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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio

  Farmaci in Emergenza

05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0

     

- [Vedi Indice]

REBETOL

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- [Vedi Indice]Ogni capsula di Rebetol contiene: 200 mg di ribavirina.

Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Capsula rigida

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

 

- [Vedi Indice]Rebetol è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C e deve essere utilizzato solo come componente di un regime di combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia.

Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull'impiego di Rebetol con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall'alfa-2b).

Si prega inoltre di far riferimento al Sommario delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per i particolari sulle informazioni relative a questi prodotti.

Pazienti mai trattati in precedenza

Rebetol è indicato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C comprovata istologicamente non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con ALT elevate, con presenza di HCV-RNA sierico e con fibrosi o elevata attività infiammatoria. I pazienti con sola fibrosi portale (fibrosi iniziale) devono avere un punteggio infiammatorio elevato.

Pazienti con recidiva

Rebetol è indicato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l'interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato.

  - [Vedi Indice]

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell'epatite cronica C.

Dose da somministrare

La dose di Rebetol è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1). Le capsule di Rebetol devono essere somministrate per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi da assumere con i pasti (mattino e sera).

Rebetol deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) o interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana [TIW]). La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente. Il regime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedere "Proprietà farmacodinamiche").

Peso del paziente (kg) Dose giornaliera
di Rebetol
Numero di capsule
da 200 mg
< 65 800 mg 4 a
65 - 85 1.000 mg 5 b
> 85 1.200 mg 6 c

a: 2 al mattino, 2 alla sera

b: 2 al mattino, 3 alla sera

c: 3 al mattino, 3 alla sera

Durata del trattamento: Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno, i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l'interruzione del trattamento).

- Genotipo 1: Il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (per esempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento.

- Genotipo non 1: La decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (per esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi periportale.

Aggiustamento posologico per tutti i pazienti

Se durante la terapia con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione della reazione avversa. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l'aggiustamento posologico (vedere "Linee guida per l'aggiustamento posologico", Tabella 2). Non c'è alcuna evidenza che la sostituzione con un altro interferone alfa possa attenuare l'intolleranza.

Valori di
Laboratorio
Ridurre solo
la dose di
Rebetol a 600
mg/die*, se:
Ridurre solo la
dose di
peginterferone
alfa-2b o di
interferone
alfa-2b della
metà, se:
Sospendere la
terapia di
associazione se:
Emoglobina < 10 g/dl - < 8,5 g/dl
Emoglobina in:
pazienti con
anamnesi
positiva di
malattia
cardiaca stabile
diminuzione dell'emoglobina ³ 2
g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento
(riduzione permanente della dose)
< 12 g/dl dopo 4
settimane di
riduzione
della dose
Globuli bianchi - < 1,5 x 109 /l < 1,0 x 109 /l
Neutrofili - < 0,75 x 109 /l < 0,5 x 109 /l
Piastrine - < 50 x 109 /l < 25 x 109 /l
Bilirubina diretta - - 2,5 x ULN**
Bilirubina
indiretta
> 5 mg/dl - > 4 mg/dl (per
> 4 settimane)
Creatinina - - > 2,0 mg/dl
ALT/AST - - 2 x basale e
> 10 x ULN**

* I pazienti la cui dose di Rebetol è ridotta a 600 mg al giorno assumeranno una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera.
** Limite superiore del valore normale

Uso in particolari tipi di pazienti

Uso in pazienti con alterata funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione transitoria della clearance (vedere "Proprietà farmacocinetiche"). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con Rebetol (vedere "Controindicazioni"). Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/dl (vedere "Tabella 2"), Rebetol e peginterferone alfa-2b/interferone alfa-2b devono essere sospesi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Donne in gravidanza (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia.Donne in allattamento.Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato.Emoglobinopatie (es. talassemia, anemia falciforme).

A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:

Evidenza o anamnesi positiva di gravi condizioni psichiatriche, in particolare depressione grave, manie suicide o tentato suicidio.Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e Rebetol non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l'efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.

Non c'è esperienza sul trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b in pazienti recidivati dopo terapia con Rebetol + interferone alfa-2b.

