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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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DEI FARMACI IN COMMERCIO IN ITALIA

.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

12.0

     

- [Vedi Indice]

SIVASTIN

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Ogni compressa contiene:

Simvastatina 10 mg, 20 mg o 40 mg

Per gli eccipienti, vedere 6.1

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse rivestite.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

SIVASTIN è indicato:

in aggiunta alla dieta in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Nei pazienti con cardiopatia coronarica per ridurre il rischio di mortalità dovuta a malattia coronarica, di eventi coronarici, di infarto miocardico, di eventi cerebrovascolari e il rischio di essere sottoposti ad interventi di rivascolarizzazione� (bypass aorto-coronarico e angioplastica coronarica percutanea transluminale).

  - [Vedi Indice]

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di ricevere SIVASTIN e deve continuare questa dieta durante il trattamento con SIVASTIN.

Ipercolesterolemia

La dose iniziale è abitualmente 10 mg/die, in una singola dose, alla sera.� Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 40 mg/die somministrati in una singola dose alla sera.

Se i livelli di colesterolo-LDL scendono al di sotto di 75 mg/dl� (1,94 mmol/l) o i livelli di colesterolo totale plasmatico scendono al di sotto di 140 mg/dl (3,6 mmol/l) si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di SIVASTIN.

Cardiopatia coronarica

Pazienti con cardiopatia coronarica possono essere trattati con una dose iniziale di 20 mg/die alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti come descritto nel paragrafo precedente (vedere Posologia e modo di somministrazione - Ipercolesterolemia).

Terapia concomitante

SIVASTIN è efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari.

Per i pazienti che� assumono ciclosporina, fibrati o niacina e amiodarone in concomitanza a simvastatina, vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso: Effetti sulla muscolatura.

Dosaggio nell'insufficienza renale

Dato che SIVASTIN non subisce una significativa escrezione renale, non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata.

In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, aumentati con cautela (vedere Proprietà farmacocinetiche).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche.

Terapia concomitante con mibefradil, calcio-antagonista della classe dei tetraloli (vedere anche Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego e Interazioni).

Gravidanza accertata o presunta e allattamento (vedere anche Gravidanza e Allattamento).

Il prodotto non deve essere impiegato in età pediatrica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Effetti sulla muscolatura

La simvastatina ed altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi possono occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore o debolezza muscolari associati ad innalzamenti notevoli dei livelli della creatin-chinasi (CK) >10 volte il limite superiore della norma. Ci sono state rare segnalazioni di rabdomiolisi associata o meno ad insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria.

Il rischio di miopatia è correlato alla dose.

NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (4S), durante un periodo mediano di 5,4 anni, si è verificato un caso di miopatia tra 1.399 pazienti che assumevano 20 mg di simvastatina/die e nessun caso tra gli 822 pazienti che ne assumevano 40 mg/die. In due studi clinici controllati di sei mesi si è verificato un caso di miopatia tra 436 pazienti che assumevano 40 mg e 5 casi tra i 669 pazienti che assumevano 80 mg. Il rischio di miopatia aumenta con l’uso concomitante di alcuni farmaci, una parte dei quali erano stati esclusi per protocollo da questi studi.

L’incidenza di miopatia e la gravità dei casi sono aumentate dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi con farmaci che da soli possono causare miopatia, quali il gemfibrozil ed altri fibrati e dosi ipolipidemizzanti (³1 g/die) di niacina (acido nicotinico). Inoltre, sembra che il rischio di miopatia venga aumentato da elevati livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. La simvastatina ed altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi vengono metabolizzati dal citocromo P-450, isoenzima 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci, che hanno un effetto inibitorio significativo su questa via metabolica, possono aumentare il rischio di miopatia/rabdomiolisi. (Vedere Interazioni).

Avvertire il paziente di informare subito il medico della comparsa inspiegabile di dolore o abnorme dolorabilità muscolare o debolezza muscolare. Un livello di CK >10 volte il limite superiore della norma in un paziente con sintomi muscolari inspiegabili è indicativo di miopatia. In caso di miopatia accertata o presunta, la terapia con simvastatina deve essere interrotta prontamente. Nella maggior parte dei casi, quando I pazienti hanno interrotto prontamente il trattamento, I sintomi muscolari e l’aumento del CK si sono risolti.

