WELLVONE sospensione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

WELLVONE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Atovaquone 150 mg/ml

Una dose da 5 ml contiene 750 mg di atovaquone.

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Sospensione per uso orale di colore giallo brillante, contenente 150 mg di atovaquone per ml.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

- [Vedi Indice]

WELLVONE Sospensione è indicato per:
Trattamento dell'episodio acuto di polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) di grado lieve-moderato (rapporto tra tensione alveolare/arteriosa dell'ossigeno [(A-a)DO₂] 45 mmHg (6 kPa) e tensione d'ossigeno nel sangue arterioso (PaO₂) 60 mmHg (8 kPa) con respirazione ad aria ambientale) in pazienti che siano intolleranti alla terapia con cotrimossazolo (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Va sottolineata al paziente l'importanza di assumere il WELLVONE a dose piena ed a stomaco pieno. L'assunzione insieme al cibo, specialmente cibo ad alto contenuto di grassi, ne incrementa la biodisponibilità da due a tre volte.
Posologia negli adulti
Polmonite daPneumocystis carinii:
Si raccomanda una dose orale giornaliera di 750 mg due volte al giorno (1 dose da 5 ml mattina e sera) somministrati, unitamente al cibo, per 21 giorni. Dosi più alte possono essere più efficaci in alcuni pazienti (vedi sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Posologia nei bambini
L'efficacia clinica in questa categoria di pazienti non é stata studiata.
Posologia negli anziani
Non vi sono stati studi del WELLVONE negli anziani (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Alterazioni della funzionalità renale od epatica
Il WELLVONE non è stato studiato specificamente in pazienti affetti da significative alterazioni nella funzionalità epatica o renale (vedi Farmacocinetica negli adulti). Nel caso fosse necessario trattare questi pazienti con WELLVONE, si raccomanda cautela; la somministrazione dovrebbe inoltre essere attentamente controllata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

WELLVONE Sospensione è controindicato negli individui con ipersensibilità nota all'atovaquone o a qualsiasi componente della formulazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

