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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio

  Farmaci in Emergenza

05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0

     

- [Vedi Indice]

TIMOPTOL XE

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- [Vedi Indice]Ogni ml di collirio a rilascio prolungato allo 0,50% contiene: timololo maleato mg 6,84 (pari a timololo base mg 5,00).

Ogni ml di collirio a rilascio prolungato allo. 0,25% contiene: timololo maleato mg 3,42 (pari a timololo base mg 2,50).

Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Timoptol XE è un collirio a rilascio prolungato, incolore o quasi incolore, lievemente viscoso e lievemente opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

 

- [Vedi Indice]Riduzione della pressione endoculare elevata in:

  - [Vedi Indice]

La terapia iniziale è in genere una goccia di Timoptol XE 0,25% nell'occhio affetto una volta al giorno. Se la risposta clinica non è adeguata, la posologia può essere variata somministrando una goccia di Timoptol XE 0,50% in ogni occhio affetto una volta al giorno. Capovolgere il flaconcino e agitare una volta. Non è necessario agitare il flaconcino più di una volta.

Qualora fosse necessario, si possono somministrare in aggiunta a Timoptol XE miotici, adrenalina e, per via sistemica, inibitori dell'anidrasi carbonica. Altri medicinali per uso topico devono essere somministrati almeno 10 minuti prima di Timoptol XE.

Trasferimento da altra terapia

Quando un paziente viene trasferito da Timoptol a Timoptol XE, Timoptol deve essere sospeso dopo un dosaggio giornaliero appropriato ed iniziare il giorno successivo con Timoptol XE alla stessa concentrazione.

Quando un paziente viene trasferito da un altro agente b-bloccante per uso topico oftalmico, questo deve essere sospeso dopo un dosaggio giornaliero appropriato ed iniziare il giorno successivo il trattamento con Timoptol XE: una goccia di Timoptol XE 0,25% nell'occhio affetto una volta al giorno. Se la risposta clinica è inadeguata, si può aumentare la dose ad una goccia di Timoptol XE allo 0,50% una volta al giorno.

Quando i pazienti vengono trasferiti da una terapia con un singolo agente antiglaucoma che non sia un b-bloccante per uso topico oftalmico, il primo giorno continueranno con il farmaco già in uso ed aggiungeranno una goccia di Timoptol XE 0,25 % in ogni occhio una volta al giorno. Il giorno seguente sospenderanno completamente il farmaco usato in precedenza e continueranno con Timoptol XE 0,25%. Se è necessaria una risposta più marcata, sostituire la soluzione allo 0,25% con una goccia di Timoptol XE 0,50%.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Timoptol XE è controindicato in pazienti con:

asma bronchiale, pregressi episodi di asma bronchiale o con broncopneumopatia cronica ostruttiva; bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di II e III grado, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogeno.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto.

Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e del lattante a seguito di somministrazione del timololo maleato non è escluso e pertanto l'uso di Timoptol XE in gravidanza e allattamento è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità.

pazienti con ipertensione ocularepazienti con glaucoma cronico ad angolo apertopazienti afachici con glaucomapazienti con glaucoma secondario (alcuni casi) pazienti con angolo stretto e con episodi precedenti di chiusura d'angolo, spontanea o iatrogena, nell'occhio controlaterale, in cui sia necessario ridurre la pressione endoculare (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Pazienti con anamnesi di atopia o grave reazione anafilattica causate da allergeni di varia natura, possono essere più sensibili a tali allergeni in seguito a una nuova esposizione, accidentale, diagnostica o terapeutica. È possibile che questi pazienti non rispondano alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche.

Come con altri farmaci oftalmici applicati topicamente, Timoptol XE può essere assorbito per via sistemica. Le stesse reazioni indesiderate riscontrate con la somministrazione sistemica di agenti b-bloccanti possono verificarsi con la somministrazione topica. L'insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia con Timoptol XE. Nel caso di pazienti con storia di cardiopatia grave, si devono ricercare i segni e i sintomi di insufficienza cardiaca e monitorizzare la frequenza del polso.

In seguito alla somministrazione di b-bloccanti sono state riportate complicazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici, e complicazioni cardiache, inclusi rari casi di decesso associati ad insufficienza cardiaca. Queste sono complicazioni potenziali della terapia con Timoptol XE.