Molti dei pazienti che hanno riportato rabdomiolisi avevano una storia clinica complessa. Alcuni avevano un’insufficienza renale preesistente, di solito conseguente a un diabete di lunga data. In tali pazienti, l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela. Inoltre, poiché non risulta che una breve interruzione della terapia comporti conseguenze indesiderate, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso alcuni giorni prima di un intervento chirurgico importante di elezione e nel caso sopraggiungono condizioni medico-chirurgiche acute importanti.

Qualora il medico prenda in considerazione la terapia combinata con simvastatina e uno dei suddetti farmaci, deve soppesare il rapporto rischio/beneficio potenziale e deve attentamente monitorizzare il paziente per rilevare qualsiasi segno o sintomo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari, in particolare durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di titolazione del dosaggio di uno o dell’altro farmaco. In alcune situazioni si possono considerare determinazioni periodiche della CK, ma nulla assicura che tale monitoraggio� consenta di prevenire la miopatia.

L’associazione terapeutica di simvastatina con ciclosporina, fibrati o niacina deve essere evitata, a meno che sia probabile che il beneficio di un’ulteriore modificazione delle concentrazioni lipidiche superi l’aumento del rischio che questa associazione farmacologica comporta. In studi clinici a breve termine su un numero limitato di pazienti è stata impiegata sotto stretto monitoraggio l’associazione di fibrati o niacina con bassi dosaggi di simvastatina senza evidenze di miopatia. L’aggiunta di questi farmaci ad un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi tipicamente determina una riduzione addizionale del C-LDL di scarsa entità, ma possono essere ottenute ulteriori riduzioni dei TG e ulteriori aumenti del C-HDL. Nel caso uno di questi farmaci debba essere usato con la simvastatina, l’esperienza clinica, sia pure attualmente limitata, suggerisce che il rischio di miopatia è inferiore con la niacina piuttosto che con i fibrati. In tali casi, comunque, il dosaggio massimo di simvastatina raccomandato è 10 mg/die.

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è notevolmente aumentato dall'uso concomitante di simvastatina a dosi elevate e amiodarone. Pertanto per i pazienti che assumono simvastatina in terapia concomitante con amiodarone, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere 4.5 Interazioni).

Effetti epatici

Negli studi clinici in alcuni pazienti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino oltre 3 volte il limite massimo della norma). Quando in questi pazienti il farmaco è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti non sono stati associati ad ittero o ad altri segni o sintomi clinici. Non c'è stata nessuna evidenza di ipersensibilità. Alcuni di questi pazienti presentavano valori alterati dei parametri di funzionalità epatica prima della terapia con simvastatina e/o consumavano ragguardevoli quantità di alcool.

NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (vedere Proprietà farmacodinamiche) non è stata osservata una differenza significativa tra i gruppi simvastatina e placebo nel numero di pazienti che nel corso dello studio hanno presentato più di un aumento delle transaminasi oltre tre volte il limite superiore della norma (14 [0,7%] vs 12 [0.6%]). L’incidenza di aumenti isolati della SGPT (ALT) fino a 3 volte il limite superiore della norma è risultato significativamente più elevato nel gruppo simvastatina (20 vs 8, p=0,023) nel primo anno dello studio, ma non successivamente. L’aumento delle transaminasi è stato la causa della sospensione della terapia di 8 pazienti� del gruppo simvastatina (n=2.221) e di 5 pazienti del gruppo placebo (n=2.223). Dei 1.986 pazienti nel 4S che presentavano al basale indici di funzionalità epatica nella norma, solo 8 (0,4%) hanno mostrato in seguito un aumento di questi indici oltre 3 volte il limite superiore della norma e/o hanno interrotto il trattamento per aumento delle transaminasi durante i 5,4 anni (periodo mediano di follow-up) dello studio. In questo studio tutti i pazienti hanno ricevuto un dosaggio iniziale di 20 mg di simvastatina; nel 37% il dosaggio è stato titolato a 40 mg.

In due studi clinici controllati su 1.105 pazienti, l’incidenza a 6 mesi di aumenti persistenti delle transaminasi epatiche considerati correlati al farmaco è stata di 0,7% e 1,8% a dosaggi, rispettivamente, di 40 e 80 mg.

