Attività anticoagulante in pazienti adulti con trombocitopenia da eparina (Heparin Associated Thrombocytopenia, HAT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale.
La diagnosi deve essere confermata da positività al test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente.
- [Vedi Indice]
Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la guida di un medico con esperienza in malattie della coagulazione.
Si prega di notare: Le raccomandazioni per il dosaggio iniziale di Refludan sono riportate nella sottosezione 4.2.1. Le modifiche al dosaggio devono conseguire dal monitoraggio dell’aPTT (vedere 4.2.2.)
Dosaggio iniziale
Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HAT di tipo II e malattia tromboembolica.
0,4 mg/kg di peso corporeo (pc) per via endovenosa in bolo
seguito da 0,15 mg/kg pc/ora come infusione endovenosa continua per 2-10 giorni o più a lungo se clinicamente necessario.
Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente (pc). Tale dosaggio è valido fino a un peso corporeo di 110 kg. In pazienti con un peso corporeo superiore a 110 kg il dosaggio non deve essere aumentato oltre la dose utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo (vedere anche 4.2.2 e 4.2.3, tabelle 2 e 3, di seguito).
Monitoraggio e modifiche del dosaggio di Refludan
1. Raccomandazioni standard
Monitoraggio:
Generalmente, il dosaggio (tasso di infusione) dovrà essere adattato in accordo con il tempo di tromboplastina parziale attivata, aPTT
La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita 4 ore dopo l’inizio della terapia con Refludan.
L’aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno.
L&rsquointervallo di riferimento (finestra terapeutica) per l’aPTT:
Utilizzando “Actin FS” o “Neothromtin” su coagulometri automatici l’intervallo per l’aPTT è di 1,5-3 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.
Con altri reagenti il limite superiore della finestra terapeutica dell’aPTT deve essere ridotto a 2,5 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.
Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le attrezzature di laboratorio / reagenti impiegati possono essere tarati impiegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato con 0,15 mg/ml di lepirudina (limite inferiore) e 1,5 mg/ml di lepirudina (limite superiore).
Modifica della dose:
Qualsiasi valore di aPTT al di fuori di questo intervallo deve essere immediatamente confermato prima di trarre conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che non esista una necessità clinica di agire immediatamente.
Se il valore di aPTT trovato è superiore all’intervallo di riferimento, l’infusione endovenosa deve essere interrotta per due ore. Quando si riprende la velocità di infusione endovenosa deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo i.v. deve essere somministrato). L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi.
Se il valore di aPTT trovato è inferiore all’intervallo di riferimento la velocità di infusione deve essere aumentata del 20%. L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi.
2. Raccomandazioni per l’uso in pazienti per i quali è previsto il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali
Se per il paziente è previsto il trattamento con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) come terapia anticoagulante dopo l’impiego di Refludan, la dose di Refludan deve per prima essere gradualmente ridotta al fine di raggiungere una concentrazione di aPTT esattamente sopra il valore di 1,5 prima di iniziare la terapia con anticoagulanti orali. Non appena viene raggiunto un valore INR di 2,0, la terapia con Refludan deve essere interrotta.
3. Raccomandazioni per l’uso in pazienti con compromissione della funzione renale
Poiché la lepirudina è quasi esclusivamente escreta e metabolizzata per via renale (vedere anche 5.2), la funzione renale individuale deve essere valutata prima della somministrazione. In caso di insufficienza renale si può verificare un sovradosaggio relativo anche con un regime di dosaggio standard. Perciò il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (clearance della creatinina al di sotto 60 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 1,5 mg/dl [133 mmol/l]).
Refludan non è stato somministrato a scopo terapeutico a pazienti affetti da HAT di tipo II con una insufficienza renale grave. Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono basate su studi con dose singola in un ristretto numero di pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, queste raccomandazioni sono solamente indicative.
Tutte le volte che è disponibile, l’aggiustamento della dose di mantenimento deve essere preferibilmente basato sui valori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore). In tutti gli altri casi l’aggiustamento della dose è basato sul valore della creatinina.
In ogni caso, la dose del bolo va ridotta a 0,2 mg/kg pc.
Il tasso di infusione indicato al punto 4.2.1 (e 4.2.3, tabella 3) deve essere ridotta secondo la tabella 1. Un monitoraggio aggiuntivo dell’aPTT è obbligatorio.