Pazienti che sono già in trattamento con un b-bloccante per via orale ed ai quali si prescriva Timoptol XE debbono essere osservati per un potenziale effetto additivo sia sulla pressione endoculare che sugli effetti sistemici conosciuti del b-blocco (vedere la Scheda Tecnica di Blocadren).

I b-bloccanti devono essere impiegati con cautela in pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali per la possibilità che vengano mascherati i segni e i sintomi di ipoglicemia.

I b-bloccanti possono mascherare i sintomi di ipertiroidismo.

Timoptol XE non è stato studiato in pazienti con lenti a contatto. In uno studio clinico il tempo richiesto per eliminare il 50% del collirio a rilascio prolungato dall'occhio è stato al massimo di 30 minuti.

In pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, l'obiettivo immediato del trattamento è la riapertura dell'angolo. Questo richiede il restringimento della pupilla con un miotico. Il timololo maleato ha uno scarso o nessun effetto sulla pupilla. Quando Timoptol XE è usato per ridurre la pressione intraoculare elevata nel glaucoma ad angolo chiuso deve essere impiegato con un miotico e non da solo.

Esiste la potenzialità che insorgano ipotensione e/o marcata bradicardia, o si verifichi un effetto additivo quando Timoptol XE è somministrato insieme ad un calcio-antagonista, a farmaci di deplezione catecolaminica o ad agenti b-bloccanti.

- Uso pediatrico

È stato dimostrato che il timololo maleato in soluzione oftalmica è efficace e ben tollerato in età pediatrica; tuttavia, in questa fascia di età la formulazione di timololo maleato presente in Timoptol XE non è stata studiata.

L'inizio d'azione del timololo maleato è in genere rapido, verificandosi circa 20 minuti dopo l'instillazione. La riduzione massima della pressione endoculare con Timoptol XE si verifica in 2-4 ore. Timoptol XE ha un profilo di sicurezza simile a quello di Timoptol e sono entrambi ben tollerati. La bradicardia è stata riportata meno frequentemente con Timoptol XE che con Timoptol. In tre studi di confronto fra Timoptol XE 0,5% una volta al giorno e Timoptol 0,5% due volte al giorno, Timoptol XE non ha abbassato la frequenza cardiaca media quanto Timoptol (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'). Con entrambe le formulazioni di Timoptol XE, 0,25% e 0,5%, una significativa riduzione della pressione endoculare è stata mantenuta per 24 ore.

Il timololo maleato è un farmaco bloccante i recettori b-adrenergici, non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto depressivo diretto a livello miocardico e di attività anestetica locale (stabilizzazione di membrana).

Negli studi clinici il timololo maleato, rispetto alla pilocarpina e all'adrenalina, è stato in genere efficace in più pazienti e gli effetti collaterali riportati sono risultati inferiori come gravità e numero.

A differenza dei miotici, Timoptol riduce la pressione endoculare con scarso o nessun effetto sulla accomodazione o sul diametro pupillare. Quindi, variazioni della acuità visiva dovute all'aumento dell'accomodazione sono inusuali, né si evidenzia la visione ridotta o offuscata e la cecità notturna causate dai miotici; inoltre, si ovvia all'incapacità dei pazienti con cataratta di vedere intorno all'opacità del cristallino quando la pupilla è ristretta dai miotici. Quando i pazienti passano dai miotici a Timoptol XE, può essere necessario un esame di refrazione una volta esauriti gli effetti del miotico.

Come con altri farmaci antiglaucoma, in alcuni pazienti dopo terapia prolungata è stata osservata una ridotta responsività al timololo maleato.

In studi clinici con Timoptol in cui 164 pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative della pressione endoculare media. Questo indica che l'effetto ipotensivo del timololo maleato sulla pressione endoculare viene mantenuto.

In studi di 12 mesi e un mese rispettivamente su scimmie e conigli trattati con Timoptol XE per via topica, non sono stati osservati effetti indesiderati a livello oculare.

La DL50 orale del timololo è 1190 mg/kg nelle femmine di topo e 900 mg/kg nelle femmine di ratto. La DL50 orale della gomma gellan è maggiore di 5000 mg/kg nel ratto.

