ULTIVA 1 mg

Un flacone contiene 1,1 mg di remifentanil cloridrato pari a 1 mg di remifentanil base.

ULTIVA 2 mg

Un flacone contiene 2,2 mg di remifentanil cloridrato pari a 2 mg di remifentanil base.

ULTIVA 5 mg

Un flacone contiene� 5,5 mg di remifentanil cloridrato pari a 5 mg di remifentanil base.

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FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere liofilizzata sterile, da bianco a biancastro, apirogena, priva di conservanti, da ricostituire per somministrazione endovenosa.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

ULTIVA è indicato, come agente analgesico, per l'uso durante l'induzione e/o il mantenimento dell'anestesia generale.

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  - [Vedi Indice]

ULTIVA deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare e da personale specificamente qualificato per l'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli effetti avversi attesi per oppioidi potenti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. L'operatore qualificato deve anche essere in grado di stabilire e di mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita.

Tali requisiti sono necessari in particolare durante il periodo post-operatorio.

ULTIVA in infusione continua deve essere somministrato per mezzo di un dispositivo di infusione calibrato in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato.

Tale set infusionale dovrebbe essere connesso, o posto vicino, ad un ago cannula e saturato per ridurre lo spazio morto potenziale (ulteriori informazioni, incluse le tabelle per la titolazione delle dosi infusionali di ULTIVA per peso corporeo, secondo le necessità anestetiche dei pazienti, sono fornite al capitolo "Istruzioni per l'uso").

Si deve prestare attenzione al fine di evitare l’ostruzione o il distacco del set infusionale e di rimuovere in modo adeguato il residuo di ULTIVA presente nel set infusionale dopo l’uso (vedere il capitolo “ Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

ULTIVA deve essere somministrato solo per via endovenosa e non deve essere somministrato per via epidurale od intratecale (vedere il capitolo "Controindicazioni").

ULTIVA è stabile per 24 ore a temperatura ambiente dopo ricostituzione ed ulteriore diluizione a concentrazioni da 20 a 250 mg/ml (la diluizione raccomandata è 50 mg/ml per gli adulti e 20-25 mg/ml per i pazienti pediatrici di età da 1 anno e oltre) con uno dei seguenti liquidi infusionali di seguito specificati.

Acqua per preparazioni iniettabili

Destrosio al 5%

Destrosio al 5% e Cloruro di Sodio allo 0,9%

Cloruro di Sodio allo 0,9%

Cloruro di Sodio allo 0,45%

Anestesia generale

La somministrazione di ULTIVA deve essere adattata sulla base della risposta individuale del paziente.

Adulti

La tabella seguente riassume le dosi iniziali di iniezione/infusione per minuto e l'intervallo delle dosi:

LINEE GUIDA DI DOSAGGIO PER GLI ADULTI

INDICAZIONE� INIEZIONE BOLO� INFUSIONE CONTINUA

����������� � (mg/Kg)�������� � (mg/Kg/min)

����������� � Dose iniziale di infusione� Intervallo dosi

Induzione anestesia� 1� 0,5 - 1� -

� � (da somministrarsi in

� � non meno di 30 sec.)

Mantenimento anestesia

in pazienti ventilati:

*� Ossido di azoto (66%)� 0,5 - 1� 0,4� 0,1 - 2

*� Isoflurano (dose iniziale� 0,5 - 1� 0,25� 0,05 - 2

� 0,5 MAC)

*� Propofol (dose iniziale� 0,5 - 1� 0,25� 0,05 - 2

� 100 mg/Kg/min)

ULTIVA, quando iniettato in bolo lento al momento dell'induzione, deve essere somministrato durante un tempo non inferiore a 30 secondi.

Remifentanil, impiegato alle dosi sopra raccomandate, riduce significativamente la quantità di farmaco ipnotico richiesto per mantenere l'anestesia. Pertanto, l'isoflurano ed il propofol devono essere somministrati alle dosi sopra raccomandate al fine di evitare il raggiungimento di un'anestesia eccessivamente profonda (vedi “Medicazione concomitante”).

Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di remifentanil con altri ipnotici.

Induzione dell'anestesia: per l'induzione dell'anestesia, ULTIVA deve essere somministrato con una dose standard di un agente ipnotico, quale propofol, tiopentale od isoflurano. ULTIVA può essere somministrato ad una dose di 0,5-1 mg/kg al minuto con o senza l'iniezione di un bolo iniziale lento di 1 mg/kg somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi. Non è necessaria l'iniezione di un bolo qualora si debba praticare l'intubazione endotracheale dopo 8-10 minuti dall'inizio dell'infusione di ULTIVA.

