DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
 

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

ZENAPAX

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni flaconcino contiene 25 mg di daclizumab (INN) in 5 ml di soluzione (5 mg/ml).

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

Zenapax è indicato nella profilassi del rigetto acuto di organo nel trapianto renale allogenicode novo e in pazienti che non sono altamente immunizzati deve essere usato in associazione a un regime immunosoppressivo con ciclosporina e corticosteroidi.

  - [Vedi Indice]

Zenapax deve essere prescritto solo da medici con esperienza nell’utilizzo della terapia immunosoppressiva successiva al trapianto d’organo.

Il dosaggio consigliato di Zenapax per pazienti adulti e pediatrici è 1 mg/kg. Il volume di Zenapax contenente la dose adeguata viene aggiunto a 50 ml di soluzione salina sterile allo 0,9% e somministrato per endovena in un periodo di 15 minuti. Può essere somministrato in vena centrale o periferica.

La prima dose di Zenapax deve essere somministrata nel corso delle 24 ore precedenti il trapianto. La dose successiva e tutte le altre devono essere somministrate a intervalli di quattordici giorni, per un totale di cinque dosi.

Uso del farmaco nell’anziano

Si ha limitata conoscenza relativamente all'uso di Zenapax in pazienti anziani (di età superiore a 65 anni), a causa dell’esiguo numero di pazienti anziani che vengono sottoposti a trapianto renale, ma non c’è evidenza che i pazienti anziani richiedano un dosaggio differente rispetto a pazienti più giovani.

Pazienti affetti da insufficienza renale grave

Per i pazienti affetti da insufficienza renale grave non è necessario apportare modifiche al dosaggio.

Pazienti affetti da insufficienza epatica grave

Non sono disponibili dati su pazienti affetti da insufficienza epatica grave.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Zenapax è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al daclizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto (vedere sezione 6.1 Elenco degli eccipienti).

Zenapax è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Non ci sono esperienze relative all’utilizzo di Zenapax in pazienti altamente immunizzati.

In seguito alla somministrazione di proteine si possono avere reazioni di tipo anafilattico. A seguito della somministrazione di Zenapax raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi.� Farmaci per il trattamento di reazioni di ipersensibilità gravi devono pertanto essere disponibili per un uso immediato.

I pazienti in terapia immunosoppressiva dopo il trapianto sono sottoposti a un maggior rischio di sviluppo di malattie linfoproliferative (MLP) e di infezioni opportunistiche. Nonostante Zenapax sia un farmaco immunosoppressivo, non è stato osservato ad oggi alcun aumento delle MLP o di infezioni opportunistiche nei pazienti trattati con Zenapax.

Non vi è esperienza circa il trattamento di soggetti che hanno ricevuto un trapianto con un secondo o successivi cicli di Zenapax.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Poiché Zenapax è una immunoglobulina, non è atteso alcun tipo di interazione metabolica con altri farmaci.

I farmaci indicati nel trapianto di seguito elencati sono stati somministrati nel corso di studi clinici insieme a Zenapax senza alcuna interazione: ciclosporina, micofenolato mofetile, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, immunoglobuline antitimocitarie, muromonab-CD3 (OKT3) e corticosteroidi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Zenapax è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. A causa del suo effetto immunosoppressivo c’è un rischio potenziale per il proseguimento della gravidanza e per il lattante esposto al daclizumab contenuto nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non si hanno dimostrazioni che Zenapax alteri la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La tollerabilità di Zenapax è stata studiata verso placebo in pazienti che ricevevano, in concomitanza, regimi di terapia immunosoppressiva con ciclosporina e corticosteroidi da soli, con l’associazione dell’azatioprina o con l’associazione del micofenolato mofetile. L’incidenza e il tipo di eventi avversi sono simili nei pazienti trattati con placebo e con Zenapax. Sono stati riportati eventi avversi dal 95% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e dal 96% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con daclizumab. Sono stati riportati eventi avversi gravi nel 44,4% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo e nel 39,9% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con Zenapax.