Si raccomanda di eseguire in tutti i pazienti gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, periodicamente (ad es, ogni sei mesi) durante il primo anno di trattamento o fino ad un anno dopo l’ultimo aumento di dosaggio. Speciale attenzione deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e poi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite massimo della norma e sono persistenti, il farmaco deve essere sospeso.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono quantità ragguardevoli di alcool e/o hanno una precedente storia di epatopatia. Malattie epatiche in fase attiva o aumenti persistenti delle transaminasi costituiscono una controindicazione all'uso della simvastatina.

Esame oftalmologico

In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, ci si aspetta come conseguenza dell'invecchiamento un aumento della prevalenza di opacità del cristallino. Dati a lungo termine attualmente disponibili dagli studi clinici non indicano un effetto indesiderato della simvastatina sul cristallino umano.

Uso pediatrico

Non sono stati effettuati studi per dimostrare la sicurezza e l'efficacia nei bambini.

Attualmente, SIVASTIN non deve essere impiegato in età pediatrica.

Uso negli anziani

Nei pazienti di oltre i 65 anni di età che hanno ricevuto la simvastatina in studi clinici controllati, l'efficacia del farmaco, valutata in termini di riduzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL, è risultata simile a quella osservata nell'intero gruppo di soggetti; nè è stato evidenziato un aumento della frequenza degli effetti indesiderati clinici o di laboratorio.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In pazienti con la forma omozigote di ipercolesterolemia familiare, in cui c'è l'assenza completa di recettori LDL, è improbabile che con la terapia con SIVASTIN si ottenga� un beneficio clinico.

Ipertrigliceridemia

SIVASTIN ha soltanto un effetto moderato sulla riduzione dei trigliceridi e non è indicato dove l'ipertrigliceridemia è l'anormalità di maggior rilievo (es: iperlipidemia tipo I, IV e V).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Il rischio di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di SIVASTIN con farmaci che, a dosi terapeutiche, hanno un significativo effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4 (quali ciclosporina, mibefradil, itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e nefazodone) o con derivati dell’acido fibrico o con niacina� (Vedere Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego - Effetti sulla muscolatura).

Si deve considerare l’interruzione della terapia con simvastatina durante un ciclo di trattamento con composti azolici ad azione antifungina per uso sistemico (itraconazolo o chetoconazolo) o un antibiotico macrolide (eritromicina e claritromicina). L’uso contemporaneo di mibefradil, calcio antagonista della classe dei tetraloli, e simvastatina è controindicato. Deve essere anche evitato l’uso concomitante con altri farmaci che vengono classificati come sostanze in possesso di un potente effetto inibitorio sul citocromo P-450 3A4 a dosi terapeutiche, a meno che i benefici dell’associazione terapeutica superino l’aumento del rischio.

Il rischio di miopatia sembra essere aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil, ma non da altri calcioantagonisti (vedere Speciali avvertenze e Precauzioni per l’uso - Effetti sulla muscolatura). Poiché l’uso dei calcioantagonisti insieme a simvastatina negli studi clinici è stato notevole e largamente superiore a quello di uno qualsiasi dei farmaci che interagiscono con simvastatina segnalati sopra, è possibile calcolare l’incidenza: 4 dei 635 pazienti che assumevano verapamil insieme a simvastatina negli studi clinici sono stati affetti da miopatia (0,63%). In confronto, nei medesimi studi si è verificata miopatia in 2 dei 2.343 pazienti che assumevano diltiazem con simvastatina (0,085%) ed in 1 dei 1.046 (0,096%) che assumevano amlodipina. L’incidenza di miopatia è stata di 13 su 21.224 (0.061%) fra i pazienti che assumevano simvastatina senza nessuno dei tre calcioantagonisti di cui sopra.