Mantenimento dell'anestesia in pazienti ventilati: successivamente all'intubazione endotracheale, la dose/minuto di ULTIVA deve essere diminuita, secondo la tecnica anestetica impiegata, come indicato nella tabella precedente.

A causa della rapida insorgenza e della breve durata dell'azione di ULTIVA, la dose/minuto durante l'anestesia può essere titolata in aumento secondo incrementi dal 25 al 100% o in diminuzione secondo decrementi dal 25 al 50%, ogni 2-5 minuti al fine di ottenere il livello desiderato di risposta m-oppioide. A seguito di un'anestesia leggera possono essere somministrate iniezioni in bolo supplementari ogni 2-5 minuti.

Anestesia con ventilazione spontanea: è probabile che durante l’anestesia con ventilazione spontanea si possa verificare depressione respiratoria. E’ necessario prestare particolare attenzione nell’adattare la dose alle necessità del paziente e può essere richiesta la ventilazione assistita. La dose infusionale iniziale raccomandata per l’induzione ed il mantenimento dell’anestesia è di 0,04 mg/kg al minuto, con successiva titolazione fino al raggiungimento dell’effetto. E’ stato studiato l’intervallo di dosi infusionali compreso tra 0,025 e 0,1 mg/kg al minuto.

Non è raccomandata l’iniezione in bolo.

Linee guida per l'interruzione della somministrazione/continuazione nel periodo post-operatorio immediato: dopo l'interruzione della somministrazione, a causa della cessazione rapida dell'azione di ULTIVA, entro 5-10 minuti non sarà più presente attività oppioide residua. Pertanto, per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo generalmente a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici alternativi prima di interrompere la somministrazione di ULTIVA. Si deve tener presente il tempo necessario affinché l’analgesico a più lunga durata d’azione possa raggiungere il suo massimo effetto. La scelta dell'analgesico deve essere appropriata al tipo di intervento cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria.

Nel caso che non sia stata istituita un’analgesia a più lunga durata d’azione prima della fine dell’intervento chirurgico, può essere necessario continuare la somministrazione di ULTIVA per mantenere l’analgesia durante il periodo post-operatorio immediato, fino a che l’analgesia a più lunga durata d’azione abbia raggiunto il suo massimo effetto.

In pazienti ventilati, la dose infusionale dovrebbe continuare ad essere titolata fino al raggiungimento dell’effetto.

Nei pazienti con respirazione spontanea, il ritmo di infusione di ULTIVA deve inizialmente essere ridotto a 0,1 mg/kg al minuto. Successivamente il ritmo di infusione può essere aumentato o diminuito entro un massimo di 0,025 mg/kg al minuto ogni 5 minuti, per mantenere in equilibrio il livello di analgesia e la frequenza respiratoria del paziente. ULTIVA deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare, sotto l’attento controllo di personale specificamente qualificato nell'individuazione e nel trattamento degli effetti respiratori di oppioidi potenti.

L’impiego di iniezioni in bolo di ULTIVA nel trattamento del dolore durante il periodo post-operatorio, non è raccomandato in pazienti con respirazione spontanea.

Medicazione concomitante

Il remifentanil diminuisce le quantità o le dosi di anestetici inalati, ipnotici e benzodiazepine richiesti per l'anestesia (vedere: "Interazioni ").

L'uso concomitante di remifentanil ha consentito la riduzione delle dosi fino al 75% dei seguenti agenti anestetici: isoflurano, tiopentale, propofol, temazepam.

Bambini (1-12 anni di età)

La somministrazione contemporanea di ULTIVA con altri agenti per l’induzione dell’anestesia non è stata studiata. Per il mantenimento dell’anestesia si raccomandano i dosaggi sottoriportati:

LINEE GUIDA DI� DOSAGGIO PER I PAZIENTI PEDIATRICI (1-12 ANNI DI ETA’)

*� AGENTE ANESTETICO CONCOMITANTE	INIEZIONE BOLO (mg/kg)	INFUSIONE CONTINUA (mg/kg/min)
		Dose iniziale di infusione	Intervallo standard dosi di mantenimento
Alotano (dose iniziale 0,3 MAC) Sevoflurano (dose iniziale 0,3 MAC) Isoflurano (dose iniziale 0,5 MAC)	1 1 1	0,25 0,25 0,25	0,05� -�� 1,3 0,05� -�� 0,9 0,06� -�� 0,9

* somministrato contemporaneamente a ossido di azoto/ossigeno in rapporto di 2:1

ULTIVA, quando iniettato in bolo, deve essere somministrato durante un tempo non inferiore a 30 secondi. L’intervento chirurgico deve iniziare non prima che siano trascorsi almeno 5 minuti dall’inizio dell’infusione, se non è stata somministrata una dose in bolo contemporaneamente. Per la sola somministrazione di ossido di azoto (70%) con ULTIVA, il rapporto standard di infusione per il mantenimento deve essere compreso fra 0,4 e 3 mg/kg/min e, sebbene non valutato specificatamente, i dati nell’adulto suggeriscono che 0,4 mg/kg/min siano un dosaggio iniziale appropriato. I pazienti pediatrici devono essere monitorati e la dose titolata fino al punto di analgesia appropriato per l’intervento chirurgico.

