�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
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04.0�INFORMAZIONI CLINICHE
04.1�Indicazioni terapeutiche

 

04.3�Controindicazioni
04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5�Interazioni
04.6�Gravidanza ed allattamento
04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8�Effetti indesiderati
04.9�Sovradosaggio
05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2�Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.1�Eccipienti
06.2�Incompatibilità
06.3�Periodo di validità
06.4�Speciali precauzioni per la conservazione
06.5�Natura e contenuto della confezione
06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

12.0�

�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

TRIZIVIR compresse rivestite con film

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Ogni compressa rivestita con film� contiene� 300 mg di abacavir come abacavir solfato, 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina.

Per gli eccipienti vedi 6.1.

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse rivestite con film.

Le compresse rivestite con film a forma di capsula, sono di colore blu - verde, con impresso "GX LL1" su un lato.

04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Trizivir è indicato per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente ai medesimi dosaggi. Si raccomanda che� il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere� basata non solo sul criterio di potenziale� aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi.

La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto sui risultati degli studi condotti nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata.� In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

  - [Vedi Indice]

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Trizivir� negli adulti (di oltre 18 anni di età) è di una compressa due volte al giorno.

Trizivir può essere assunto con o senza cibo.

Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia� con uno� dei principi attivi di Trizivir o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.

Compromissione renale: mentre non è necessario alcun aggiustamento della posologia di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Trizivir� non deve essere somministrato a� pazienti� con malattia renale all’ultimo stadio (vedi 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Compromissione epatica: Trizivir è controindicato� nei pazienti con compromissione epatica� (vedi 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età a causa delle modificazioni associate all’età stessa� come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego). Poichè non è possibile l'aggiustamento della posologia di Trizivir devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

Trizivir è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all'abacavir, alla lamivudina o alla zidovudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti. Vedi LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ nella sezione 4.4 (Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego) e 4.8 (Effetti indesiderati).

Trizivir è controindicato in pazienti� con malattia renale all'ultimo stadio.

Trizivir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica.

A causa del principio attivo zidovudina, Trizivir è controindicato nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Le avvertenze speciali e le precauzioni� relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questa sezione. Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione Trizivir.

Reazione di ipersensibilità (vedi anche 4.8 Effetti indesiderati):

Negli studi clinici circa il 4% dei soggetti in trattamento con abacavir (che è anche il principio attivo di Ziagen) sviluppa una reazione di ipersensibilità. Alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese.

Descrizione

Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.

Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola o tosse, sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati� frequentemente possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).

I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di� abacavir.

Gestione

I sintomi della� reazione di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Trizivir mediante consultazione medica ogni due settimane.

I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Trizivir.

Trizivir, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Ziagen), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità . La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente pù grave della forma verificatasi all’inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non sia possibile escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).

Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Trizivir e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Questo perchè� attualmente è difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir.

Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir

Se la terapia con Trizivir è stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio,� si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità. Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilità, Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Ziagen) non deve essere assunto nuovamente.

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato� il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Informazioni essenziali per il paziente

Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità:

I pazienti devono essere informati della possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte.

I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE.

Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono più prendere Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Ziagen).

Per evitare la riassunzione di Trizivir, i pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità devono eliminare le compresse rimanenti di Trizivir� in loro possesso secondo le disposizioni locali, e richiedere consiglio al proprio medico o al farmacista.

I pazienti che hanno sospeso Trizivir per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo.

I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Trizivir.

Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Trizivir. Si deve ricordare inoltre ai pazienti l’importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella confezione e di portarlo sempre con sé.

Acidosi lattica ed epatomegalia con steatosi: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad eziologia ignota. Sintomi non gravi a carico dell'apparato digerente come nausea, vomito, dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale sono stati associati a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati� di lattato sierico.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni mesi di trattamento.

Reazioni avverse ematologiche: ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto� i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedi 4.3 Controindicazioni) nei pazienti che ricevono Trizivir. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Trizivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Poichè non è possibile un aggiustamento della posologia di Trizivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con� abacavir, lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con� altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Trizivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B: gli studi clinici e l'uso della lamivudina in commercio, hanno dimostrato che alcuni pazienti con malattia da virus dell'epatite cronica B (HBV), una volta sospesa la lamivudina, possono andare incontro a evidenze cliniche o di laboratorio di epatite recidivante che possono avere conseguenze più gravi in pazienti con malattia epatica scompensata. Qualora Trizivir venga sospeso in pazienti con infezione concomitante del virus dell'epatite B, si deve prendere in considerazione un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marcatori di replicazione dell'HBV.