Il rischio di miopatia è aumentato notevolmente dalla somministrazione concomitante di dosi elevate di simvastatina, al dosaggio di 80 mg/die, e amiodarone. Nel corso di uno studio clinico non ancora concluso è stato osservato un aumento del rischio di miopatia di 10 volte, da 0,5% a 5,4%, nei pazienti trattati con simvastatina al dosaggio di 80 mg� e amiodarone. Pertanto nei pazienti che assumono simvastatina in terapia concomitante con amiodarone, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso Effetti sulla muscolatura).�

Il succo di pompelmo contiene una o più sostanze che inibiscono il CYP3A4 e sono in grado di aumentare i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Gli effetti del normale consumo (un bicchiere da 250 ml al giorno) sono minimi (aumento del 13% dell’attività inibitoria plasmatica della HMG-CoA reduttasi misurata in termini di area sotto la curva concentrazione-tempo) e di nessuna rilevanza clinica. Quantità molto elevate (più di un litro al giorno) aumentano tuttavia significativamente i livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi in corso di terapia con simvastatina e devono essere evitati. (vedere Speciali avvertenze e Precauzioni per l’uso. - Effetti sulla muscolatura).

Propranololo

In volontari sani, non c'è stata nessuna interazione farmacocinetica e farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di dosi singole di SIVASTIN e propranololo.

Digossina

La somministrazione concomitante di simvastatina e digossina a volontari sani ha provocato un lieve aumento (meno di 0,3 ng/ml) nelle concentrazioni plasmatiche del farmaco (rilevate con metodo radioimmunologico) in confronto alla somministrazione di placebo e digossina.

Derivati cumarinici

In due studi clinici, uno su volontari sani e uno su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosaggi di 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso in INR (International Normalized Ratio), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 nei volontari sani e di 2,6-3,4 nei pazienti ipercolesterolemici. In pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, è opportuno determinare il tempo di protrombina prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l'esame potrà essere monitorizzato con la periodicità di solito raccomandata nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. E' opportuno ripetere la stessa procedura nel caso si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici la simvastatina è stata impiegata in concomitanza con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, beta-bloccanti, calcio antagonisti (eccetto il verapamil), diuretici e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) senza evidenza di reazioni indesiderate clinicamente significative.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

SIVASTATIN è controindicato durante la gravidanza.

L'aterosclerosi è un processo cronico e la sospensione di farmaci che abbassano i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere scarso impatto sul risultato della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia.

Comunque, il colesterolo e gli altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, inclusa la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Data la capacità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali SIVASTIN, di diminuire la sintesi del colesterolo e forse di altri prodotti della biosintesi del colesterolo, SIVASTIN è controindicato in gravidanza. SIVASTIN deve essere somministrato in donne in età fertile solo quando l’eventualità di un concepimento è altamente improbabile. Se la paziente entra in gravidanza mentre è in terapia con SIVASTIN, questo deve essere immediatamente sospeso e la paziente informata del rischio potenziale per il feto.

Sono state ricevute alcune segnalazioni di anomalie congenite in bambini nati da madri trattate con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi durante la gravidanza (vedere Controindicazioni). In una recentereview sulfollow up prospettico di circa 100 donne in gravidanza, esposte a SIVASTIN o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strutturalmente correlato, le incidenze di anomalie congenite, aborti spontanei e morti fetali/nati morti non hanno ecceduto quelle che sarebbero state prevedibili nella popolazione generale. Poiché la sicurezza in donne in gravidanza non è stata dimostrata e apparentemente non si ottengono benefici da una terapia con SIVASTIN durante la gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso non appena si manifesta lo stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. Dato che molti farmaci vengono escreti nel latte umano, e data la potenzialità di reazioni indesiderate serie causate da SIVASTIN negli infanti in allattamento, le donne che assumono SIVASTIN non debbono allattare (vedere Controindicazioni).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Nessuna interferenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di natura lieve e transitoria. Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici controllati per effetti indesiderati attribuibili a SIVASTIN.

In tutti gli studi clinici controllati preregistrativi, gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco, che si sono verificati con una frequenza uguale o superiore all'1%, sono stati: dolori addominali, stipsi e flatulenza. Altri effetti indesiderati verificatisi nello 0,5-0,9% dei pazienti sono stati: astenia e cefalea.

Sono stati segnalati casi di miopatia.

NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (vedere Proprietà farmacodinamiche), che ha coinvolto 4444 pazienti trattati, rispettivamente, con simvastatina a dosaggi di 20-40 mg/die (n. 2221) o placebo (n. 2223), il profilo di sicurezza e tollerabilità è stato paragonabile fra i due gruppi di trattamento per il periodo di studio mediano di 5,4 anni.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati o in studi clinici non controllati o con l'uso commerciale: nausea, diarrea, rash, dispepsia, prurito, alopecia, capogiri, crampi muscolari, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periferica, vomito, anemia. Raramente si sono verificate rabdomiolisi ed epatite/ittero. Raramente è stata riportata una sindrome, apparentemente di ipersensibilità, che includeva alcune delle seguenti condizioni: angioedema, sindrome lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite, artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea, malessere.

Parametri clinici di laboratorio

Come con altri agenti che riducono il colesterolo, in seguito a terapia con simvastatina sono stati riferiti moderati aumenti delle transaminasi sieriche (inferiori a 3 volte il limite massimo della norma). Queste modificazioni, comparse immediatamente dopo l'inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da altra sintomatologia e, in genere, non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Raramente� gli aumenti delle transaminasi sieriche sono stati marcati e persistenti. Sono stati riportati, inoltre, aumenti della fosfatasi alcalina e della -glutamil transpeptidasi.

Le alterazioni dei parametri di funzionalità epatica sono state in genere lievi e transitorie. Sono stati riscontrati aumenti dei livelli della creatin-chinasi serica (CK), di origine muscoloscheletrica (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

I seguenti eventi indesiderati sono stati riportati durante terapia con simvastatina, ma la correlazione causale con il farmaco non è stata dimostrata:depressione, eritema multiforme compresa la sindrome di Stevens-Johnson, leucopenia e porpora.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio. Non sono stati riferiti sintomi specifici e tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. La dose massima assunta è stata di 450 mg. In caso di sovradosaggio debbono essere adottate misure generali.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

SIVASTIN è un farmaco ipocolesterolemizzante, derivato sinteticamente da un prodotto di fermentazione dell'Aspergillus terreus.

La simvastatina è descritta chimicamente come [1S-[1,3,7ß,8ß(2S*,4S*),8ß]]-1,2,3,7,8,8a-esaidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetraidro-4-idrossi-6-oxo-2 H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil 2,2 dimetilbutanoato. La sua formula empirica è C25H38O5 ed il suo peso molecolare è 418.57.

La simvastatina è una polvere bianca cristallina, praticamente insolubile in acqua e liberamente solubile in cloroformio, metanolo ed etanolo.

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Il coinvolgimento del colesterolo-LDL nell'aterogenesi è stato ben documentato in studi clinici e di patologia generale come pure in molti esperimenti su animali. In studi epidemiologici è stato dimostrato che livelli elevati di colesterolo-LDL e bassi livelli di colesterolo-HDL (lipoproteina ad alta densità), sono ambedue fattori di rischio per la cardiopatia coronarica.

NelloScandinavian Simvastatin Survival Study (4S) è stato valutato l'effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale in 4444 pazienti con cardiopatia coronarica e con valori di colesterolo totale al basale di 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, pazienti con angina o con pregresso infarto miocardico (IM) sono stati trattati con dieta e terapia standard più simvastatina 20-40 mg/die (n. 2221) o placebo (n. 2223) per un periodo mediano di 5,4 anni. Nel corso dello studio il trattamento con simvastatina ha determinato riduzioni medie del colesterolo totale, del colesterolo-LDL e dei trigliceridi rispettivamente del 25%, 35% e del 10% e ad un aumento medio del colesterolo-HDL dell'8%. Simvastatina ha ridotto il rischio di mortalità del 30%, p=0,0003 (182 decessi nel gruppo simvastatina vs 256 decessi nel gruppo placebo). Il rischio di mortalità per cardiopatia coronarica è stato ridotto del 42%, p=0,00001 (111 vs 189). La mortalità per cause non cardiovascolari è risultata simile nei due gruppi di trattamento. Simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per cardiopatia coronarica e, in aggiunta, infarto miocardico non fatale, sia silente che accertato in ambito ospedaliero) del 34%, p<0,00001 (431 pazienti vs 622 pazienti con 1 o più eventi). Il rischio di IM non fatale accertato in ambito ospedaliero è stato ridotto del 37%. Inoltre, la simvastatina ha ridotto il rischio di sottoporsi ad interventi di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 37%, p<0,00001 (252 pazienti vs 383 pazienti).