Medicazione concomitante

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agenti anestetici ipnotici necessari a mantenere l’anestesia. Pertanto, isoflurano, alotano e sevoflurano devono essere somministrati nella misura sopra raccomandata per evitare una anestesia eccessivamente profonda. Non sono disponibili dati per dare delle raccomandazioni sul dosaggio di remifentanil con l’uso simultaneo di altri ipnotici (vedere:"4.2.1.1. Adulti – Medicazione concomitante”).

Linee guida per il trattamento del paziente nell’immediato periodo post-operatorio

Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di ULTIVA: a causa della rapida cessazione dell'azione di ULTIVA, entro 5-10 minuti dalla sua interruzione non sarà più presente alcuna attività residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di ULTIVA. Si deve tener presente il tempo necessario affinché l’analgesico a più lunga durata d’azione possa raggiungere il suo effetto terapeutico. La scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione deve essere programmata in anticipico ed essere individualmente appropriata al tipo di intervento cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista (vedere 4.4 “ Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso”).

Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini (di età inferiore a 1 anno) è paragonabile a quello visto negli adulti dopo la correzione delle differenze dovute al peso corporeo. Tuttavia, non ci sono dati clinici sufficienti per raccomandare una posologia nei pazienti appartenenti a questo gruppo di età.

LINEE GUIDA DI� DOSAGGIO PER ANESTESIA IN CARDIOCHIRURGIA

Induzione dell'anestesia: dopo somministrazione di un ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza, ULTIVA deve essere somministrato ad una dose iniziale di infusione di 1 mg/kg/min. Nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia, non si raccomanda la somministrazione in bolo di ULTIVA durante l’induzione dell’anestesia. L’intubazione endotracheale non deve essere fatta fino ad almeno 5 minuti dall'inizio dell'infusione di ULTIVA.

Mantenimento dell'anestesia: successivamente all'intubazione endotracheale, l’intervallo di dosaggio di ULTIVA deve essere titolato in base alla necessità del paziente. Possono essere somministrate dosi supplementari, se necessarie. Ai pazienti cardiaci ad alto rischio, quali quelli con funzionalità ventricolare ridotta o sottoposti a chirurgia valvolare, deve essere somministrata in bolo una dose massima di 0,5 mg/kg. Queste raccomandazioni sul dosaggio si applicano anche nel corso di bypass cardiopolmonare in ipotermia (vedere“5.2. Proprietà farmacocinetiche – Anestesia in cardiochirurgia”).

Medicazione concomitante

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agenti anestetici ipnotici necessari a mantenere l’anestesia. Pertanto, isoflurano, e propofol devono essere somministrati come sopra raccomandato per evitare una anestesia eccessivamente profonda. Non sono disponibili dati per dare delle raccomandazioni sul dosaggio di remifentanil con l’uso simultaneo di remifentanil con altri ipnotici (vedere:"4.2.1.1. Adulti – Medicazione concomitante”).

Linee guida per il trattamento post-operatorio del paziente

Proseguimento� post-operatorio di ULTIVA per fornire analgesia nel periodo precedente all’estubazione: Si raccomanda di mantenere l’infusione di ULTIVA a livello della dose finale intra-operatoria durante il trasferimento dei pazienti al reparto post-operatorio. All’arrivo in questo reparto, l’infusione deve essere inizialmente mantenuta al dosaggio di 1 mg/kg/min fino a quando il paziente è pronto per essere rimosso dalla respirazione assistita. Il livello di analgesia e sedazione del paziente deve essere strettamente monitorato ed il tasso di infusione di ULTIVA deve essere adattato alle necessità individuali del paziente.

Non è stata valutata la somministrazione post-operatoria a lungo termine di ULTIVA in pazienti con significative complicanze cliniche, quale l’insufficienza organica multipla.

Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di ULTIVA: a causa della rapida cessazione dell'azione di ULTIVA, entro 5-10 minuti dall'interruzione della sua somministrazione, non è più presente alcuna attività oppioide residua. Prima di interrompere la somministrazione di ULTIVA, ai pazienti devono essere somministrati analgesici alternativi ed agenti sedativi in un tempo sufficientemente precoce da permettere che l’effetto di queste sostanze possa stabilizzarsi. Si raccomanda pertanto che la scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione sia programmata in anticipo, prima che il paziente venga distaccato dalla ventilazione assistita.