Tabella 1: Riduzione del tasso di infusione nei pazienti con compromissione della funzione renale
|
Clearance della creatinina [ml/min] |
Valori della creatinina [mg/dl (mmol/l] |
Dose di mantenimento aggiustata [% della dose originale] |
|
45-60 |
1,6-2,0 (141-177) |
50% |
|
30-44 |
2,1-3,0 (178-265) |
30% |
|
15-29 |
3,1-6,0 (266-530) |
15% |
|
al di sotto di 15* |
al di sopra 6,0 (530)* |
evitare o INTERROMPERE l’infusione!* |
* Nei pazienti sottoposti ad emodialisi o in caso di insufficienza renale acuta (clearance della creatinina al di sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 6,0 mg/dl [530 mmol/l]) l’infusione di Refludan deve essere evitata o interrotta.
Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del limite terapeutico inferiore (vedere 4.2.2 Monitoraggio: intervallo di riferimento), si può considerare la somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1 mg/kg pc a giorni alterni.
Metodo di somministrazione
Ricostituire il liofilizzato come descritto al punto 6.6.
1. Bolo endovenoso iniziale:
Per l’iniezione endovenosa in bolo è necessaria una soluzione di Refludan aconcentrazione 5 mg/ml.
L’iniezione endovenosa deve essere eseguita lentamente.
Tabella 2: Esempi per l’iniezione di un volume standard secondo il peso corporeo
|
Peso corporeo |
Volume di iniezione [ml] |
|
|
[kg] |
Dosaggio 0,4 mg/kg pc |
Dosaggio 0,2 mg/kg pc |
|
50 |
4,0 |
2,0 |
|
60 |
4,8 |
2,4 |
|
70 |
5,6 |
2,8 |
|
80 |
6,4 |
3,2 |
|
90 |
7,2 |
3,6 |
|
100 |
8,0 |
4,0 |
|
>110 |
8,8 |
4,4 |
2. Infusione endovenosa:
Per l’infusione endovenosa continua è necessaria una soluzione di Refludan aconcentrazione2 mg/ml.
La velocità di perfusione automatica (ml/ora) deve essere impostata con una modalitàsecondo il peso corporeo.
Tabella 3: Esempi per la velocità di infusione standard secondo il peso corporeo
|
Peso corporeo |
Velocità di infusione [ml/h] |
|
|
[kg] |
Dosaggio 0,15 mg/kg pc/h |
Dosaggio 0,1 mg/kg pc/h |
|
50 |
3,8 |
2,5 |
|
60 |
4,5 |
3,0 |
|
70 |
5,3 |
3,5 |
|
80 |
6,0 |
4,0 |
|
90 |
6,8 |
4,5 |
|
100 |
7,5 |
5,0 |
|
>110 |
8,3 |
5,5 |
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Refludan non deve essere usato nei seguenti casi
Ipersensibilità nota all’irudina o ad altri costituenti del Refludan.
Gravidanza ed allattamento (vedere anche 4.6).
In caso di tendenza alla emorragia è generalmente sconsigliabile la somministrazione di Refludan.
Nel singolo caso deve essere fatta dal medico curante una accurata valutazione che stimi il rischio della somministrazione di Refludan nei confronti del beneficio che si attende.
In particolare, questa include:
Recente puntura di vaso di grosso calibro o biopsia di un organo
Anomalia dei vasi o degli organi
Recente accidente cerebrovascolare, ictus, o chirurgia intracerebrale
Ipertensione grave non controllata
Endocardite batterica
Insufficienza renale grave (vedere anche 4.2.2: 3.)
Diatesi emorragica
Intervento chirurgico recente e di rilevante importanza
Recente emorragia (p. es. intracranica, gastrointestinale, intraoculare, polmonare)
Manifesti segni di emorragia
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
In caso di insufficienza renale si può verificare un relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard. Quindi il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (vedere 4.2.2: 3., e 5.2). Non vi sono esperienze sull’uso di Refludan in pazienti affetti da significativa compromissione della funzione epatica. La cirrosi epatica può anche modificare l’escrezione renale della lepirudina.
E’ stata osservata la formazione di anticorpi anti irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HAT di tipo II. Ciò può condurre ad un aumento dell’effetto anticoagulante della lepirudina. Pertanto è necessario uno stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata. Non è stata osservata alcuna evidenza di neutralizzazione della lepirudina né di una reazione allergica associata al test positivo per gli anticorpi.