Bambini e adolescenti: poichè i dati disponibili non sono sufficienti, non è raccomandato l'uso di Trizivir� nei bambini e negli adolecenti. In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare.

Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvertiti che Trizivir od altre terapie antiretrovirali non guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Varie: i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia antiretrovirale, incluso Trizivir, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono continuare ad adottare le� adeguate precauzioni.

Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

04.5�Interazioni - [Vedi Indice]

Poichè Trizivir contiene abacavir,� lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Trizivir.

La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressochè completa. La zidovudina è eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato. I medicinali che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire potenzialmente il metabolismo della zidovudina. Sulla base dei risultatiin vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa.� Studi clinici� hanno dimostrato che� non si verificano interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina� e zidovudina.

Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela.

Interazioni relative all’abacavir

Sulla base dei risultatiin vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostratoin vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali ed altri medicinali� metabolizzati dai principali enzimi P450.

Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.

Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo.

I composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi. L'interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno� con� metadone ha mostrato una riduzione� del 35% della Cmax di abacavir e un prolungamento di un’ora nella tmax� ma la AUC� non era cambiata. I cambiamenti nella farmacocinetica di abacavir non erano considerati clinicamente significativi. In questo studio� abacavir aumentava� la media della clearance sistemica del metadone� del 22%. L'induzione degli enzimi che metabolizzano il farmaco non può pertanto essere esclusa. I pazienti che vengono trattati� con metadone e abacavir� devono essere controllati per la comparsa� di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poichè talvolta può essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone.

Interazioni relative alla lamivudina

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al Trizivir, in particolar modo quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, specialmente attraverso il sistema di trasporto dei cationi, come ad esempio trimetoprim. Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina, didanosina e zalcitabina) ed altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedi 4.2. Posologia e modo di somministrazione). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica. Deve essere evitata la somministrazione di Trizivir in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite daPneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.

La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili.

La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora� i due medicinali� siano usati contemporaneamente. Pertanto non è raccomandato l'uso di Trizivir in associazione con zalcitabina.

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (ad esempio gli inibitori della proteasi e i non nucleosidi).

Interazioni relative alla zidovudina

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%. Tuttavia il significato clinico di tale osservazione è sconosciuto.

Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa), è ridotta in presenza di probenecid.

In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si é osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono Trizivir e fenitoina.

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina orale con un incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica. Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di ciò non è conosciuto.

L'acido valproico o il metadone, quando somministrati in concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC e ridurre corrispondentemente la sua clearance. Poichè sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è conosciuto.

Altri medicinali, tra i quali,� ma non solo, acido acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico. Prima di impiegare questi medicinali occorre vagliare attentamente la possibilità di interazioni, particolarmente per la terapia prolungata, in associazione con Trizivir.

La zidovudina in combinazione sia con la ribavirina o la stavudina antagonizza l'attività antivirale,in vitro. L'uso concomitante sia della ribavirina che della stavudina con Trizivir deve essere evitato.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina. Ove la terapia concomitante con Trizivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto.

Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedi informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e il co-trimossazolo), pentamina� per aerosol,� pirimetamina e aciclovir.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di Trizivir con alti dosaggi di cotrimossazolo� per il trattamento della polmonite daPneumocystis carinii e della toxoplasmosi.

04.6�Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Non si raccomanda l’uso di Trizivir in donne in gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di Trizivir� in gravidanza. Nella donna avviene il passaggio attraverso la placenta della lamivudina e della zidovudina, e per abacavir ciò è stato confermato negli animali. Studi nell'animale con abacavir, lamivudina e zidovudina hanno dimostrato tossicità correlata alla riproduzione (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Poichè i principi attivi di Trizivir possono inibire la replicazione del DNA, qualsiasi impiego, in particolare durante il primo trimestre, presenta un potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte umano in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Ci si aspetta che abacavir sia� secreto anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Trizivir. Inoltre, si raccomanda� che ove è possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Lo stato clinico del paziente� e il profilo degli eventi avversi� di Trizivir� devono essere tenuti in considerazione� se si considera� la capacità� del paziente di guidare o usare macchinari.

04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Generali

Sono stati riportati eventi avversi durante la terapia per la malattia da HIV con abacavir,� lamivudina e zidovudina, da sole od in associazione. Poichè Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere eventi avversi associati a questi composti. La valutazione del profilo di tollerabilità di Trizivir non è ancora disponibile negli studi clinici.

Gli eventi avversi� riportati con abacavir, lamivudina e zidovudina sono elencati di seguito.

nella Tabella 2. Per molti di essi non è chiaro se siano correlati al principio attivo,� all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base.