Linee guida per l'interruzione della somministrazione di ULTIVA: a causa della rapida cessazione dell'azione di ULTIVA, in pazienti cardiaci sono stati riportati ipertensione, brividi e dolore immediatamente dopo l'interruzione della somministrazione di ULTIVA (vedere 4.8 Effetti indesiderati). Per minimizzare il rischio di queste evenienze, deve essere stabilita una analgesia alternativa adeguata (come sopra riportato) prima che venga interrotta l’infusione di ULTIVA del 50% in due o tre volte, ad intervalli di 10 minuti.

Durante il distacco dal respiratore l’infusione di ULTIVA non deve essere aumentata ed è possibile una titolazione solo in diminuzione, supportata da analgesici alternativi secondo necessità.

Si raccomanda che le variazioni emodinamiche quali ipertensione e tachicardia vengano trattate appropriatamente con agenti alternativi.

Quando vengono somministrati altri agenti opioidi come parte del regime adottato per il passaggio alla analgesia alternativa, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il beneficio di fornire adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti.

Gruppi speciali di pazienti

Anziani (oltre i 65 anni)

Anestesia generale: La dose iniziale di remifentanil, somministrata a pazienti di età superiore a 65 anni, deve essere la metà della dose raccomandata nell'adulto e verrà in seguito titolata sulla base delle necessità individuali del paziente; ciò in quanto in questi pazienti è stato osservato un incremento della sensibilità agli effetti farmacologici del remifentanil.

Tale modifica posologica si applica a tutte le fasi dell'anestesia, comprese l'induzione, il mantenimento e l'analgesia post-operatoria immediata.

Anestesia in cardiochirurgia: Non è richiesta riduzione della dose iniziale (vedere “4.2.2.Anestesia in cardiochirurgia – Linee guida di dosaggio”).

Pazienti obesi

Si raccomanda che nei pazienti obesi il dosaggio di ULTIVA venga ridotto e sia calcolato sulla base del peso corporeo ideale, poiché la clearance ed il volume di distribuzione di remifentanil si correla in modo migliore con il peso corporeo ideale piuttosto che con quello reale.

Pazienti con insufficienza renale

Sulla base degli studi finora condotti non appare necessaria una modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Studi condotti in un limitato numero di pazienti con insufficienza epatica non rendono necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica. Tuttavia, pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria del remifentanil (vedi"Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata secondo le necessità individuali del paziente.

Neurochirurgia

Esperienze cliniche limitate in pazienti sottoposti a neurochirurgia hanno mostrato che non è necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica.

Pazienti ASA III/IV

Anestesia generale: La somministrazione di ULTIVA deve effettuarsi con cautela nei pazienti ASA III/IV, in quanto in tali pazienti gli effetti emodinamici di oppioidi potenti possono essere più pronunciati. Pertanto si raccomanda la riduzione del dosaggio iniziale e la successiva titolazione fino al raggiungimento dell’effetto. Non esistono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio nei pazienti pediatrici.

Anestesia in cardiochirurgia: Non è richiesta riduzione della dose iniziale (vedere “4.2.2.Anestesia in cardiochirurgia – Linee guida di dosaggio”).

Trattamento a lungo termine in Unità di Terapia Intensiva

Non sono disponibili dati relativi all'impiego di ULTIVA a lungo termine (superiore a 24 ore) in Unità di Terapia Intensiva.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

ULTIVA è controindicato per l'impiego epidurale ed intratecale in quanto nella formulazione è presente glicina (vedere"Dati preclinici di tollerabilità").

ULTIVA è controindicato in pazienti con ipersensibilità accertata verso qualsiasi componente della preparazione ed altri analoghi del fentanil.

ULTIVA è controindicato per l'impiego come unico agente per l’induzione dell’anestesia.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

ULTIVA deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare e da personale specificamente qualificato per l'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli effetti avversi attesi per oppioidi potenti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. L'operatore qualificato deve anche essere in grado di stabilire e di mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita.

Cessazione rapida dell'azione di Ultiva/Passaggio ad analgesia alternativa

A causa della rapida cessazione dell'azione di ULTIVA, entro 5-10 minuti dall'interruzione della sua somministrazione, non è più presente alcuna attività oppioide residua. Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di ULTIVA. Si deve tener presente il tempo necessario affinchè l’analgesico a più lunga durata d’azione possa raggiungere il suo effetto terapeutico. La scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione deve essere programmata in anticipo ed essere individualmente appropriata al tipo di intervento cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista. Quando vengono somministrati altri agenti opioidi come parte del regime adottato per il passaggio alla analgesia alternativa, il beneficio di fornire adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti.