Anti-Tac umanizzato (Ro 24-7375)

Prevenzione del rigetto di trapianto renale allogenico

Protocolli O14392, O14393, O14874 e O15301 riuniti

Tabella 1: percentuale di pazienti che hanno sperimentato eventi avversi durante i primi 3 mesi post-trapianto (sono compresi solo gli eventi avversi verificatesi nel 5% o più dei pazienti di ciascun gruppo)

Sistema corporeo e evento avverso

Placebo

(N = 293)

HAT

(N = 336)

Disturbi dell’apparato gastroenterico

68

67

Costipazione

38

35

Nausea

26

27

Diarrea

16

15

Vomito

14

15

Dolore addominale

13

10

Pirosi

10

8

Dispepsia

5

7

Distensione addominale

4

6

Dolore epigastrico non correlato al cibo

4

5

Disturbi metabolici e nutrizionali

50

45

Edema alle estremità

30

28

Edema

18

16

Sovraccarico di fluidi

6

3

Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico

41

46

Tremori

16

19

Cefalea

15

16

Vertigini

4

5

Disturbi dell’apparato urinario

45

39

Oliguria

11

10

Disuria

12

6

Necrosi del tubulo renale

7

7

Danno renale

8

5

Organismo in generale – Disturbi generali

40

37

Dolore post-traumatico

20

21

Dolore toracico

9

9

Febbre

10

5

Dolore

8

7

Tremori

5

3

Disturbi del sistema nervoso autonomo

36

38

Ipertensione

21

25

Ipotensione

10

9

Aggravamento dell’ipertensione

7

7

Disturbi dell’apparato respiratorio

37

35

Dispnea

15

12

Edema polmonare

4

6

Tosse

5

5

Disturbi della cute e delle appendici cutanee

28

32

Alterata cicatrizzazione delle ferite senza infezione

10

12

Acne

7

9

Prurito

6

4

Disturbi psichiatrici

29

25

Insonnia

14

13

Affaticamento

10

7

Ansietà

6

2

Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico

26

26

Dolore muscoloscheletrico

12

13

Dolore alla schiena

8

7

Battito e ritmo cardiaco

12

11

Tachicardia

7

7

Apparato vascolare extracardiaco

10

12

Trombosi

4

5

Piastrine, emorragia e alterazioni della coagulazione

11

8

Emorragia

11

7

Sistema ematico e linfatico

8

8

Linfocele

7

7

Disturbi nel sito di somministrazione

5

5

Reazioni nel sito di somministrazione

5

5

Nota: HAT = anti-Tac umanizzato

In un certo numero di sistemi corporei sono stati osservati altri eventi avversi meno frequenti (nel 2% o più e in meno del 5% dei pazienti) che includono flatulenza, gastrite, emorroidi, diabete mellito, disidratazione, idronefrosi, sanguinamento delle vie urinarie, disordini del tratto urinario, insufficienza renale, debolezza generalizzata, ritenzione urinaria, crampi alle gambe, sensazione di puntura, atelectasia, congestione, faringite, rinite, ipossia, rantoli, rumori respiratori anomali, versamento pleurico, ipertricosi, eruzione cutanea, sudori notturni, aumento della sudorazione, depressione, artralgia, mialgia e visione offuscata.

Incidenza di neoplasie: tre anni dopo il trattamento, l’incidenza dei tumori maligni era del 7,8% nel gruppo trattato con placebo in confronto al 6,4% nel gruppo trattato con Zenapax. L’aggiunta di Zenapax non ha aumentato il numero di linfomi post-trapianto, che si sono verificati con una frequenza pari a 1,5% nel gruppo trattato con placebo e a 0,7% nel gruppo trattato con Zenapax.

Iperglicemia: Non sono state osservate differenze nei risultati dei test di laboratorio ematologici� o chimici tra i gruppi trattati con placebo e con Zenapax con l’eccezione della glicemia a digiuno. La glicemia a digiuno è stata misurata in un limitato numero di pazienti trattati con placebo e con Zenapax. Un totale pari al 16% (10 su 64 pazienti) di trattati con placebo e al 32% (28 su 88 pazienti) di trattati con Zenapax avevano elevati livelli di glicemia a digiuno. La maggior parte dei valori elevati è stata riscontrata il primo giorno post-trapianto quando i pazienti avevano ricevuto alte dosi di corticosteroidi o nei pazienti con diabete.

Nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto si è verificato il decesso del 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e dello 0,6% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con Zenapax. La mortalità a 12 mesi è stata del 4,4% nel gruppo trattato con placebo e dell'1,5% nel gruppo trattato con Zenapax.