La diarrea all'inizio del trattamento è stata vista associarsi a livelli plasmatici significativamente più bassi di atovaquone. Questi erano correlati a loro volta con una maggiore incidenza di insuccessi terapeutici ed un tasso di sopravvivenza minore. Pertanto, per tali pazienti e per quelli che presentano difficoltà nell'assumere WELLVONE con il cibo, dovrebbero essere prese in considerazione terapie alternative.
La somministrazione concomitante di atovaquone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).
L'efficacia del WELLVONE non é stata sottoposta a valutazioni sistematiche:
1) in pazienti in cui si sia osservato un insuccesso di altre terapie per la PCP, compreso il cotrimossazolo;
2) nel trattamento degli episodi gravi di PCP [(A-a)DO₂ > 45 mmHg (6 kPa)];
3) nella profilassi della PCP;
4) nei confronti della pentamidina per via endovenosa per il trattamento della PCP.
Non vi sono dati disponibili in pazienti immunocompromessi HIV negativi ed affetti da PCP.
Dato che l'infezione da HIV si osserva raramente negli anziani, non é stata conseguita alcuna esperienza clinica nell'uso dell'atovaquone in tale fascia di età. Dunque l'impiego nei soggetti anziani dovrebbe essere attentamente controllato.
I pazienti con malattia polmonare devono essere attentamente valutati al fine di escludere cause di malattia differenti dalla PCP e trattati con ulteriori farmaci appropriati. Il WELLVONE non rappresenta una terapia efficace per altre malattie, fungine, batteriche, micobatteriche o virali.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Poiché l'esperienza é limitata, deve essere posta attenzione nell'associare altri farmaci al WELLVONE.
La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina riduce i livelli di atovaquone ripettivamente di circa il 50% e 34%, e potrebbe determinare in alcuni pazienti concentrazioni plasmatiche subterapeutiche (vedi Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
Il trattamento concomitante con tetracicline o metoclopramide si é associato ad un significativo decremento delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Deve essere posta cautela nel prescrivere tali farmaci con il WELLVONE, fino a quando le interazioni potenziali non siano state ulteriormente studiate.
Negli studi clinici con il WELLVONE si sono osservati lievi decrementi delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (media < 3 g/ml) nel caso di somministrazione concomitante di paracetamolo, benzodiazepine, aciclovir, oppiacei, cefalosporine, anti-diarroici e lassativi. Non si conosce la relazione causale fra la variazione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone e la somministrazione dei suddetti farmaci.
Gli studi clinici hanno studiato le interazioni di WELLVONE Compresse con:
Zidovudina - la zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica dell'atovaquone. Tuttavia, dati di farmacocinetica hanno messo in evidenza che l'atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo della zidovudina al suo metabolita glucuronide (l'AUC allo stato stazionario della zidovudina era aumentata del 33 % ed il picco di concentrazione plasmatica del glucuronide era diminuito del 19 %). A dosaggi di zidovudina pari a 500 o 600 mg/die sembra improbabile che un ciclo concomitante di tre settimane di WELLVONE, per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili a concentrazioni plasmatiche di zidovudina più elevate.
Didanosina (ddI) - la ddI non influenza la farmacocinetica dell’atovaquone come è stato stabilito in uno studio prospettico multidose di interazione fra atovaquone e didanosina. Tuttavia veniva rilevata una riduzione pari al 24%, dell’area sotto la curva (AUC) per la didanosina, probabilmente priva di significato clinico, quando somministrata in concomitanza all’atovaquone.
Ciò nonostante, poiché non sono noti i meccanismi di interazione, gli effetti della somministrazione di atovaquone sulla zidovudina e ddI possono essere maggiori con l’uso della sospensione di atovaquone. Concentrazioni più elevate di atovaquone, possibili con l’uso della sospensione, potrebbero determinare modifiche più ampie dei valori di AUC per la zidovudina o ddI rispetto a quelli osservati. I pazienti in trattamento con atovaquone e zidovudina dovrebbero essere regolarmente controllati per rilevare gli effetti avversi associati alla zidovudina.
La soministrazione concomitante di WELLVONE e indinavir è risultata in una diminuzione della C_min di indinavir (23% diminuzione; 90% CI 8-35%) e dell’AUC (9% diminuzione; 90% CI 1-18%). Deve essere posta particolare attenzione durante la somministrazione concomitante di indinavir e atovaquone per il potenziale rischio di mancanza di efficacia del trattamento di indinavir. Non sono disponibili dati riguardanti potenziali interazioni di WELLVONE con altri inibitori della proteasi.
Negli studi clinici con il WELLVONE i seguenti farmaci non si associavano a modifiche delle concentrazioni plasmatiche, allo stato stazionario, di atovaquone: fluconazolo, clotrimazolo, ketoconazolo, antiacidi, corticosteroidi sistemici, farmaci anti-infiammatori non steroidei, antiemetici (esclusa metoclopramide) ed H₂-antagonisti.
L'atovaquone é altamente legato alle proteine plasmatiche e deve essere posta cautela nel somministrare il WELLVONE in concomitanza ad altri farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche e con indici terapeutici ristretti. L'atovaquone non modifica la farmacocinetica, il metabolismo o l'entità del legame della fenitoina alle proteine plasmatichein vivo. Non vi sono interazioni a livello del legame con le proteine plasmatiche tra atovaquone e chinina, fenitoina, warfarin, sulfametossazolo, indometacina o diazepamin vitro.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non vi sono informazioni circa gli effetti della somministrazione di atovaquone in gravidanza, nella specie umana. L'atovaquone non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che il beneficio terapeutico per la madre non superi qualsiasi possibile rischio per lo sviluppo del feto.
Gli studi sull’animale non hanno fornito dati sufficienti ad evidenziare i possibili rischi sulle potenzialità e capacità riproduttive.
Non é noto se l'atovaquone sia escreto nel latte materno umano. Pertanto l'allattamento al seno non è raccomandato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi per indagare l'effetto del WELLVONE sulla capacità di guidare o di usare macchinari, ma sulla base delle sue caratteristiche farmacologiche non é previsto un effetto dannoso su tali attività.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I pazienti partecipanti a studi clinici con il WELLVONE hanno spesso presentato complicanze, legate alla malattia da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) in stadio avanzato, e pertanto la relazione causale tra gli eventi avversi e l'atovaquone é di difficile valutazione.
Gli eventi avversi più comunemente segnalati nel corso del trattamento con WELLVONE, a prescindere dalla loro attribuibilità, sono: rash, nausea, diarrea, cefalea, vomito, febbre ed insonnia.
Le più comuni anomalie dei parametri di laboratorio, osservate nei pazienti in trattamento con WELLVONE, a prescindere dall'attribuibilità, sono: incremento nei livelli degli enzimi epatici, iperamilasemia, iposodiemia, neutropenia ed anemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio a seguito della somministrazione di WELLVONE nella specie umana.
In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