Rigidità muscolare - prevenzione e trattamento

Alle dosi raccomandate, si può verificare rigidità muscolare. Come con altri oppioidi, l'incidenza di rigidità muscolare è correlata alla dose ed alla velocità di somministrazione. Pertanto l'iniezione del farmaco in bolo lento deve essere somministrata in un periodo di tempo non inferiore a 30 secondi.

Il trattamento della rigidità muscolare indotta da remifentanil deve avvenire tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente con appropriate misure di supporto. L'eccessiva rigidità muscolare che si verifica durante l'induzione dell'anestesia deve essere trattata mediante la somministrazione di un agente bloccante neuromuscolare e/o ulteriori farmaci ipnotici.

La rigidità muscolare osservata durante l'impiego di remifentanil come analgesico può essere trattata interrompendo la somministrazione di remifentanil o diminuendone la dose/minuto. La risoluzione della rigidità muscolare successiva all'interruzione dell'infusione di remifentanil si verifica entro qualche minuto. In alternativa può essere somministrato un oppioide antagonista, tuttavia questo può antagonizzare l'effetto analgesico del remifentanil od attenuarlo.

Prevenzione e trattamento della depressione respiratoria

Come per tutti i farmaci oppioidi ad elevata potenza l'analgesia profonda è accompagnata da marcata depressione respiratoria. Pertanto remifentanil deve essere impiegato in strutture in grado di monitorare e trattare la depressione respiratoria. I pazienti con disfunzioni respiratorie devono essere seguiti con particolare cura.

La comparsa di depressione respiratoria deve essere trattata in modo appropriato, compresa la riduzione della dose/minuto di infusione del 50% o l’interruzione temporanea dell'infusione stessa.

A differenza degli altri fentanil analoghi, remifentanil non ha mostrato di causare depressione respiratoria ricorrente anche dopo somministrazione prolungata.

Tuttavia molti fattori possono interessare il periodo di risveglio post-operatorio, è pertanto importante assicurarsi che il paziente sia pienamente cosciente ed abbia raggiunto una adeguata ventilazione spontanea prima di lasciare l'area operatoria.

Effetti cardiovascolari

A seconda del caso, l'ipotensione e la bradicardia possono essere trattate diminuendo la somministrazione di ULTIVA o la dose di anestetici concomitanti, o soluzioni per somministrazione endovenosa, agenti vasopressori, o anticolinergici.

I pazienti debilitati, ipovolemici, ipotesi ed anziani, possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari del remifentanil.

Somministrazione involontaria

Ultiva può essere presente, nello spazio morto dei deflussori per la somministrazione endovenosa e/o dell'ago cannula, in una quantità sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare se tali dispositivi vengono dilavati con soluzioni infusionali o altri farmaci. Tale eventualità può essere evitata somministrando ULTIVA in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato che venga rimosso quando la somministrazione di ULTIVA sia interrotta.

Neonati/bambini

Non sono disponibili dati relativi all’impiego in neonati/bambini al di sotto di 1 anno di età.

Abuso di farmaco

Come per altri oppioidi remifentanil può produrre dipendenza.

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04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Il remifentanil non viene metabolizzato dalle plasmacolinesterasi e pertanto non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da detti enzimi.

Come con altri oppioidi, il remifentanil diminuisce le dosi di anestetici somministrati per via endovenosa od inalatoria e di benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere il capitolo "Posologia e modo di somministrazione").

Se le dosi di farmaci ad attività deprimente il SNC, somministrati in concomitanza, non sono ridotte, i pazienti possono andare incontro ad un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati associati a tali farmaci.

Gli effetti cardiovascolari di ULTIVA (ipotensione e bradicardia), possono essere esacerbati in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci cardio-depressivi, quali beta-bloccanti e calcio antagonisti.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. ULTIVA deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Non è noto se remifentanil sia escreto nel latte umano. Tuttavia, poiché gli analoghi del fentanil vengono escreti nel latte umano e composti correlati al remifentanil sono stati trovati nel latte di ratti trattati con remifentanil, le madri che allattano devono essere informate di interrompere l'allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di remifentanil.

Travaglio e parto

La sicurezza dell'impiego di remifentanil� durante il travaglio o il parto non è stata dimostrata.

Remifentanil non deve essere usato durante il travaglio ed il parto cesareo in quanto è noto che il remifentanil attraversa la barriera placentare e che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Dopo l'anestesia con remifentanil il paziente non deve guidare od operare su macchinari.

