto miocardico, miocardite, cardiomiopatia

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� ipocinesia ventricolare, embolia polmonare

Molto raro (<1/10,000)���� -

Rene

Molto comune (>1/10)���� oliguria da lieve a grave, con aumento dell'azotemia e della creatininemia

Comune (>1/100, <1/10)���� ematuria

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� insufficienza renale

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� -

Molto raro (<1/10,000)���� -

Vie aeree

Molto comune (>1/10)���� dispnea da lieve a grave, tosse

Comune (>1/100, <1/10)���� edema polmonare da lieve a grave, cianosi da lieve a grave, ipossia, infezioni delle vie aeree, effusioni pleuriche da lievi a gravi

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� emottisi

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� sindrome da distress respiratorio dell'adulto

Molto raro (<1/10,000)���� -

Fegato

Molto comune (>1/10)���� -

Comune (>1/100, <1/10)���� iperbilirubinemia da lieve a grave, aumento da lieve a grave delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� -

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� -

Molto raro (<1/10,000)���� -

Tratto gastroenterico

Molto comune (>1/10)���� nausea da lieve a grave con o senza vomito, diarrea da lieve a moderata, anoressia da lieve a grave

Comune (>1/100, <1/10)���� disfagia, dispepsia, stitichezza, emorragia gastrointestinale (emorragia del retto compresa), ematemesi

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� -

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� gastrite, colecistite, attivazione della malattia di Crohn quiescente

Molto raro (<1/10,000)���� -

Sangue

Nota: durante il trattamento, la maggior parte dei pazienti presenta linfocitopenia ed eosinofilia con un rebound di linfocitosi entro 24-48 ore dal trattamento. Questi non vengono considerati effetti collaterali e devono essere correlati al meccanismo dell'attività antitumorale di Proleukin.

Molto comune (>1/10)���� anemia da lieve a grave, trombocitopenia da lieve a grave

Comune (>1/100, <1/10)���� leucopenia da lieve a moderata, moderati disturbi della coagulazione

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� epistassi, emorragia

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� -

Molto raro (<1/10,000)���� -

Sistema nervoso

Molto comune (>1/10)���� ansia da moderata a grave, confusione/vertigini da lievi a gravi, sonnolenza da lieve a grave

Comune (>1/100, <1/10)���� alterazioni dello stato mentale inclusa irritabilità, agitazione da moderata a grave, parestesia, sincope, depressione, allucinazioni, disturbi della parola

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� disturbi neurologici motori centrali o periferici da lievi a gravi, paralisi

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� convulsioni, letargia, coma, lesioni corticali

Molto raro (<1/10,000)���� -

Reperti di laboratorio anormali

Molto comune (>1/10)���� -

Comune (>1/100, <1/10)���� iperglicemia, ipocalcemia, iperpotassiemia

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� ipo- o ipertiroidismo

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� -

Molto raro (<1/10,000)���� -

Cute e mucose

Molto comune (>1/10)���� eritema ed eruzioni cutanee da lievi a gravi, prurito da lieve a grave, esfoliazione cutanea da lieve a grave

Comune (>1/100, <1/10)���� congiuntivite da lieve a moderata, mucosite da lieve a moderata, alopecia, congestione nasale

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� vitiligine da lieve a grave

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� -

Molto raro (<1/10,000)���� -

Altri effetti collaterali

Molto comune (>1/10)���� aumento di peso da lieve a moderato con edema, febbre da lieve a grave con o senza brividi, malessere e stanchezza da lievi a gravi, cefalea da lieve a grave

Comune (>1/100, <1/10)���� dolore da moderato a grave, artralgia da moderata a grave, mialgia, ascite

Non comune (>1/1,000, <1/100)���� -

Raro (>1/10,000>, <1/1,000)���� reazioni di ipersensibilità, anafilassi, diabete mellito

Molto raro (<1/10,000)���� -

Informazioni supplementari

Aritmie cardiache (sopraventricolari e ventricolari), angina, infarto miocardio, insufficienza respiratoria richiedente intubazione, emorragia o infarto gastrointestinale, insufficienza renale, edema e alterazioni dello stato mentale possono essere associate alla sindrome da aumentata permeabilità capillare

I seguenti effetti indesiderati sono stati raramente riportati in associazione a trattamenti concomitanti con l’interferone-alfa: glomerulonefriti “a semiluna” da igA, miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso, rabdomiolisi e sindrome di Stevens-Johnson.

Sono state riscontrate infezioni batteriche o esacerbazioni delle stesse, incluse setticemia, endocardite, tromboflebite settica, peritonite, polmonite e infezione da catetere.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Gli effetti collaterali dovuti all'uso di Proleukin sono dose-dipendenti.

Quindi si può prevedere che i pazienti abbiano questi fenomeni esacerbati in caso di superamento della dose raccomandata.

Gli effetti collaterali generalmente si risolvono alla sospensione del farmaco. Eventuali sintomi persistenti dovrebbero essere trattati con terapia di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Classificazione ATC: immunostimolanti, citochine ed immunomodulatori, interleuchine, aldesleuchina.