Rischio teratogeno:

Dati preclinici: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina a dosi pari ad un ventesimo a quelle raccomandate nell'uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con l'incremento della dose di ribavirina. La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.

Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato da donne in gravidanza (vedere "Controindicazioni"). Le pazienti di sesso femminile devono evitare la gravidanza con estrema attenzione. La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia. Sia le donne in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi successivi; in questo periodo il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere "Gravidanza e allattamento"). Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi dopo il termine del trattamento stesso, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner: Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell'evitare la gravidanza. La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente. Negli studi sugli animali, la ribavirina ha causato alterazioni dello sperma a dosaggi inferiori a quelli proposti per l'uso clinico. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi noti effetti teratogeni durante la fecondazione. Pertanto si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano gravide, deve essere raccomandato l'utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione di ribavirina alla partner.

Carcinogenicità: La ribavirina è risultata mutagena in alcuni test di genotossicità in vivo e in vitro. Non può essere escluso un potenziale effetto carcinogenico della ribavirina (vedere "Dati preclinici di sicurezza").

Emolisi: Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14 % circa dei pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l'anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere "Controindicazioni"). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell'inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere "Posologia e modo di somministrazione").

Pazienti cardiopatici: I pazienti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento.

Ipersensibilità acuta: Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita un'appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Funzionalità epatica: Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento di quei markers che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.

Sistema nervoso centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: In alcuni pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati osservati effetti gravi sul SNC in particolare depressione, manie suicide e tentato suicidio. Con interferone alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo, confusione e alterazioni dello stato mentale. Qualora i pazienti sviluppassero problemi psichiatrici o problemi legati al SNC, inclusa depressione clinica, si raccomanda un loro attento controllo da parte del medico prescrittore. Se si verificano tali sintomi, la potenziale gravità di questi effetti indesiderati deve essere attentamente valutata dal medico prescrittore. Se i sintomi persistono o peggiorano, sospendere sia Rebetol che il peginterferone o l'interferone alfa-2b.

Esami di laboratorio: Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia. I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol sono:

- Emoglobina ³ 12 g/dl (femmine); ³ 13 g/dl (maschi)
- Piastrine ³ 100.000/mm3
- Neutrofili ³ 1.500/mm3

Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato.

Donne in età fertile: Le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

L'acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell'emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall'enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c'è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull'enzima P450 è bassa.

Non sono stati condotti studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l'interferone alfa-2b e gli antiacidi.

Interferone alfa-2b: In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi: La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l'AUCtf diminuiva del 14 %. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici: Studi in vitro hanno dimostrato che la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e stavudina. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Tuttavia, questi risultati in vitro, suggeriscono la possibilità che l'uso concomitante di Rebetol con la zidovudina o la stavudina possa determinare un incremento della viremia plasmatica dell'HIV. Pertanto si raccomanda di controllare attentamene i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati contemporaneamente con Rebetol e con uno dei due agenti. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, l'utilizzo concomitante di Rebetol con gli inibitori della transcriptasi inversa deve essere rivisto.

Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere "Proprietà farmacocinetiche").

Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi. Pertanto Rebetol può essere utilizzato insieme a questi agenti in pazienti coinfettati con HIV e HCV.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Dati preclinici: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell'uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con l'incremento della dose di ribavirina. La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.

Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato da donne gravide (vedere "Controindicazioni" e "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell'evitare la gravidanza. La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia. Sia le donne in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere `04.6 Gravidanza ed allattamento'). Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner: Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell'evitare la gravidanza. La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente. Negli studi sugli animali, la ribavirina ha causato alterazioni dello sperma a dosaggi inferiori a quelli proposti per l'uso clinico. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi noti effetti teratogeni durante la fecondazione ovulare. Pertanto si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l'utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.

Allattamento: Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento deve essere sospeso prima dell'inizio del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Rebetol non influenza o influenza in modo trascurabile questa capacità; tuttavia l'uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto. Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La sicurezza di Rebetol è stata valutata in tre studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone: in due studi Rebetol è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in uno in associazione con peginterferone alfa-2b.

È probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.

La Tabella 3 descrive i regimi posologici e l'esposizione al farmaco dei pazienti in studi clinici condotti in pazienti trattati per un anno e mai esposti in precedenza ad interferone (pazienti naïve). Gli eventi avversi più comuni riportati per ciascuno di questi gruppi di trattamento sono elencati nella Tabella 4.

Trattamento Regime posologico Numero di pazienti
trattati per un anno
Rebetol +
peginterferone
alfa-2b
Rebetol (> 10,6 mg/kg/die)
+ peginterferone alfa-2b
(1,5 microgrammi/kg/
settimana)
188
Rebetol +
interferone
alfa-2b
Rebetol (1.000/1.200 mg/die)
+ interferone alfa-2b (3 MUI
tre volte a settimana)
505


³ Organi ed apparati
Rebetol +
peginterferone
alfa-2b
Rebetol +
interferone
alfa-2b
Disturbi nel sito di somministrazione
- Infiammazione in sede di iniezione 20 % 17 %
- Reazione in sede di iniezione 54 % 36 %
Organismo in generale
- Cefalea 58 % 57 %
- Affaticamento 56 % 59 %
- Rigor 42 % 40 %
- Febbre 39 % 32 %
- Sintomi di tipo influenzale 21 % 23 %
- Astenia 28 % 17 %
- Perdita di peso 30 % 19 %
Apparato gastrointestinale
- Nausea 43 % 31 %
- Anoressia 35 % 26 %
- Diarrea 20 % 13 %
- Dolore addominale 12 % 9 %
- Vomito 16 % 10 %
Apparato muscoloscheletrico
- Mialgia 49 % 49 %
- Artralgia 31 % 26 %
- Dolore muscoloscheletrico 15 % 11 %
Disturbi psichiatrici
- Depressione 34 % 32 %
- Irritabilità 32 % 34 %
- Insonnia 37 % 41 %
- Ansietà 14 % 14 %
- Diminuita concentrazione 18 % 21 %
- Instabilità emotiva 11 % 10 %
Cute ed annessi
- Alopecia 45 % 32 %
- Prurito 27 % 27 %
- Secchezza cutanea 23 % 21 %
- Rash 21 % 21 %
Apparato respiratorio
- Faringite 10 % 7 %
- Tosse 14 % 11 %
- Dispnea 26 % 22 %
Altri
- Vertigini 17 % 16 %
- Infezioni virali 10 % 5 %
- Secchezza delle fauci 10 % 8 %

Gli eventi avversi riportati tra il 5 e il 10 % nel gruppo trattato con la dose raccomandata di Rebetol + peginterferone alfa-2b sono stati: aumento della sudorazione, dolore al torace, dolore all'ipocondrio destro (RUQ), parestesia, ipotiroidismo, costipazione, dispepsia, tachicardia, agitazione, nervosismo, menorragia, disordini mestruali, tosse non produttiva, rinite, alterazione del gusto e visione confusa.

Gli eventi avversi riportati tra il 2 e il 5 % nel gruppo trattato con la dose raccomandata di Rebetol + peginterferone alfa-2b sono stati: dolore al sito di iniezione, vampate di calore, ipotensione, disturbi alle ghiandole lacrimali, eritema, malessere, ipertensione, sincope, confusione, iperestesia, ipoestesia, ipertonia, diminuzione della libido, tremore, vertigini, ipertiroidismo, flatulenza, sanguinamento gengivale, glossite, perdita di feci, stomatite, stomatite ulcerativa, compromissione/perdita dell'udito, tinnito, palpitazioni, sete, trombocitopenia, comportamento aggressivo, sonnolenza, herpes simplex, infezioni fungine, amenorrea, prostatite, otite media, bronchite, congestione nasale, disordini respiratori, rinorrea, sinusite, eczema, alterazione del tessuto pilifero, reazioni di fotosensibilità, rash eritematoso, rash maculopapulare, emicrania, congiuntivite, linfoadenopatia.

Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30 % dei pazienti trattati con Rebetol e peginterferone alfa-2b e nel 37 % dei pazienti trattati con Rebetol + interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14 % dei pazienti trattati con Rebetol in associazione sia con il peginterferone alfa-2b che con l'interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]).