Il medico dovrebbe decidere quando queste attività possano essere riprese. E' consigliabile che il paziente sia accompagnato al momento del ritorno a casa e che siano evitate bevande alcoliche.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli eventi avversi più comunemente associati con l'impiego di remifentanil sono una diretta conseguenza dell'azione farmacologica agonista m-oppioide.

L'incidenza complessiva riportata negli studi in tutte le fasi di anestesia controllata alle dosi raccomandate è la seguente:

��������� Molto comune������������� :������������� Nausea, vomito, ipotensione, rigidità muscolare

��������� (>10%)

��������� Comune������������� :������������� Brividi, bradicardia, depressione respiratoria acuta,

��������� (1-10%) ������������� apnea, ipertensione post-operatoria

��������� Non comune������������� :������������� Ipossia, costipazione, dolore post operatorio

��������� (0,1-0,9%)

��������� Rara������������������������������� :���������������������� Sedazione (durante il recupero dalla anestesia generale)

��������� (<0,1%)

Molto raramente, sono state riportate reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi, in pazienti ai quali è stato somministrato ULTIVA congiuntamente ad uno o più farmaci anestetici.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Come con tutti gli analgesici oppioidi potenti, il sovradosaggio tende a manifestarsi come un ampliamento dell'azione farmacologica prevedibile del remifentanil. A causa della durata d'azione particolarmente breve di ULTIVA, il potenziale di effetti deleteri conseguenti al sovradosaggio è limitato al periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco. La risposta all'interruzione della somministrazione è rapida con il ritorno al valore di base entro 10 minuti.

In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio, prendere i seguenti provvedimenti: interrompere la somministrazione di ULTIVA, mantenere la pervietà delle vie aeree, iniziare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere una adeguata funzione cardiovascolare. Se alla rigidità muscolare si associa la depressione respiratoria, può essere richiesta la somministrazione di un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione controllata o assistita. Possono essere impiegate soluzioni per via endovenosa ed agenti vasopressori per il trattamento dell'ipotensione ed altre misure di supporto.

La somministrazione per via endovenosa di un oppioide-antagonista come il naloxone può essere impiegata come antidoto specifico per trattare la depressione respiratoria grave. E' improbabile che la depressione respiratoria seguente il sovradosaggio di ULTIVA superi la durata di azione dell'oppioide antagonista.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Remifentanil è un agonista selettivo m-oppioide caratterizzato da una rapida insorgenza e da una durata d'azione molto breve. L'attività m-oppioide di remifentanil è antagonizzata dagli antagonisti dei narcotici, come il naloxone.

Determinazioni del livello di istamina in pazienti e volontari sani non hanno posto in evidenza elevazione dei livelli di istamina a seguito della somministrazione di remifentanil in dosi fino a 30 mg/Kg somministrate in bolo.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

L'emivita efficace di remifentanil, a seguito della somministrazione di dosi raccomandate, è di 3-10 minuti.

In giovani adulti sani la clearance media di remifentanil è di 40 ml/min/Kg, il volume centrale di distribuzione è di 100 ml/Kg ed il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 350 ml/Kg.

Le concentrazioni ematiche di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata, nell'ambito dell'intervallo di dose raccomandata.

Ogni aumento nel ritmo di infusione di 0,1 mg/Kg/min, determina un innalzamento della concentrazione di remifentanil di 2,5 ng/ml.

Remifentanil è legato per circa il 70% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Remifentanil è un oppioide soggetto a metabolizzazione esterasica che è suscettibile di metabolizzazione ad opera di esterasi ematiche non specifiche e tissutali.

Il metabolismo di remifentanil dà luogo alla formazione di un metabolita acido carbossilico che, nel cane, è in un rapporto di potenza rispetto a remifentanil di 1:4600. Studi nell’uomo indicano che tutta l’attività farmacologica è connessa al composto di origine. Pertanto l'attività di questo metabolita è priva di qualsiasi significato clinico. L'emivita del metabolita in adulti sani è di 2 ore. In pazienti con funzione renale normale il tempo di eliminazione del 95% del metabolita primario di remifentanil da parte dei reni è circa di 7-10 ore.

Remifentanil non è un substrato delle colinesterasi plasmatiche.

Trasferimento attraverso la placenta e nel latte

Gli studi di trasferimento placentare in ratti e conigli hanno mostrato che i feti sono esposti al remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante l'accrescimento e lo sviluppo. Materiale correlato al remifentanil viene trasferito al latte di ratte in allattamento. In uno studio clinico condotto nell'uomo, la concentrazione di remifentanil nel sangue fetale era circa il 50% di quella del sangue materno.