Ri-esposizione: finora gli studi clinici hanno fornito limitate informazioni per poter dare raccomandazioni per la ri-esposizione. Nessun evento avverso è stato osservato in relazione alla riesposizione di pazienti a Refludan. Tuttavia è necessario tenere sotto particolare osservazione i pazienti che ricevono un secondo trattamento con Refludan.
L’esperienza di terapia combinata con agenti trombolitici in pazienti con HAT di tipo II è molto limitata. Poichè in questa situazione il rischio di una grave emorragia è considerevole, il dosaggio di Refludan deve essere sostanzialmente ridotto. Il dosaggio ottimale di Refludan in queste circostanze non è noto.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione.
Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) può:
aumentare il rischio di complicanze emorragiche.
aumentare considerevolmente l’effetto del Refludan sul prolungamento dell’aPTT.
Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) può aumentare il rischio di episodi emorragici.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
La sicurezza del Refludan per l’uso in gravidanza o allattamento negli esseri umani non è stata stabilita.
In uno studio tipico sulla tossicità embrio-fetale, è stata osservata una ridotta sopravvivenza dei neonati e delle madri.
Non è attualmente disponibile alcuna informazione sull’uso di Refludan durante l’allattamento.
Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in gravidanza o a madri che allattano al seno (vedere anche 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non applicabile.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
1. Le informazioni sulla sicurezza riportate di seguito sono basate su 198 pazienti affetti da HAT di tipo II trattati con Refludan:
a) Emorragie
Emorragie dai siti di iniezione od emorragie di ferite sono state osservate rispettivamente, nel 6% e nel 9% dei pazienti.
Epistassi o emorragie gastrointestinali si sono verificate, rispettivamente, nel 4% e nell’1% dei pazienti.
Ematuria e sanguinamento rettale sono state riportate rispettivamente, per il 7% ed il 3% dei pazienti.
Ematomi sono stati osservati nel 7% dei pazienti trattati con Refludan:
Emotorace post-operatorio è stato osservato nel 3% dei pazienti.
Emorragia polmonare ed emorragia vaginale sono stai riportati, rispettivamente, per l’1% e il 2% dei pazienti.
Anemia o caduta nei valori dell’emoglobina senza un evidente sito di emorragia si è manifestata nel 12% dei pazienti.
Tutti gli altri eventi emorragici (emorragia esofagea, ematemesi, emoperitoneo, emottisi, gastrite emorragica, emorragia epatica, emorragia del cavo orale, petecchia, emorragia retroperitoneale) si sono verificati ciascuno in un singolo paziente.
Nei pazienti con HAT di tipo II e con malattia tromboembolica trattati con Refludan (n = 125) il tasso generale di emorragie è stato del 39% e emorragie importanti sono state registrate nell’11% dei pazienti.
b) Reazioni allergiche:
Sono state riportate reazioni allergiche, incluse reazioni cutanee (eczema, esantema maculopapulare o esantema) nel 4% dei pazienti.
c) Altre reazioni
E’ stata osservata febbre nel 7% dei pazienti
Reazioni nel sito dell’iniezione si sono manifestate nello 0,5% dei pazienti
Insufficienza renale è stata segnalata nel 2% dei pazienti senza evidenza di una relazione causale.
2. Ulteriori effetti indesiderati1 sono stati osservati in studi con più di 900 pazienti trattati con Refludan per altre indicazioni:
a) Emorragie
L'emorragia intracranica dopo terapia litica a base di rt-PA o streptochinasi è rara e può essere pericolosa per la vita.
b) Reazioni allergiche
Segnalazioni di reazioni allergiche che includono i termini:
reazioni anafilattoidi, reazioni anafilattiche
prurito, orticaria, esantema maculopapulare, esantema, vampate di calore, brividi di freddo isolati
tosse isolata, broncospasmo, stridore (rumore respiratorio tagliente), isolata dispnea
edema del viso, della lingua, della laringe, angioedema
sono state documentate frequentemente.
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1 Le categorie standard usate per la classificazione testuale delle frequenze del CIOMS III sono:
Molto comune: 10% o più ½ Non comuni (infrequenti): 0,1 - 1%
Comuni (frequenti) 1-10% ½ Rari: 0,01 - 0,1%
½ Molto rari: 0,01% o inferiori
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
In caso di sovradosaggio il rischio di emorragia può risultare aumentato.