In uno studio di 2 anni su ratti trattati per os con timololo maleato, è stato osservato un aumento statisticamente significativo (p£ 0,05) dell'incidenza di feocromocitoma nei ratti maschi trattati con 300 mg/kg/die (300 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo). La dose orale massima raccomandata di Timoptol XE è 1 mg/kg/die; una goccia di Timoptol-XE 0,5%, contenente circa 0,2 mg, rappresenta circa 1/300 di questa dose. Tali differenze non sono state osservate in ratti trattati con dosi pari a 25-100 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. Si è verificato un aumento statisticamente significativo (p£0,05) dell'incidenza di tumori polmonari benigni e maligni, polipi uterini benigni e adenocarcinoma mammario in topi femmine a dosaggi 500 mg/kg/die (500 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo), ma non a dosi di 5 o 50 mg/kg/die.

In studi su ratti (fino a 105 settimane) e su topi (96-98 settimane) trattati con gomma gellan per via orale a concentrazioni fino al 5% e 3% rispettivamente, della loro dieta, non sono stati osservati né un aumento d'incidenza di tumori né segni manifesti di tossicità.

Il timololo maleato si è mostrato privo di potenziale mutageno quando valutato in vivo (topo) mediante test del micronucleo e analisi citogenetiche (dosi fino a 800 mg/kg) e in vitro mediante analisi di trasformazione neoplastica della cellula (fino a 100 mg/kg/die). Studi sulla fertilità e sulla riproduzione in ratti non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità nel maschio e nella femmina a dosi fino a 150 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo. Studi di teratogenicità con timololo in topi e conigli a dosi fino a 50 mg/kg/die (50 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo) non hanno mostrato segni di malformazioni fetali. Sebbene a questi dosaggi si fosse osservato un ritardo dell'ossificazione fetale, non si sono osservati effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale della prole. Dosi di 1.000 mg/kg/die (1.000 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo) si sono dimostrate tossiche per la madre ed hanno causato un aumento del numero di aborti fetali. Un aumento degli aborti fetali è stato anche osservato nei conigli trattati con dosi 100 volte superiori la dose orale massima raccomandata nell'uomo, in questo caso senza apparente tossicità per la madre.

La gomma gellan è priva di potenziale mutageno quando valutata in vivo (topo) mediante test del micronucleo a dosi fino a 45 mg/kg. Inoltre, la gomma gellan a concentrazioni fino a 20 mg/ml non ha mostrato mutagenicità nei test seguentiin vitro :

(1) test della sintesi di DNA non schedato in epatociti di ratto, (2) test di mutagenesi su cellule di mammifero V-79 e (3) test delle aberrazioni cromosomiche in cellule ovariche di criceto cinese.

Nei test di Ames, la gomma gellan (a concentrazioni fino a 1000 mcg/piastra, che rappresenta il suo limite di solubilità) non ha indotto aumenti delle regressioni doppi o maggiori del doppio di quelli osservati con il solvente di controllo. L'effetto mutageno, quindi, non è stato evidenziato.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Qualora si somministri un b-bloccante ad un paziente in trattamento con farmaci di deplezione catecolaminica, come la reserpina, questo deve essere tenuto sotto stretta osservazione per la possibile insorgenza di ipotensione e/o bradicardia marcata, o per l'eventuale effetto additivo, che può determinare vertigini, sincope o ipotensione posturale.

Quando viene aggiunto al regime terapeutico un calcio-antagonista per via orale esiste la potenzialità che si verifichino ipotensione, disturbi della conduzione atrioventricolare e insufficienza ventricolare sinistra. La natura dell'effetto cardiovascolare indesiderato è possibile che dipenda dal tipo di calcio-antagonista utilizzato. Quando usati con un b-bloccante, i derivati della diidropiridina, come la nifedipina, possono indurre ipotensione, mentre il verapamil o il diltiazem hanno una maggiore tendenza a causare disturbi della conduzione atrioventricolare o insufficienza ventricolare sinistra.

L'uso concomitante di b-bloccanti e digitale con diltiazem o verapamil può avere effetti additivi sul prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare.