a)Meccanismo d'azione
L'atovaquone appartiene ad una nuova classe terapeutica con un nuovo meccanismo d'azione. E' un selettivo e potente inibitore della catena di trasporto degli elettroni a livello dei mitocondri eucariotici di una serie di parassiti protozoari. Il sito d'azione sembra essere il complesso citocromico bcl (complesso III). L'effetto metabolico finale di tale blocco é verosimilmente la inibizione dell'acido nucleico e della sintesi di ATP.
b)Microbiologia
L'atovaquone é dotato di una potente attività antiprotozoaria, siain vitro che in modelli animali, particolarmente nei confronti del parassita protozoario Pneumocystis carinii (IC₅₀ 0,1-1,0g/ml).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

L'atovaquone é un composto altamente lipofilo con scarsa solubilità in acqua. Esso possiede un grado di legame alle proteine plasmatiche del 99,9%. La biodisponibilità del farmaco mostra un decremento relativo con dosi singole maggiori di 750 mg ed una considerevole variabilità da individuo ad individuo. La biodisponibilità assoluta media di una dose singola di 750 mg di atovaquone sospensione, somministrata insieme al cibo a maschi adulti HIV positivi é del 47%.
(confrontata con il 23% del Wellvone Compresse). A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione e la clearance risultavano essere rispettivamente 0,62 0,19 l/kg e 0,15 0,09 ml/min/kg.
La biodisponibilità dell'atovaquone é incrementata ove il farmaco venga somministrato con il cibo rispetto ai soggetti a digiuno. In volontari sani, una colazione standard (23 g di grassi; 610 Kcal) ha incrementato la biodisponibilità di 2-3 volte a seguito della somministrazione di una singola dose di 750 mg. I valori medi dell'area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone erano aumentati di 2,5 volte e la C_max media era aumentata di 3,4 volte. I valori medi ( DS) dell’area sotto la curva per la sospensione erano di 324,3 (115,0) g/ml.ora a digiuno e 800,6 ( 319,8) g/ml.ora a stomaco pieno.
In uno studio di tollerabilità e cinetica in pazienti con PCP, sono stati ottenuti i seguenti risultati:

Regime di trattamento

750 mg due volte al giorno

1000 mg due volte al giorno

Numero di pazienti

18

9

Concentrazione plasmatica media alla stato stazionario (intervallo)

22 g/ml (6-41)

25,7 g/ml (15-36)

% di pazienti con Css media 15 g/ml

67%

100%

La media delle concentrazioni allo stato stazionario maggiore di 15 g/ml è predittiva di un’elevata percentuale di successo ( 90%).

In uno studio di tollerabilità e cinetica con regime di trattamento a 2 dosi alte [750 mg tid (n=8) e 1500 mg bid (n=8)] in pazienti con infezione da HIV, utilizzando rigidi criteri di paragone con pazienti con PCP, una Cavg simile era ottenuta ai due dosaggi [rispettivamente 750 mg tid e 1500 mg bid: 24.8 (7-40) e 23.4 µg/ml (7-35)]. Inoltre in entrambi i regimi di dosaggio una Cavg, ss>15µg/ml era ottenuta nell’87.5% dei pazienti.

Nei volontari sani e nei pazienti con AIDS, l'atovaquone possiede un'emivita di 2-3 giorni.

Nei volontari sani non vi é alcuna prova che il farmaco sia metabolizzato e vi é una trascurabile escrezione di atovaquone nelle urine, essendo il farmaco prevalentemente (> 90 %) escreto immodificato nelle feci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

a)Cancerogenesi

Gli studi di oncogenesi nei topi hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari senza la determinazione del livello di dosaggio al quale non si riscontrano effetti avversi. Nei ratti tali risultati non sono stati osservati ed i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi all'atovaquone e non sono predittivi di rischi di rilevanza clinica.

b)Tossicità riproduttiva

Nell'intervallo di dosaggio di 600-1200 mg/kg, studi nei conigli hanno indicato possibili effetti materni ed embriotossici.