In uno studio clinico, circa l'1,2 % dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, hanno riportato, durante il trattamento, eventi psichiatrici che li hanno messi in pericolo di vita. Questi eventi comprendevano pensieri suicidi e messa in atto degli stessi.

Durante il trattamento di Rebetol in associazione con interferone alfa-2b si sono verificati casi di pancreatite.

Rebetol in associazione con interferone alfa-2b, può essere correlato con l'anemia aplastica molto raramente.

Negli studi clinici condotti in pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, è stato osservato un aumento dei valori di acido urico e di bilirubina indiretta associata ad emolisi, ma i valori tornavano ai livelli basali dopo quattro settimane dalla fine del trattamento. Tra i pazienti con elevati livelli di acido urico, solo alcuni trattati con l'associazione hanno sviluppato gotta clinicamente accertata e nessuno di questi ha richiesto la modificazione o l'interruzione del trattamento negli studi clinici.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina in capsule (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d'urgenza nel corso dei quali non è stato riscontrato alcun evento avverso da sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC: J05A B04.

La ribavirina (Rebetol) è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un'attività contro l'RNA e il DNA di alcuni virus. Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l'HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell'epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effetto nell'eliminare il virus dell'epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l'istologia epatica dopo sei o 12 mesi di terapia e sei mesi di follow-up.

Studi clinici con Rebetol

L'utilizzo di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è stato valutato in cinque studi clinici. I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 100 copie/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.

Pazienti con recidiva

Due studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di Rebetol + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow-up. La terapia di associazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha portato ad una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all'interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.

Pazienti mai trattati in precedenza

Tre studi clinici hanno esaminato l'uso di interferone in pazienti mai trattati in precedenza, due con Rebetol + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con Rebetol + peginterferone alfa-2b (C/I98-580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del trattamento, è stata aumentata significativamente dall'aggiunta di Rebetol all'interferone alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Negli studi C95-132 e I95-143, la combinazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute). La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive. Ciò è vero per tutti i genotipi HCV, in particolare per il Genotipo 1 in cui la frequenza di recidiva è ridotta del 30 % rispetto alla monoterapia con interferone alfa-2b.

Nello studio clinico C/I98-580, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione:

- Rebetol (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) (n = 511).

- Rebetol (1.000/1.200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) (n = 514).

- Rebetol (1.000/1.200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505).

Questo studio ha dimostrato che l'associazione di Rebetol + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana), è stata significativamente più efficace della associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento.

Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta. Peraltro le percentuali di risposta in questo studio hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di Rebetol somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto Rebetol a dosi > 10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattati con dosi di Rebetol £ 10,6 mg/kg (Tabella 5) mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di Rebetol > 13,2 mg/kg era ancora più elevata.

In questo studio le percentuali di risposta aumentavano se i pazienti erano in grado di mantenere l'aderenza al trattamento, indipendentemente dal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto ³ 80 % del loro trattamento con Rebetol e peginterferone alfa-2b, mostravano una risposta sostenuta a 6 mesi dopo 1 anno di trattamento, maggiore rispetto a quelli che avevano assunto meno dell'80 % del loro trattamento (72 % vs 46 %).



Genotipo HCV
Dose di
Rebetol
(mg/kg)
P 1,5/R P 0,5/R I/R
Tutti i genotipi All
£ 10,6
> 10,6
54 %
50 %
61 %
47 %
41 %
48 %
47 %
27 %
47 %
Genotipo 1 All
£ 10,6
> 10,6
42 %
38 %
48 %
34 %
25 %
34 %
33 %
20 %
34 %
Genotipo 1
£ 2 milioni di copie/ml
All
£ 10,6
> 10,6
73 %
74 %
71 %
51 %
25 %
52 %
45 %
33 %
45 %
Genotipo 1
> 2 milioni di copie/ml
All
£ 10,6
> 10,6
30 %
27 %
37 %
27 %
25 %
27 %
29 %
17 %
29 %
Genotipo 2/3 All
£ 10,6
> 10,6
82 %
79 %
88 %
80 %
73 %
80 %
79 %
50 %
80 %

P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferone alfa-2b
(1,5 microgrammmi/kg)
P0,5/R Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferone alfa-2b
(da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg)
I/R Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI)

Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica: Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere `05.2 Proprietà farmacocinetiche'). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di Rebetol.