Il rapporto artero/venoso fetale delle concentrazioni di remifentanil era circa del 30% suggerendo la presenza di metabolismo di remifentanil nel neonato.

Anestesia in cardiochirurgia

La clearance di remifentanil viene ridotta di circa il 20% durante il bypass cardiopolmonare in ipotermia (28°C). La riduzione della temperatura corporea diminuisce la clearance di eliminazione del 3% per grado centigrado.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di remifentanil non è modificata in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/minuto).

In pazienti privi di reni, l'emivita del metabolita acido carbossilico aumenta a circa 30 ore.

Tuttavia, se si considera il rapporto stimato di potenza del metabolita rispetto a quella della molecola base (1:4600), le simulazioni di farmacocinetica indicano che il metabolita acido carbossilico non si accumula fino ad arrivare a concentrazioni clinicamente attive, dopo infusione di remifentanil fino a 2 mg/Kg/min fino a 12 ore.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di remifentanil non è modificata in pazienti con insufficienza epatica grave, in attesa di trapianto o durante la fase anepatica di un intervento di trapianto di fegato.

I pazienti con insufficienza epatica grave possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata alle necessità individuali del paziente.

Pazienti pediatrici

La clearance media e lo stato stazionario del volume di distribuzione di remifentanil risultano aumentati nei bambini più piccoli e diminuiscono ai valori dei giovani adulti sani fino a 17 anni di età. L’emivita di eliminazione di remifentanil nei neonati non è significativamente diversa da quella riscontrata in giovani adulti sani. Le variazioni dell’effetto analgesico a seguito di variazioni del tasso di infusione di remifentanil dovrebbero essere rapide e simili a quelle riscontrate in giovani adulti sani. La farmacocinetica del metabolita acido carbossilico nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di età è simile a quella osservata negli adulti tenendo conto della correzione per la differenza di peso corporeo.

Anziani

La clearance di remifentanil in pazienti anziani (>65 anni) è leggermente ridotta rispetto ai pazienti giovani. L'attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'aumentare dell'età.

I pazienti anziani hanno una concentrazione efficace 50% di remifentanil (EC50) per la formazione di onde delta dell'elettroencefalogramma (EEG) che è 50% inferiore a quella dei giovani; pertanto la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% in pazienti anziani e quindi titolata accuratamente secondo le esigenze individuali del singolo paziente.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicità acuta

Sono stati osservati segni attesi di intossicazione da m-oppioidi in topi, ratti e cani non ventilati in seguito alla somministrazione di dosi di remifentanil in singolo grosso bolo endovenoso. In questi studi, la specie più sensibile, il ratto maschio, è sopravvissuta a dosi di 5 mg/Kg.

Le microemorragie cerebrali indotte dall'ipossia, osservate nei cani, erano reversibili entro 14 giorni dal completamento del dosaggio.

Tossicità per dose ripetuta

Dosi in bolo di remifentanil, somministrate a ratti e cani non ventilati, hanno dato luogo a depressione respiratoria in tutti i gruppi di dosaggio e, nel cane, a microemorragie cerebrali reversibili.

Studi successivi hanno dimostrato che le microemorragie derivavano dall'ipossia e non erano specifiche di remifentanil.

Negli studi con somministrazione per infusione non sono state osservate microemorragie cerebrali in ratti e cani non ventilati, in quanto tali studi sono stati condotti con dosi che non causano depressione respiratoria grave.

La considerazione che emerge da studi preclinici è che la depressione respiratoria e le sequele associate sono la causa più probabile di eventi avversi potenzialmente gravi nell'uomo.

La somministrazione intratecale a cani della sola formulazione di glicina (cioè senza remifentanil) ha dato luogo ad agitazione, dolore, disfunzione e mancanza di coordinamento degli arti posteriori. Si ritiene che questi effetti siano conseguenti all'eccipiente glicina.

Grazie alle migliori proprietà tamponanti del sangue, alla più rapida diluizione ed alla bassa concentrazione della glicina nella formulazione di ULTIVA, queste osservazioni sperimentali sono prive di rilevanza clinica per la somministrazione endovenosa di ULTIVA.

Studi sulla tossicità riproduttiva

Remifentanil riduce la fertilità in ratti maschi in seguito ad iniezione giornaliera per almeno 70 giorni. Non è stata dimostrata una dose priva di effetto. La fertilità nelle femmine di ratto non è stata compromessa. Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti o conigli.

La somministrazione di remifentanil a ratti durante la fase terminale della gestazione e l'allattamento non ha interferito in modo significativo sulla sopravvivenza, lo sviluppo o le capacità riproduttive della generazione F₁.