Attualmente non è disponibile uno specifico antidoto contro la lepirudina. Qualora dovesse verificarsi una emorragia potenzialmente fatale e si sospettino livelli plasmatici eccessivi di lepirudina, si dovranno seguire le seguenti raccomandazioni:
INTERROMPERE immediatamente la somministrazione di Refludan
Determinare l’aPTT e gli altri parametri della coagulazione, come appropriato
Determinare l’emoglobina e preparare una trasfusione di sangue
Seguire le attuali linee-guida per la terapia dello shock
Inoltre, i casi individuali riportati e i datiin vitro suggeriscono che possono essere utili in tale situazione sia l’emofiltrazione che l’emodialisi (impiegando membrane con un flusso di dialisi elevato e con un punto di separazione di 50.000 Dalton per esempio “Polysulfon F60S”, “Poliamide/Polyflux-11” oppure “AN/69 HF”)
I risultati di studi condotti nel maiale hanno mostrato che l’applicazione del fattore di von Willebrand (vWF, 66 UI/kg p.c.) ha ridotto marcatamente la durata dell’emorragia.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Gruppo farmaco-terapeutico
Farmaco antitrombotico (codice ATC: B01AX [Altri anticoagulanti])
Lepirudina ([Leu1, Thr2]-63-desulfoirudina) è una irudina ricombinante derivata da cellule di lievito. Il polipeptide è composto da 65 aminoacidi ed ha un peso molecolare di 6979,5 Dalton. L’irudina naturale è prodotta in tracce come famiglia di iso-polipeptidi altamente omologhi dalla sanguisugaHirudo medicinalis.
Lepirudina è un inibitore altamente specifico della trombina. La sua attività viene misurata con un test cromogenico. Una unità anti-trombina (Anti-Thrombin Unit, ATU) è la quantità di irudina che neutralizza una unità della preparazione 89/588 dell'OMS di trombina. L’attività specifica della lepirudina è circa 16.000 ATU/mg.
Il suo meccanismo di azione è indipendente dall’antitrombina III. Il fattore piastrinico 4 non inibisce la lepirudina. Una molecola di irudina si lega ad una molecola di trombina bloccandone di conseguenza l’attività trombogenica.
Pertanto tutti i parametri di coagulazione dipendenti dalla trombina sono alterati, ad esempio i valori di aPTT aumentano in modo dose-dipendente.
L’informazione clinica sulla HAT di tipo II in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto è basata sui dati di due studi prospettici comprendenti un totale di 198 pazienti affetti da HAT di tipo II trattati con Refludan. Nella indicazione HAT di tipo II con malattia tromboembolica (125 pazienti) la mortalità generale durante il periodo dello studio è stata approssimativamente il 9%, mentre le amputazioni e le nuove complicanze tromboemboliche sono state registrate, rispetttivamente, nel 6% e nel 10%.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Le proprietà farmacocinetiche della lepirudina dopo somministrazione e.v. sono ben descritte da un modello a due compartimenti. La distribuzione è confinata essenzialmente ai fluidi extracellulari ed è caraterizzata da una emivita iniziale di circa 10 minuti. L’eliminazione segue un processo di primo ordine ed è caratterizzata da una emivita terminale di circa 1,3 ore in giovani volontari sani.
Sia l’escrezione che il metabolismo si verificano a livello renale, e circa il 45% della dose somministrata è rintracciabile nelle urine. Circa il 35% della dose viene escreto come composto immodificato.
La clearance sistemica della lepirudina diminuisce in proporzione alla filtrazione glomerulare esistente. Nelle donne la clearance sistemica è più bassa di circa il 25% rispetto ai maschi.
Nei soggetti anziani, la clearance sistemica della lepirudina è circa 25% più bassa rispetto agli adulti giovani. L’età causa da sola il 7% di riduzione della clearance nella fascia di età tra i 30 ed i 70 anni. La maggior parte della differenza nella clearance tra pazienti giovani e anziani è dovuta alla differenza nella funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sono state osservate emivite di eliminazione prolungate pari a circa 2 giorni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Tossicità generale
Studi di tossicità a dosi singole e a dosi ripetute nei topi, nei ratti e nelle scimmie hanno evidenziato gli eventi avversi che si potrebbero manifestare in conseguenza di una azione farmacodinamica più evidente della lepirudina. Nelle scimmie si sono verificate emorragie retiniche. Inoltre nei ratti sono stati osservati istiocitosi dei seni linfonodali e una diminuzione dei depositi emosiderinici nella milza. Gli anticorpi contro l’irudina che sono comparsi in alcune delle scimmie trattate hanno prodotto come risultato il prolungamento dell’emivita terminale e un aumento nell’esposizione sistemica alla lepirudina.