Ipersensibilità ad abacavir (vedi anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego):

Negli studi clinici, circa il 4% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte. Tale reazione è� caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune rezioni di ipersensibilità si sono manifestate senza rash o febbre.

I segni e i sintomi associati con l'ipersensibilità ad abacavir sono riassunti nella Tabella 1.

Questi sono stati identificati� sia dagli studi clinici� sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.

In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha� comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità.

I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane.

I fattori di rischio che possono predire l'evento o la gravità dell'ipersensibilità all'abacavir non sono stati identificati. Tuttavia è probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative.

Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell'importanza di assumere regolarmente Trizivir.

La riassunzione di Trizivir o di qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Trizivir e non devono più essere trattati con Trizivir o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Ziagen).

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi se si decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir.

Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati all'ipersensibilità ad abacavir

(Vengono sottolineati i segni e sintomi riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità ad abacavir).

Sistemi

Eventi avversi

Tratto gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca

Neurologia/psichiatria

Cefalea, parestesia

Ematologia

Linfopenia

Fegato/pancreas

Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica

Apparato muscoloscheletrico

Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatinin-fosfochinasi elevata

Tratto respiratorio

Dispnea, mal di gola, tosse

Cute

Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)

Urologia

Creatinina elevata, insufficienza renale

Varie

Febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi

Effetti indesiderati riportati con i singoli principi attivi

Gli eventi avversi riportati con i singoli componenti di Trizivir sono elencati nella Tabella 2. Tuttavia si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilità di una reazione di ipersensibilità ogni qualvolta si manifesti ciascuno di questi sintomi.

Tabella 2: Effetti indesiderati� riportati con i singoli componenti di Trizivir

(Sono sottolineati gli eventi avversi che si verificano in almeno il 5% dei pazienti).

Abacavir

Lamivudina

Zidovudina

IMPORTANTE:per le informazioni sull'ipersensibilità ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle informazioni� nel riquadro e nella Tabella 1�

Cardiovascolare

Cardiomiopatia

Tratto gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea

Nausea, vomito, diarrea, dolori o crampi addominali

Nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolori addominali, pigmentazione della mucosa orale, dispepsia, e flatulenza

Neurologia/psichiatria

Cefalea

Cefalea, insonnia, neuropatia periferica (o parestesie).

Cefalea,insonnia, parestesie, vertigini, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni, ansia, depressione.

Ematologia

Neutropenia ed anemia(entrambe talvolta gravi) si sono verificate in combinazione con zidovudina,

trombocitopenia.

Anemia, neutropenia e leucopenia (vedi sotto per ulteriori dettagli), trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare.

Fegato/pancreas

Pancreatite

Transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT), aumenti dell'amilasi sierica e pancreatite.

Disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi, innalzamenti dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina, pancreatite.

Apparato muscoloscheletrico

Disturbi muscolari,

artralgia,

rabdomiolisi.

Mialgia, miopatia.

Tratto respiratorio

Tosse, sintomatologia nasale.

Tosse, dispnea.

Cute

Rash ed alopecia.

Rash, pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria, prurito, sudorazione.

Metabolismo/ endocrinologia

Acidosi lattica

Acidosi lattica

Acidosi lattica

Varie

Febbre, stato di torpore, affaticamento, anoressia

Febbre, malessere, affaticamento

Malessere, febbre, pollachiuria, disgeusia, algie diffuse, brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale, ginecomastia, astenia.

Acidosi lattica

Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Eventi avversi ematologici con la zidovudina

Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva� midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3. Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). L'anemia può richiedere trasfusioni.

L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.

04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non esiste esperienza� di sovradosaggio con Trizivir. Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti. Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg.� Non è stata riportata alcuna� reazione� avversa inattesa. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti.

Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e� deve essere sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.

05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico - inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, Codice ATC: J05A F30.

Meccanismo d'azione e resistenza

Abacavir,� lamivudina e zidovudina sono tutti� inibitori� nucleosidici della trascrittasi inversa� e inibitori potenti e selettivi del virus HIV-1 e HIV-2.

Tutti e tre i medicinali sono metabolizzati in sequenza da chinasi intracellulari a 5-trifosfato (TP). La lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) e la zidovudina-TP sono substrati della trascrittasi inversa dell'HIV e agiscono come inibitori competitivi nei confronti dell'enzima. Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con successiva interruzione della catena stessa. Abacavir,� lamivudina e� zidovudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica� con la zidovudina� nell’inibizione� dell’HIV nelle cellule in coltura. Abacavir mostra sinergiain vitro in associazione con nevirapina e zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina, stavudina e lamivudina.

Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lentoin vitro ed� invivo, poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico. Isolati resistenti all'abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina.

E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir, lamivudina o zidovudina, gli inibitori della proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. E' stata dimostrata una ridotta sensibilità all'abacavir in ceppi isolati in clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano resistenti. I ceppi isolati in clinica con tre o più mutazioni associate agli inibitori nucleosidici della trascrittasi sono difficilmente suscettibili all'abacavir.

Esperienza clinica

Uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina, in pazienti mai sottoposti a trattamento (naive). A causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48 a settimana) non può essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana. Benchè sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intent to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000copie/ml all'inizio del trattamento, ITT; 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).

In uno studio clinico ancora in corso, di oltre 16 settimane, in pazienti naive, l’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale� simile all’associazione con nelfinavir, lamivudina e zidovudina.

Nei pazienti naive per antiretrovirali, la tripla associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, è stata superiore in termini di durata della risposta della carica virale� di 48 settimane rispetto alla lamivudina e la zidovudina. In una popolazione simile di pazienti la durabilità della risposta antivirale di 120 settimane è stata dimostrata approssimativamente nel 70% dei pazienti.

In pazienti naive per antiretrovirali, trattati con un’associazione di abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenz, in un piccolo studio pilota in aperto ancora in corso,� la percentuale di pazienti con una carica virale� non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 90% con un 80% che avevano < 50 copie/ml, dopo 24 settimane di trattamento.

In pazienti con una bassa carica virale prima del trattamento (< 5.000 copie/ml) e con una moderata esposizione alla terapia antiretrovirale, l'addizione di abacavir al precedente� trattamento che includeva lamivudina e zidovudina, ha prodotto un moderato impatto sulla� carica virale alla 48 a settimana.

Attualmente non ci sono dati sull'uso di Trizivir in pazienti pesantemente pre trattati, in pazienti che falliscono altre terapie o pazienti con malattia in stadio avanzato (cellule CD4 < 50 cellule/mm3).

In pazienti pesantemente pretrattati� il� grado di beneficio di questa combinazione di nucleosidi� dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza crociata all'abacavir, alla lamivudina e alla zidovudina.

Al momento ci sono dati insufficienti sull'efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o gli inibitori della proteasi.

05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

Abacavir, lamivudina e zidovudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir, lamivudina e zidovudina� negli adulti è di circa 83%, compresa fra 80 e 85%, e compresa� fra 60 e 70% rispettivamente.

In uno studio di farmacocinetica in pazienti con infezione da HIV-1 i parametri farmacocinetici allo stadio stazionario di abacavir, lamivudina e zidovudina erano simili sia quando Trizivir veniva somministrato da solo, sia quando veniva somministrata l’associazione fissa di lamivudina/zidovudina�� e abacavir ed erano anche simili� ai valori ottenuti� in uno studio di bioequivalenza di Trizivir in volontari sani.

Uno studio di bioequivalenza ha confrontato la combinazione fissa� lamivudina/zidovudina con le compresse di� lamivudina� 150 mg e zidovudina 300 mg� assunte insieme. E' stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento. La combinazione fissa� lamivudina/zidovudina� si è dimostrata� bioequivalente alla lamivudina 150 mg ed alla zidovudina 300 mg, somministrate in compresse separate, nei soggetti a digiuno.

Uno studio di bioequivalenza confrontava Trizivir� con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg� assunte insieme. E’ stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento. Trizivir� ha mostrato essere bioequivalente ad abacavir 300 mg , alla� lamivudina 150 mg e alla� zidovudina 300 mg� assunte come compresse separate per AUC e Cmax. Il cibo diminuiva il grado di assorbimento di Trizivir (leggera diminuzione della Cmax (media 18-32%) e incremento tmax (approssimativamente di 1 ora)), ma� non influenzava� l’assorbimento ( AUC). Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi� e nessuna limitazione nel cibo viene raccomandata durante l’assunzione di Trizivir.

E' stato osservato un modesto incremento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non è stata significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina. Si è osservato un effetto di abacavir sulla zidovudina (riduzione del 20% della Cmax ) e sulla lamivudina (riduzione del 35% della Cmax).

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di abacavir, della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 0,8, 1,3, e 1,6 litri/kg rispettivamente. La lamivudina mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante, l'albumina (<36% dell'albumina siericain vitro). Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Gli studi sul legame proteicoin vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.

Non sono prevedibili con Trizivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame.

I dati mostrano che abacavir,� lamivudina e� zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Studi con abacavir� dimostrano la buona penetrazione� nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco� sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 mg/ml o 0,26 mM.