Tossicità genetica

Remifentanil non ha dato risultati positivi per la genotossicità in una serie di test in vitro ed in vivo, eccetto che nel test tk sul linfoma di topo in vitro, che ha dato un risultato positivo con attivazione metabolica. Poiché i risultati sul linfoma di topo potrebbero non essere confermati in ulteriori test in vitro ed in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil possa presentare un rischio genotossico per i pazienti.

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenesi.

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- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Glicina PhEur

Acido cloridrico PhEur

Sodio idrossido PhEur (impiegato eventualmente per aggiustare il pH durante la preparazione)

Acqua per preparazioni iniettabili PhEur (rimossa nel corso della produzione)

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

ULTIVA deve essere somministrato esclusivamente con le soluzioni infusionali raccomandate (vedere "Istruzioni per l'uso").

Non deve essere somministrato con soluzione Ringer Lattato o Ringer Lattato e Destrosio al 5%.

ULTIVA non deve essere somministrato con propofol nella medesima soluzione endovenosa.

La somministrazione di ULTIVA nel medesimo set infusionale con sangue/siero/plasma non è raccomandata. Esterasi non specifiche presenti negli emoderivati possono dar luogo, per mezzo di idrolisi del remifentanil, al suo metabolita inattivo.

ULTIVA non deve essere addizionato ad altri agenti terapeutici prima della sua somministrazione.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

flaconi da 1 mg: 18 mesi

flaconi da 2 mg: 24 mesi

flaconi da 5 mg: 3 anni

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- [Vedi Indice]

Conservare a temperatura inferiore o uguale a 25 °C

La soluzione ricostituita di ULTIVA è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente. Tuttavia ULTIVA non contiene un conservante antimicrobico e pertanto deve essere prestata attenzione per assicurare la sterilità delle soluzioni preparate, il prodotto ricostituito deve essere prontamente utilizzato, ed il materiale non utilizzato deve essere eliminato.

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- [Vedi Indice]

ULTIVA iniettabile per uso endovenoso è disponibile, in flacone di vetro con tappo di gomma e sigillo di alluminio, nelle seguenti confezioni:

5 flaconi da 3 ml contenenti ciascuno 1 mg di remifentanil polvere liofilizzata

5 flaconi da 5 ml contenenti ciascuno 2 mg di remifentanil polvere liofilizzata

5 flaconi da 10 ml contenenti ciascuno 5 mg di remifentanil polvere liofilizzata.

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ULTIVA deve essere preparato per l’impiego intravenoso aggiungendo, come appropriato, 1,2 o 5 ml di liquido diluente per ottenere una soluzione ricostituita con una concentrazione di approssimativamente 1 mg/ml di remifentanil. Dopo la ricostituzione, ULTIVA non deve essere somministrato senza ulteriore diluizione a concentrazioni da 20 a 250 mg/ml (la diluizione raccomandata è 50 mg/ml per gli adulti e 25-50 mg/ml per i pazienti pediatrici di età da 1 anno e oltre) con uno dei seguenti liquidi infusionali di seguito specificati.

La diluizione dipende dalla capacità tecnica del set infusionale e dalle� previste necessità del paziente.

Acqua per preparazioni iniettabili

Destrosio al 5%

Destrosio al 5% e Cloruro di Sodio allo 0,9%

Cloruro di Sodio allo 0,9%

Cloruro di Sodio allo 0,45%

ULTIVA è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione:

Ringer Lattato

Ringer Lattato e Destrosio al 5%.

ULTIVA è compatibile con propofol quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione.

Le tabelle che seguono forniscono linee guida per i ritmi di infusione di ULTIVA.

TABELLA 1 - Dosi infusionali di ULTIVA (ml/kg/ora)

TABELLA 2 - Dosi infusionali (ml/ora) di ULTIVA in soluzione alla concentrazione di 20 mg/ml

TABELLA 3 - Dosi infusionali (ml/ora) di ULTIVA in soluzione alla concentrazione di 25 mg/ml

TABELLA 4 - Dosi infusionali (ml/ora) di ULTIVA in soluzione alla concentrazione di 50 mg/ml

TABELLA 5 - Dosi infusionali (ml/ora) di ULTIVA in soluzione alla concentrazione di 250 mg/ml

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- [Vedi Indice]

GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming 2 - Verona

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

ULTIVA 1 - 5 flaconi da 1 mg A.I.C.: 033003017/M

ULTIVA 2 - 5 flaconi da 2 mg A.I.C.: 033003029/M

ULTIVA 5 - 5 flaconi da 5 mg A.I.C.: 033003031/M

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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6 dicembre 1996

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12.0 - [Vedi Indice]

Dicembre 2001

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