In una analisipost hoc effettuata sugli eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori), tali eventi si sono verificati in 70 pazienti del gruppo simvastatina e in 98 pazienti del gruppo placebo (riduzione del rischio del 30%; p=0,024). Per confermare questo dato sono necessari studi prospettici.

In aggiunta alla dieta riduce i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi e aumenta i livelli di HDL.

E' stato dimostrato che SIVASTIN riduce le concentrazioni� di colesterolo-LDL sia normali che elevate. La LDL si forma dalla VLDL (lipoproteina a bassissima densità) e viene catabolizzata principalmente dal recettore ad alta affinità per la LDL. Il meccanismo attraverso cui simvastatina abbassa i livelli di LDL può implicare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL che l'induzione del recettore LDL, con conseguente riduzione della produzione ed aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Durante trattamento con simvastatina anche l'apolipoproteina B diminuisce in modo sostanziale. Dato che ogni particella di LDL contiene una molecola di apolipoproteina B, e dato che in altre lipoproteine si ritrovano scarse quantità di apolipoproteine B, ciò suggerisce fortemente che SIVASTIN non soltanto provoca una perdita di colesterolo dalla LDL, ma riduce anche la concentrazione di particelle LDL circolanti. Inoltre simvastatina aumenta moderatamente il colesterolo HDL e riduce i trigliceridi plasmatici. Come conseguenza di queste modificazioni i rapporti colesterolo totale-HDL e colesterolo LDL-HDL sono ridotti.

NelMulticenter Anti-Atheroma Study, l'effetto della terapia con simvastatina sull'aterosclerosi coronarica è stato valutato in base alla angiografia coronarica quantitativa di uomini e donne ipercolesterolemici con cardiopatia coronarica. In questo studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo e randomizzato, 404 pazienti con valori di colesterolo totale fra 212 e 308 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) e valori medi al basale di LDL di 170 mg/dl (4,4 mmol/l) sono stati trattati con misure convenzionali e, in aggiunta, simvastatina 20 mg/die o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale, a 2 e 4 anni. Per un totale di 347 pazienti è stato ottenuto un angiogramma al basale e almeno un angiogramma di follow-up. Nei pazienti che hanno ricevuto placebo le lesioni aterosclerotiche coronariche sono peggiorate in maniera pressochè lineare. Al contrario, simvastatina ha significativamente rallentato la progressione delle lesioni, come misurato nell'angiogramma finale in termini di variazione media per paziente dei diametri del lume minimi (p=0,005) e medi (p=0,026) (obiettivi coprimari, che indicano rispettivamente la malattia focale e diffusa), così come della percentuale di stenosi del diametro (p=0,003).

Simvastatina ha anche significativamente ridotto la percentuale di pazienti con nuove lesioni (13% simvastatina vs 24% del placebo, p=0,009) e con nuove occlusioni totali (5% vs 11%, p=0,04). La forma attiva della simvastatina è un inibitore specifico della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzimaA (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione dell'HMG-CoA a mevalonato. Tuttavia, a dosi terapeutiche, l'enzima non è bloccato completamente, permettendo così che siano disponibili le quantità biologicamente necessarie di mevalonato. Dato che la conversione dell'HMG-CoA a mevalonato è un passaggio precoce della biosintesi del colesterolo, non ci si aspetta che la terapia con simvastatina provochi un accumulo di steroli potenzialmente tossici. Inoltre, l'HMG-CoA è prontamente rimetabolizzato ad acetil-CoA, che partecipa a molti processi biosintetici dell'organismo.

Quantunque il colesterolo sia il precursore di tutti gli ormoni steroidei, la simvastatina non ha mostrato di avere alcun effetto clinico sulla steroidogenesi. La simvastatina non ha provocato nessun aumento della litogenicita' biliare e, pertanto, non è prevedibile che aumenti l'incidenza di calcolosi biliare.

Negli studi animali la simvastatina, dopo somministrazione orale, ha mostrato un'elevata selettività a livello epatico, dove raggiungeva concentrazioni considerevolmente più elevate rispetto ai tessuti non-bersaglio. La simvastatina va incontro ad una notevole estrazione di primo passaggio nel fegato, il principale sito d'azione, con successiva escrezione del farmaco nella bile. Si è trovato che nell'uomo l'esposizione sistemica della forma attiva della simvastatina è inferiore al 5% della dose orale. Di questa il 95% è altamente legato alle proteine plasmatiche umane. La simvastatina è stata studiata nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria dove la sola dieta non era sufficiente.