Sono stati riportati episodi di infezioni, comprendenti infezioni virali, infezioni funginee, batteremia e setticemia, e polmonite, nel 72% dei pazienti trattati con placebo e nel 68% di quelli trattati con Zenapax. Il tipo di infezioni riportate è stato simile nei due gruppi di trattamento. Sono state riportate infezioni da citomegalovirus nel 16% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nel 13% dei pazienti del gruppo trattato con Zenapax.

Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi a seguito della somministrazione di Zenapax (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego)

Pazienti pediatrici: la tollerabilità di Zenapax in pazienti pediatrici è risultata comparabile a quella nei pazienti adulti. Tuttavia, i seguenti eventi avversi si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici: diarrea (41%), dolore post-operatorio (38%), febbre (33%), vomito (33%), ipertensione (28%), prurito (21%) e infezioni del tratto respiratorio superiore (20%) e del tratto urinario (18%).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non è stata definita una dose massima tollerata dai pazienti e non è stato possibile raggiungerla negli animali trattati con Zenapax. La dose di 1,5 mg/kg, somministrata a pazienti sottoposti a trapianto del midollo, non ha provocato eventi avversi associati al farmaco stesso. In uno studio sulla tossicità con unico dosaggio, alcuni topi hanno ricevuto una dose di 125 mg/kg per endovena e non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva

Codice ATC: L04AA08

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Farmacologia clinica

Zenapax contiene daclizumab, un anticorpo IgG1 anti-Tac, umanizzato, ricombinante, che agisce come antagonista del recettore interleukina 2 (IL-2). Daclizumab si lega con alta specificità alla subunità alfa o Tac del complesso ad alta affinità del recettore IL-2 (che viene espresso dalle cellule T attivate), inibendo il legame e l’attività biologica di IL-2. La somministrazione di Zenapax inibisce l'attivazione dei linfociti mediata dall’IL-2, passaggio critico nella risposta immunitaria cellulare coinvolta nel rigetto allogenico. Daclizumab, somministrato al dosaggio consigliato, nella maggior parte dei pazienti satura il recettore Tac per circa 90 giorni. In circa il 9% dei pazienti trattati con Zenapax negli studi clinici si sono sviluppati anticorpi verso il daclizumab, ma questo non sembra aver modificato l’efficacia, la sicurezza, i livelli sierici di daclizumab o altri parametri esaminati aventi rilevanza clinica.

Non sono stati osservati mutamenti sostanziali nel numero dei linfociti circolanti o nel fenotipo cellulare per mezzo di analisi citofluorimetrica (FACS) eccezion fatta per l’attesa riduzione temporanea delle cellule Tac+.

Terapia di combinazione in soggetti con trapianto renale allogenico

Negli studi di fase III, Zenapax è stato aggiunto ad un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina (5 mg/kg), steroidi (prednisone e metilprednisolone), con o senza aggiunta di azatioprina (4 mg/kg).

Zenapax ha mostrato una superiorità al placebo statisticamente significativa nel ridurre la quota di rigetto acuto di trapianto renale allogenico a sei mesi dal trapianto, come confermato da biopsia. Anche il tempo per il rigetto è stato significativamente più lungo. Non si è verificato alcun rigetto, come effetto rebound.

Nell’archivio dati di sicurezza della fase III la quota di sopravvivenza a 12 mesi è stata del 95% nel gruppo placebo e del 99% nei pazienti trattati con Zenapax.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico, trattati con 1 mg/kg di Zenapax ogni 14 giorni per un totale di 5 dosi, la media delle concentrazioni sieriche massime (media ± deviazione standard) è aumentata tra la prima dose (21 ±14 µg/ml) e la quinta dose (32 ± 22 µg/ml). La media ± deviazione standard della concentrazione sierica dei livelli minimi prima della quinta dose era di 7,6 ± 4,0 µg/ml. Per una saturazione dei recettori IL-2 sono necessari livelli sierici da 0,5 a 0,9 µg/ml e per inibire l’attività biologica mediata da IL-2 sono necessari livelli sierici di 5-10 µg/ml. Nella maggior parte dei pazienti il regime raccomandato di daclizumab è in grado di mantenere le concentrazioni sieriche sufficienti a saturare gli alfa recettori IL-2R sui linfociti T attivati per più di 90 giorni dopo il trapianto. Questi primi tre mesi rappresentano il periodo più critico del post trapianto.

La stima della vita media di eliminazione terminale del daclizumab oscilla tra 270 e 919 ore (in media 480 ore) nei pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico ed equivale a quanto riportato per le IgG umane, che oscillano tra 432 e 552 ore (in media 480 ore). Ciò è attribuibile alla umanizzazione della proteina.