I calcio-antagonisti possono essere utilizzati in associazione a b-bloccanti quando la funzione cardiaca è normale, ma devono essere evitati in pazienti con funzione cardiaca compromessa.

Usare con cautela calcio-antagonisti per via endovenosa in pazienti che ricevono b-bloccanti.

Sebbene Timoptol XE impiegato da solo abbia uno scarso o nullo effetto sul diametro pupillare, con la terapia di associazione con adrenalina è stata occasionalmente osservata midriasi. Con la terapia concomitante a base di Timoptol XE e adrenalina esiste la potenzialità che si verifichi midriasi.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

- Gravidanza

Timoptol XE non è stato studiato nelle donne in gravidanza; quindi il suo impiego richiede che vengano valutati i benefici della terapia contro i possibili rischi.

- Allattamento

Il timololo è rilevabile nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni indesiderate serie causate da timololo nei bambini in allattamento, si deve decidere se sospendere il farmaco o l'allattamento, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Un transitorio offuscamento della visione dopo istillazione, che dura in genere dai 30 secondi ai 5 minuti, e i potenziali disturbi visivi possono compromettere la capacità di eseguire azioni rischiose, come l'uso di macchinari o guida di veicoli motorizzati.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Timoptol XE è in genere ben tollerato. Il disturbo più frequente correlato al farmaco riportato negli studi clinici è stato l'offuscamento transitorio della visione (6,0%) dopo istillazione, che durava dai 30 secondi ai 5 minuti.

Le seguenti reazioni indesiderate, possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, si sono verificate con una frequenza di almeno l'1% nei bracci di trattamento attivo degli studi clinici controllati in parallelo:

- Oculari: bruciore e dolore puntorio, essudazione, sensazione di corpo estraneo, prurito.

I seguenti effetti collaterali riportati con Timoptol, negli studi clinici o con l'uso commerciale del farmaco, rappresentano effetti collaterali potenziali di Timoptol XE.

- Sensi speciali: segni e sintomi di irritazione oculare, che includono congiuntivite, blefarite, cheratite e diminuita sensibilità corneale. Disturbi visivi, incluse variazioni di refrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica), diplopia e ptosi.

- Cardiovascolari: ipotensione, bradicardia, aritmie, sincope, blocco cardiaco, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, scompenso cardiaco congestizio, palpitazione, arresto cardiaco.

- Respiratori: broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente malattia broncospastica), insufficienza respiratoria, dispnea.

- Organismo nella sua interezza: cefalea, astenia, faticabilità, mascheramento dei sintomi di ipoglicemia in pazienti diabetici insulino-dipendenti.

- Apparato tegumentario: reazioni di ipersensibilità, inclusi rash e orticaria localizzati o generalizzati.

- Neuromuscolari: aumento dei segni e sintomi di miastenia grave.

- Psichiatrici: depressione, capogiri.

- Digestivi: nausea.

Effetti collaterali senza correlazione causale nota Le seguenti reazioni indesiderate sono state riportate, ma una relazione causale alla terapia con timololo maleato non è stata stabilita: edema maculare cistoide afachico, secchezza delle fauci, congestione nasale, anoressia, dispepsia, effetti sul S.N.C. (es. cambiamenti comportamentali che includono confusione, allucinazioni, ansia, disorientamento, nervosismo, sonnolenza ed altri disturbi psichici), ipertensione, e fibrosi retroperitoneale.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati negli studi clinici con il timololo maleato dopo somministrazione orale, e possono essere considerati effetti potenziali del timololo maleato soluzione oftalmica:

- Organismo nella sua interezza: dolore toracico, dolore alle estremità, diminuita resistenza all'esercizio, perdita di peso.

- Cardiovascolari: blocco AV (secondo o terzo grado), blocco seno-atriale, edema, edema polmonare, insufficienza cardiaca, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremità, claudicatio, peggioramento dell'insufficienza arteriosa e dell'angina pectoris, vasodilatazione.

- Sistema digestivo: vomito, diarrea ed epatomegalia.

- Sistema endocrino: iperglicemia e ipoglicemia.

- Apparato tegumentario: prurito, irritazione cutanea, aumentata pigmentazione, sudorazione e dermatite esfoliativa (un caso).

- Sistema muscoloscheletrico: artralgia.