La simvastatina è stata altamente efficace nel ridurre il colesterolo totale ed LDL nelle forme familiari eterozigoti e nelle forme non familiari di ipercolesterolemia e nella iperlipemia mista quando il colesterolo elevato era motivo di preoccupazione. Una risposta marcata è stata osservata entro 2 settimane e la risposta terapeutica massima si osserva entro 4-6 settimane. La risposta è stata mantenuta durante il proseguimento della terapia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La simvastatina è un lattone inattivo che è rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente beta-idrossiacido, L-654,969, un potente inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. Negli studi di farmacocinetica l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi è la base per un'analisi dei metaboliti beta-idrossiacidi (inibitori attivi) e, dopo l'idrolisi iniziale, degli inibitori attivi più quelli potenziali (inibitori totali). Ambedue vengono misurati nel plasma dopo somministrazione di simvastatina. In uno studio sulla distribuzione con simvastatina marcata con 14C, 100 mg (20 mCi) di farmaco vennero somministrati come capsule (5 x 20 mg), vennero raccolti campioni di sangue, urine e feci. Il 13% della radioattività fu ritrovato nelle urine ed il 60% nelle feci. Quest'ultima percentuale rappresenta l'equivalente del farmaco assorbito escreto nella bile, come pure il farmaco non assorbito. Meno dello 0,5% della dose fu ritrovato nelle urine come inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. Nel plasma, gli inibitori ammontano al 14% ed al 28% (inibitori attivi e totali) dell'AUC della radioattività totale, indicando che la maggior parte delle specie chimiche presenti erano inibitori inattivi o deboli. Sia la simvastatina che la L-654,969 sono legate alle proteine plasmatiche umane (95%). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono la L-654,969 e quattro metaboliti attivi aggiuntivi. La disponibilità di L-654,969 nel circolo sistemico dopo una dose orale di simvastatina è stata stimata impiegando una dose e.v. di riferimento di L-654,969; è stato trovato che il valore era inferiore al 5% della dose. Per analogia nel cane, la simvastatina è bene assorbita e subisce una intensa estrazione durante il primo passaggio nel fegato, che costituisce il suo principale sito di azione, con conseguente escrezione dell'equivalente quantità di farmaco nella bile. Di conseguenza, la disponibilità di farmaco attivo nel circolo generale è bassa. In studi dose-proporzionalità che hanno utilizzato dosi di simvastatina di 5, 10, 20, 60, 90 e 120 mg, non ci fu una sostanziale deviazione dalla linearità dell'AUC degli inibitori nel circolo generale con un incremento della dose. In rapporto allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina veniva somministrata immediatamente prima di un pasto test. La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non c'era accumulo del farmaco dopo dosi multiple. In tutti i suddetti studi di farmacocinetica, la concentrazione massima plasmatica di inibitori si ebbe da 1.3 a 2.4 ore dopo la dose.

In uno studio su pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di tutti gli inibitori dopo una dose singola di un relativo inibitore dell'HMG-CoA reduttasi sono state approssimativamente due volte più elevate di quelle osservate in volontari sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicologia animale

La DL50 orale della simvastatina nei topi è di circa 3.8 g/kg e nei ratti di circa 5 g/kg.

I risultati degli studi di tossicità genetica non hanno fornito prova di una interazione fra simvastatina o L-654,969 con materiale genetico alle concentrazioni solubili non citotossiche più elevate, testate in sistemi di analisi in vitro o alle dosi massimamente tollerate testate in vivo.

In studi iniziali di cancerogenicità condotti su ratti e topi, la simvastatina è stata impiegata a dosi varianti da 1 mg/kg/die a 25 mg/kg/die. Nei topi non è stata riscontrata in alcun tessuto, nessuna prova di una incidenza di forme tumorali correlate al trattamento. In ratti femmine che ricevevano 25 mg/kg di simvastatina al dì (31 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) è stato osservato un aumento statisticamente significativo (p � 0.05) di adenomi delle cellule follicolari della tiroide. Questo tipo di tumore benigno fu limitato ai ratti femmina, simili alterazioni non furono osservate nei ratti maschi o nei ratti femmina a dosaggi più bassi (fino a 5 mg/kg/die). Questi tumori sono un effetto secondario che riflette un incremento mediato dalla simvastatina della clearance dell'ormone tiroideo nel ratto femmina. Nei ratti che ricevevano simvastatina non è stato identificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di forme tumorali in nessun tessuto.