Le analisi farmacocinetiche effettuate sulla popolazione hanno mostrato che la clearance sistemica del daclizumab era influenzata dal peso corporeo, dall’età, dal sesso, dalla proteinuria e dalla razza.

L’influenza del peso corporeo sulla clearance sistemica è il motivo per cui Zenapax viene dosato in mg/kg. Tale influenza mantiene l’esposizione al farmaco entro il 30% dell’esposizione di riferimento per i gruppi di pazienti con molteplici caratteristiche demografiche. Per i pazienti sottoposti a trapianto renale allogenico non sono necessarie modifiche del dosaggio basate su altre covarianti identificate (sesso, proteinuria, razza ed età).

Pazienti pediatrici: le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche sono state studiate in 61 pazienti pediatrici trattati con 1�mg/kg e.v. di Zenapax ogni 14 giorni per un totale di 5 dosi. Le concentrazioni sieriche massime (picco ± SD) sono aumentate tra la prima dose (16 ± 12�µg/ml) e la quinta dose (21 ± 14�µg/ml). La media della concentrazione sierica prima della quinta dose era di 5,0 ± 2,7�µg/ml. La subunità Tac del recettore IL-2 è saturata immediatamente dopo la prima dose di 1,0�mg/kg di daclizumab e rimane saturata per almeno i primi tre mesi successivi al trapianto. La saturazione della subunità Tac del recettore IL-2 è stata simile a quella osservata nei pazienti adulti trattati con lo stesso regime di dose.

Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra Zenapax e l’acido micofenolico, metabolita attivo del micofenolato mofetile (CellCept).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Il daclizumab è stato ben tollerato dopo dosaggi singoli sottocute o per bolo endovenoso da 50 a 125�mg/kg nel topo, nel ratto e nel coniglio e dopo 28 giorni di somministrazione di 15 mg/kg nelle scimmie. Una delle 18 scimmie ha sviluppato una reazione anafilattica al daclizumab. Livelli sierici apprezzabili di daclizumab si sono mantenuti in tutte le 18 scimmie eccetto 2 che hanno sviluppato anticorpi anti-daclizumab. Non si è verificata alcuna reattività crociata in vitro tra daclizumab e le criosezioni umane (28 organi) a concentrazioni fino a 56 mg/ml, a dimostrazione della mancanza di legami non-specifici. Dagli esami standard è risultato che daclizumab non è genotossico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Polisorbato 80

sodio cloruro

sodio fosfato monobasico

sodio fosfato bibasico

acido cloridrico

sodio idrossido

acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non sono state osservate incompatibilità tra Zenapax e le sacche di polivinile cloruro o la strumentazione per infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

-Conservare in frigorifero a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

-Non congelare.

-Tenere al riparo i flaconcini dalla luce.

-La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C o per 4 ore a temperatura ambiente. Comunque da un punto di vista microbiologico il prodotto una volta diluito deve essere utilizzato immediatamente. Il prodotto dopo diluizione non è adatto per la conservazione a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate. Se non è utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Zenapax, 25 mg (in 5 ml), viene fornito in flaconcini di vetro neutro. Zenapax è disponibile in confezioni da uno e da tre flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Zenapax NON deve essere somministrato direttamente come iniezione. Deve essere diluito in 50 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% prima di essere somministrato ai pazienti per endovena. Per miscelare la soluzione, non agitare, capovolgere la sacca delicatamente in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità della soluzione preparata, poiché il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici. La soluzione di Zenapax è incolore e viene fornita in flaconcini monouso; il farmaco non utilizzato deve essere eliminato. I prodotti farmaceutici per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati. Una volta preparata, la soluzione deve essere immediatamente somministrata per endovena. Se diluito in condizioni asettiche, può essere conservato per 24 ore qualora venga tenuto in frigorifero a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Non si devono aggiungere o infondere contemporaneamente altri farmaci/sostanze tramite lo stesso deflussore.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Roche Registration Limited

40 Broadwater Road

Welwyn Garden City

Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/99/098/001 (confezione da 1 flaconcino) AIC N. 034460016

EU/1/99/098/002 (confezione da 3 flaconcini)� AIC N. 034460028

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

26 Febbraio 1999

- [Vedi Indice]

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]

Maggio 2002

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