ATC: L03A C01

Proleukin� agisce da regolatore della risposta immunitaria.

E' stato dimostrato che la somministrazione di aldesleuchina in modelli di tumore nel topo riduce sia la crescita sia la diffusione del tumore. Il meccanismo esatto mediante il quale l'immunostimolazione mediata dall'aldesleuchina determina l'attività antitumorale non è ancora noto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Le curve dell'emivita sierica dell'aldesleuchina nell'uomo dopo somministrazione in bolo in infusione possono essere descritte come biesponenziali. Il T1/2 alfa è di 13 minuti ed il T1/2 beta è di 85 minuti. La fase alfa è responsabile della clearance dell'87% di un'iniezione in bolo. I livelli sierici osservati sono proporzionali alla dose di aldesleuchina.

Il rene è la principale via di clearance della rIL-2 negli animali e la maggior parte della dose iniettata viene metabolizzata nel rene, senza che appaia nell'urina aldesleuchina biologicamente attiva.

Le quote di clearance osservate nell'uomo dopo infusione infusione breve (15 minuti) e dopo infusione� continua per 24 ore sono approssimativamente pari alla quota di filtrazione glomerulare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Nessuno.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Mannitolo

Sodio dodecilsolfato

Diidrogenofosfato di sodio (regolatore del Ph)

Idrogenofosfato di disodio (regolatore del Ph)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Procedimenti di ricostituzione e diluizione diversi da quelli raccomandati possono determinare l'erogazione incompleta della bioattività e/o la formazione di proteina biologicamente inattiva.

L'uso di acqua batteriostatica per iniezioni o di soluzione di cloruro di sodio iniettabile allo 0.9% deve essere evitato a causa dell'aumentata aggregazione.

Proleukin non deve essere mescolato con altri farmaci.

Si raccomanda di non usare i dispositivi o i kit di somministrazione contenenti filtri in linea per l'erogazione di Proleukin. Le biodeterminazioni hanno dimostrato una significativa perdita di aldesleuchina quando si usano dei filtri.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

Dopo la ricostituzione: 24 ore.

Proleukin diluito va usato entro 48 ore dalla ricostituzione, incluso il tempo necessario per l’infusione.

- [Vedi Indice]

Conservare a temperatura compresa tra 2 oC e 8 oC (in frigorifero). Non congelare.

Proleukin, se ricostituito e diluito secondo le istruzioni ha dimostrato di avere stabilità chimico-fisica fino a 48 ore se tenuto in frigorifero o a temperatura ambiente (da 2° a 30°).

Dal punto di vista microbiologico il prodotto ricostituito va usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi e le condizioni di stoccaggio prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa fra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

- [Vedi Indice]

Proleukin è disponibile in flaconi monouso di vetro trasparente Tipo I da 5 ml, con tappo di gomma sintetica di miscela isoprene alobutile. Il prodotto è disponibile in confezioni da 1 flacone.

. - [Vedi Indice]

Ricostituzione di Proleukin polvere per soluzione iniettabile, per somministrazione parenterale: ogni flacone monouso contiene polvere per 18 x 106 UI. Ogni flacone di Proleukin deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua sterile per iniezioni. La soluzione ricostituita ha un pH di 7,5 (intervallo: 7,2 – 7,8).

Usare siringa sterile e ago per iniezione e iniettare 1,2 ml di acqua sterile per iniezioni nel flacone di Proleukin. Dirigere il diluente contro il lato del flacone per evitare un'eccessiva formazione di schiuma. Far ruotare delicatamente il contenuto fino a quando si discioglie completamente. Non agitare.

Istruzioni per la diluizione

La dose giornaliera totale di aldesleuchina ricostituita deve essere diluita secondo le necessità fino a 500 ml con destrosio iniettabile al 5% contenente lo 0.1% di albumina umana, ed infusa nel corso delle 24 ore.

Procedura per la diluizione: l'albumina umana deve essere aggiunta e mescolata con destrosio iniettabile prima dell'aggiunta di aldesleuchuina ricostituita. L'albumina umana viene aggiunta per proteggere dalla perdita di bioattività.

Come per tutte le specialità medicinali a somministrazione parenterale, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visualmente (per verificare la presenza di corpi estranei o di alterazioni del colore) prima della somministrazione.

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente prima della somministrazione.

Solo per uso singolo. Le soluzioni inutilizzate e il flacone devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni sul trattamento dei rifiuti biotecnologici.

- [Vedi Indice]

CHIRON B.V.

Paasheuvelweg 30

1105 BJ Amsterdam - Olanda

Concessionaria per l'Italia:

CHIRON ITALIA Srl

Via Cimarosa, 4 - 20144 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AIC n. 027131010

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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Febbraio 1990/Febbraio 1995/Febbraio 2000

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12.0 - [Vedi Indice]

Novembre 2001

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