I dati provenienti da ambedue questi studi hanno indicato che si è verificata un’iperplasia a cellule squamose dell'epitelio dell'ampolla esofagea a tutti i livelli di dosaggio. Queste alterazioni gastriche sono confinate ad una struttura anatomica che non si ritrova nell'uomo. Comunque, cellule identiche che si ritrovano in altre zone (es. esofago e giunzione anorettale del ratto, topo e cane) non vengono colpite.

Inoltre, cellule identiche che si ritrovano in altre zone (es. esofago e giunzione anorettale del ratto, topo e cane) non vengono alterate. I risultati di uno studio di cancerogenicità di 73 settimane su topi trattati con dosi di simvastatina fino a 400 mg/kg/die (31 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, considerando una persona di 50 kg) hanno mostrato un aumento d’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare, di adenoma polmonare e adenoma della ghiandola di Harder. In questo studio e dai risultati dello studio iniziale di cancerogenicità sul topo di 92 settimane viene dimostrata l’assenza di effetti alla dose di 25 mg/kg/die (31 volte la dose massima raccomandata nell'uomo).

I risultati di uno studio di cancerogenicità aggiuntivo di 106 settimane su ratti che ricevevano dosi di simvastatina da 50 mg/kg/die a 100 mg/kg/die (da 62,5 a 125 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) hanno mostrato un aumento correlato al trattamento dell'incidenza di neoplasia epatocellulare. La dose scevra di effetti rimane di 25 mg/kg/die (31 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) come dimostrato nello studio di cancerogenicità iniziale. E' stato anche osservato un aumento dell'incidenza di lesioni iperplastiche della tiroide; questo dato, comunque, concorda con quello precedente, cioè che tale risposta è specifica della specie e non ha implicazioni nell'uomo.

Tossicità su Sviluppo e Riproduzione

Alle massime dosi tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo neonatale. Tuttavia, altri inibitori correlati dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la forma acida aperta della simvastatina (L-654,969) hanno prodotto malformazioni scheletriche, correlate al trattamento, nel feto e la produzione di queste malformazioni è stata direttamente associata al meccanismo di azione biochimico di questi inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. I risultati di questi studi hanno dimostrato che l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi può provocare produzione di malformazioni fetali presumibilmente diminuendo la disponibilità dell'acido mevalonico durante lo sviluppo fetale.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

SIVASTIN 10 e SIVASTIN 20

Lattosio monoidrato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo, ferro ossido rosso.

SIVASTIN 40

Lattosio monoidrato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido rosso.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

SIVASTIN 10 e SIVASTIN 20

A confezionamento integro: 36 mesi

SIVASTIN 40

A confezionamento integro: 24 mesi

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Conservare a meno di 30C. Evitare temperature, anche transitorie,� superiori a 50C.

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Le compresse sono contenute in blister in PVC e alluminio.

20 compresse da 10 mg������������ ������������������������

10 compresse da 20 mg������������ ��������������������������

10 compresse da 40 mg������������ ��������������������������

VEDI FOGLIETTI INFORMATIVI

DEI FARMACI IN COMMERCIO IN ITALIA

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Nessuna istruzione particolare

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Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma Stabilimento: Via Pontina km 30,400 – 00040 Pomezia (Roma).

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

SIVASTIN 10: 20 compresse da 10 mg �������������� AIC n.�������������� 027208014

SIVASTIN 20: 10 compresse da 20 mg �������������� AIC n.�������������� 027208026

SIVASTIN 40: 10 compresse da 40 mg �������������� AIC n.������������������������ 027208040

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica

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SIVASTIN 10 e SIVASTIN 20

Autorizzazione: Aprile 1989

Rinnovo: Giugno 2000

SIVASTIN 40

Autorizzazione: Luglio 1998

Rinnovo: Giugno 2000

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Non soggetto.

12.0 - [Vedi Indice]

Settembre 2002

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