Mutagenicità
La lepirudina non è risultata mutagena o clastogena nei test tipici per la valutazione di tali effetti.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
1 flacone di Refludan contiene 90 mg di materiale liofilizzato
- 40 mg di mannitolo
- Sodio idrossido per l’aggiustamento a pH 7
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Refludan non deve essere mescolato con altri farmaci con l’eccezione dell’acqua per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica o glucosio al 5%.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
La validità è di 24 mesi.
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Refludan deve essere conservato al di sotto di +25°C. Refludan non deve essere congelato.
Una volta ricostituito (come descritto in 6.6) Refludan deve essere immediatamente utilizzato.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
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Flacone iniettabile:
Flacone di vetro tubolare trasparente (vetro di tipo I secondo Ph. Eur.) sigillato con tappo da infusione di gomma, tappo di plastica “flip-off” e tappo di alluminio.
Confezioni:
Confezione con 1 flacone di Refludan contenente 50 mg di lepirudina.
Confezione con 10 flaconi di Refludan, ciascuno contenente 50 mg di lepirudina.
. - [Vedi Indice]
Refludan non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata sull’astuccio e sul contenitore.
Raccomandazioni generali
La ricostituzione e l’ulteriore diluizione devono essere eseguite in condizioni sterili.
Per la ricostituzione si deve impiegare acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica.
Per l’ulteriore diluizione è preferibile utilizzare soluzione fisiologica o glucosio 5%.
Per una ricostituzione rapida e completa, iniettare 1 ml di diluente nel flacone sotto vuoto e agitarlo delicatamente. Con la ricostituzione si ottiene una soluzione trasparente e priva di colore entro 3 minuti.
Non utilizzare soluzioni che sono torbide o che contengono particelle.
La soluzione ricostituita deve essere impiegata immediatamente.
La preparazione deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata in modo appropriato.
Per l’iniezione deve essere utilizzata solo una siringa in polipropilene.
Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 5 mg/ml
Per l’iniezione di un bolo endovenoso bisogna usare una soluzione con una concentrazione di 5 mg/ml:
Ricostituire un flacone (50 mg di lepirudina) con 1 ml o di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica.
La concentrazione finale di 5 mg/ml viene ottenuta trasferendo questa soluzione in una siringa monouso sterile (con una capacità di almeno 10 ml) e diluendola ulteriormente fino ad un volume totale di 10 ml utilizzando soluzione fisiologica o glucosio 5%.
La soluzione finale deve essere somministrata in funzione del peso corporeo (vedere 4.2).
Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 2 mg/ml
Per l’infusione continua e.v., è necessaria una soluzione con una concentrazione di 2 mg/ml:
Ricostituire due flaconi (contenenti ognuno 50 mg di lepirudina) con 1 ml ognuna utilizzando o acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica.
La concentrazione finale di 2 mg/ml viene ottenuta trasferendo entrambe le soluzioni un una siringa sterile monouso da perfusione (capacità di 50 ml) e diluendo ulteriormente fino ad un volume totale di 50 ml utilizzando soluzione fisiologica o glucosio al 5%.
La velocità di infusione del perfusore automatico deve essere regolata in funzione del peso corporeo (vedere 4.2).
La siringa del perfusore deve essere cambiata almeno ogni 12 ore dopo l’inizio dell’infusione.
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Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Site Marburg
Emil-von-Behring-Strasse 76
D-35041 Marburg/Lahn
Germania
Rappresentante Locale:
Aventis Pharma S.p.A.
P.le S. Türr, 5 – 20149 Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
EU/1/97/035/001-002
In Italia
– 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione – 1 fiala da 1 ml AIC n. 033949013/E
– 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione – 10 fiale da 1ml AIC n. 033949025/E
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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14 dicembre 1998
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12.0 - [Vedi Indice]
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