- Sistema nervoso: vertigini, parestesie e locale indebolimento.

- Psichiatrici: diminuita concentrazione, incubi, aumento dell'attività onirica, insonnia e diminuzione della libido.

- Ematologici: porpora non trombocitopenica.

- Sistema respiratorio: rantoli e tosse.

- Sensi speciali: tinnito e secchezza oculare.

- Sistema urogenitale: impotenza e difficoltà nella minzione.

Valori clinici di laboratorio Cambiamenti dei parametri standard di laboratorio clinicamente importanti sono stati raramente associati con la somministrazione di timololo maleato. Si sono verificati lievi aumenti dell'azotemia, del potassio serico e dell'acido urico e lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma non sono state ingravescenti o associate a manifestazioni cliniche.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono disponibili dati riguardanti un sovradosaggio nell'uomo.

I più comuni segni e sintomi prevedibili in caso di sovradosaggio con un farmaco b-bloccante per via sistemica sono rappresentati da bradicardia sintomatica, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Si devono considerare le seguenti misure terapeutiche specifiche:

Bradicardia sintomatica: somministrare per via endovenosa solfato di atropina alla dose di 0,25 - 2 mg per indurre il blocco vagale. Se la bradicardia persiste, somministrare con cautela isoproterenolo cloridrato per via endovenosa. Nei casi refrattari si deve prendere in considerazione l'uso di un pacemaker cardiaco transvenoso. Blocco cardiaco (II o III grado): impiegare l'isoproterenolo cloridrato o pacemaker cardiaco transvenoso.Ipotensione: somministrare farmaci vasoattivi simpaticomimetici. Nei casi refrattari si è dimostrato utile il glucagone cloridrato. Insufficienza cardiaca acuta: istituire immediatamente una terapia a base di digitale, diuretici e ossigeno; nei casi refrattari si consiglia aminofillina per via endovenosa. Questa può essere seguita, se necessario, da glucagone.Broncospasmo: isoproterenolo cloridrato ed eventualmente aminofillina.

Il timololo non viene prontamente rimosso dalla dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

Timoptol XE, collirio a rilascio prolungato, è una formulazione innovativa di Timoptol (timololo maleato, MSD) contenente un nuovo veicolo di rilascio.

Timoptol XE riduce la pressione endoculare elevata e normale sia in presenza che in assenza di glaucoma. La pressione endoculare elevata è un importante fattore di rischio nella patogenesi della perdita visiva del glaucomatoso. Più alto è il livello della pressione endoculare, maggiore è la probabilità di perdita del campo visivo e di danno a livello del nervo ottico da glaucoma.

Gli studi clinici hanno mostrato che l'effetto ipotensivo sulla pressione endoculare di Timoptol XE in una somministrazione giornaliera è equivalente a Timoptol somministrato due volte al giorno. Il veicolo di Timoptol XE aumenta il tempo di contatto del farmaco sull'occhio. Il collirio a rilascio prolungato contiene un eteropolisaccaride anionico altamente purificato derivato dalla gomma gellan. In presenza di cationi, soluzioni acquose di gomma gellan formano un gel trasparente chiaro a basse concentrazioni polimeriche. Quando Timoptol XE viene a contatto con il sottile strato lacrimale precorneale si trasforma in gel.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Gomma gellan; mannitolo trometamolo; benzododecinio bromuro; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non note.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Validità: 24 mesi a confezionamento integro.

Il prodotto non deve essere usato oltre 28 giorni dopo la prima apertura del flaconcino.

- [Vedi Indice]

Conservare al di sotto dei 25 °C e a riparo da fonti luminose. Evitare il congelamento.

- [Vedi Indice]

Il collirio a rilascio prolungato è contenuto in un flaconcino di polietilene completo di contagocce e tappo a vite.

Timoptol XE 0,25% - fl da 2,5 ml

Timoptol XE 0,50% - fl da 2,5 ml

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Nessuna istruzione particolare.

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MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 - 00191 ROMA

Consociata della: Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Timoptol XE 0,25% - fl da 2,5 ml AIC n. 024278071

Timoptol XE 0,50% - fl da 2,5 ml AIC n. 024278083

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Giugno 2000

y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

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