Uso in pazienti anziani (età ³ 65 anni): Non sembra esserci un significativo effetto correlato all'età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Rebetol (vedere "Proprietà farmacocinetiche").

Uso in pazienti con meno di 18 anni di età: La sicurezza e l'efficacia di Rebetol in questi pazienti non è stata valutata. L'uso di Rebetol non è raccomandato nei bambini e nei ragazzi al di sotto dei 18 anni (vedere "Indicazioni terapeutiche").

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore). L'assorbimento è ampio con circa il 10 % di una dose marcata escreta nelle feci. Tuttavia la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65 %, a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf in seguito ad una dose singola di 200-1.200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un'elevata variabilità farmacocinetica inter- ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30 % sia per l'AUC che per la Cmax ), che può essere dovuta all'elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.

Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es . Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell'elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.

La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.

In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in quattro settimane, con uno steady-state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/ml. Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Effetto del cibo: Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70 %). È possibile che l'aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati. Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.

Funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/minuto). Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall'emodialisi.

Funzionalità epatica: La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.

Pazienti anziani (età ³ 65 anni): Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani. Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l'età non costituisce un fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore limitante.

Pazienti con meno di 18 anni di età: Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti con meno di 18 anni di età. Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C solo in pazienti di almeno 18 anni di età.

Un'analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica. Per i maschi la clearance era superiore circa del 20 % rispetto a quella delle femmine. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni. Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell'uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.

Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina. L'anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrati, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalità nello sperma. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell'uomo a dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero totale entro uno o due cicli di spermatogenesi.

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro. L'attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti era negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.

Gli studi indicavano che la ribavirina somministrata mediante alimentazione forzata a dosi fino a 75 mg/kg/die nei topi o a dosi fino a 40 mg/kg/die nei ratti non era oncogena. Queste dosi determinavano bassi livelli di esposizione sistemica rispetto alla esposizione sistemica terapeutica nell'uomo (circa 1 volta nel topo, 0,1 volte nel ratto). In uno studio di carcinogenesi condotto in accordo alle GLP, è stato osservato un aumento dell'incidenza di adenoma tiroideo nelle femmine ad alte dosi (40 mg/kg/die) ma questa differenza era più probabilmente dovuta all'aumento del loro tempo di sopravvivenza. Pertanto da questi studi non si può giungere ad una conclusione sul potenziale rischio cancerogeno per l'uomo.

Ribavirina più interferone alfa-2b: Quando utilizzato in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola.

La principale alterazione correlata al trattamento era un'anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Contenuto della capsula:

- Cellulosa microcristallina,

- Lattosio monoidrato,

- Carbossimetilcellulosa sodica reticolata,

- Magnesio stearato.

Capsula:

- Gelatina,

- Biossido di titanio

Stampa sulla capsula:

- Gommalacca,

- Glicolepropilenico,

- Idrossido di ammonio,

- Colorante (E 132).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

- [Vedi Indice]

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C.

- [Vedi Indice]

Le capsule di ribavirina sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/polietilene (PE)/polivinilidene cloruro (PVdC).

Le capsule di ribavirina sono disponibili in:

- 7 blister da 12 capsule (per un totale di 84 capsule)
- 14 blister da 10 capsule (per un totale di 140 capsule)
- 14 blister da 12 capsule (per un totale di 168 capsule)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

- [Vedi Indice]

SP EUROPE

73, rue de Stalle - B-1180 Bruxelles (Belgio)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/99/107/001 - 84 capsule rigide (AIC n. 034459014)

EU/1/99/107/002 - 140 capsule rigide (AIC n. 034459026)

EU/1/99/107/003 - 168 capsule rigide (AIC n. 034459038)

Confezione non in commercio

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

7 maggio 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

26 marzo 2001

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