Metabolismo

Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.

Il 5'-glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato con� approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l'eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50�ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.

L'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l'83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione è eliminata nelle feci.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica: non ci sono dati� disponibili sull’utilizzo di Trizivir in pazienti con compromissione epatica.� Dati limitati in pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che� può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti� con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. Dati ottenuti in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica.

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve insufficienza epatica (Child-Pugh score 5-6) che ricevevano una singola dose di 600 mg. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell’emivita di eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose� nei pazienti con compromissione epatica lieve� a causa della considerevole variabilità della esposizione ad abacavir in questa popolazione di pazienti. La farmacocinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili� e aumentino in maniera considerevole in tali pazienti (vedi 4.3 Controindicazioni).

Compromissione renale: l’emivita di eliminazione della lamivudina osservata va dalle 5 alle 7 ore. La media� della clearance sistemica� della lamivudina� è di circa 0,34 l/ora/kg� con una predominante clearance renale ( > 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Studi� in pazienti� con compromissione renale� mostrano che l’eliminazione della lamivudina� è diminuita dalla disfunzione renale.

Da studi con zidovudina per via endovenosa,� la media dell’emivita finale plasmatica� è stata 1.1 ore� e la media della clearance sistemica era di 1,6 l/ora/kg.

La clearance della zidovudina è stimata essere 0,34 l/ora/kg, indicando una filtrazione glomerulare� e una secrezione tubulare attiva� dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono incrementate in pazienti con insufficienza renale avanzata.

Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale.

Poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia della lamivudina e della zidovudina si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Trizivir deve essere evitato in pazienti� con malattia renale all’ultimo stadio (vedi 4.3 Controindicazioni).

Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica� in pazienti di età superiore a� 65 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Non ci sono dati disponibili� sul trattamento con l’associazione� di abacavir, lamivudina e zidovudina negli animali. Gli effetti tossicologici clinicamente rilevanti di questi tre medicinali sono anemia, neutropenia e leucopenia.

Mutagenesi e cancerogenesi

Né l’abacavir, né la lamivudina né la zidovudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. Questo è consistente con la nota attività� di altri analoghi nucleosidi.

La lamivudina non� ha mostrato alcuna attività genotossica in studiin vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo e nei ratti dopo dosi ripetute per via orale. Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina. Le implicazioni cliniche di ciò non sono chiare. Abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomicoin vitro edin vivo ad alte concentrazioni, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento.

Il potenziale cancerogeno dell’associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina� non è stato valutato.

Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.� In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell'epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.

Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.

Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione. Un anno dopo la nascita c'è stato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato riproduttivo femminile� della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l'inizio dell'esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.

Si è concluso che poichè l'incremento nell'incidenza di tumori osservato nel primo studio� di cancerogenesi transplacentare� rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico.

Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni� si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride� delle femmine di entrambe le specie e nei ratti� nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto� sottocutaneo delle femmine.

La maggior parte di� questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio� che si verificava� a dosi di 110 mg/kg nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia. Benchè il potenziale cancerogeno� sia sconosciuto nell’uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.

Tossicità a dosi ripetute

Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell’uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri medicinali metabolizzati a livello epatico.

A seguito della somministrazione di abacavir� per due anni, è stata osservata� lieve degenerazione del miocardio� nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7� a 24 volte� l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.

Tossicologia della riproduzione

La lamivudina� non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell'uomo. Un simile effetto non è stato visto nel ratto� anche ad esposizioni sistemiche molto alte.

La zidovudina� ha effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte. Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l'organogenesi� ha comportato un incremento nell'incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali� a dosaggi bassi.

Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale� nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni� includevano� diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.

Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e femminile. Similmente nè la lamivudina nè la zidovudina hanno effetti sulla fertilità. La zidovudina� non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell'uomo.

- [Vedi Indice]

06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]

Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato.

Rivestimento: Opadry green 03B11434 contenente: ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo

06.2�Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente

06.3�Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura non superiore ai 30° C

06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Trizivir compresse è disponibile in confezioni contenenti blister opachi in PVC/Aclar da 40 o 60 compresse o in flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino contenenti 60 compresse.

06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare

07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AIC N. 034947010 - EU/1/00/156/001 - Confezione in blister (40 compresse)

AIC N. 034947022 - EU/1/00/156/002 - Confezione in blister (60 compresse)

AIC N. 034947034 - EU/1/00/156/003 - Confezione in flacone (60 compresse)

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

28 Dicembre 2000

- [Vedi Indice]

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12.0� - [Vedi Indice]

09 Novembre 2001

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