Rifamicine
Generalità
Le ricerche volte all'ottenimento di nuove rifamicine continuano per diverse ragioni:
-La recente comparsa di nuovi micobatteri tra i pazienti immunocompromessi (AIDS), quali il Mycobacterium avium, poco sensibili alla rifampicina ed agli altri antibiotici antimicobatterici attuali, nonché la ricomparsa della tubercolosi, sotto nuovi aspetti, nei soggetti immunodepressi.
-La necessità di disporre di nuove rifamicine senza resistenza crociata con la rifampicina.
-L'utilizzo delle rifamicine, oltre che nella tubercolosi, soprattutto nei confronti degli stafilococchi meticillino-resistenti, in quanto molecole dotate di attività antistafilococcica, e nei confronti di Legionella.
Attualmente sono disponibili per l'uso clinico le seguenti rifamicine: rifamicina SV, rifampicina, rifapentina, rifabutina
(ansamicina), rifaxidina (rifaximina).
Sono in via di sviluppo altre rifamicine, a lunga durata d'azione.
Tutte le rifamicine possiedono un certo numero di caratteristiche in comune:
-Una struttura chimica simile, ottenuta per semisintesi a partire dalla rifamicina S, estratta da Streptomyces (Nocardia) mediterranei, isolata nel 1957.
-Caratteristiche fisico-chimiche comuni: si tratta di polveri cristalline, di colore rosso o arancione, molto lipofile. La rifabutina ha una lipofilia più elevata della rifampicina. Il peso molecolare delle rifamicine varia da 700 a 900.
-Attività battericida sia sui microrganismi in attiva moltiplicazione che sui microrganismi quiescenti a lenta moltiplicazione.
-Modalità d'azione identica: inibizione della RNA polimerasi DNA-dipendente dei batteri sensibili, con conseguente inibizione della trascrizione dell'RNA messaggero.
-Spettro antibatterico simile, orientato verso micobatteri, cocchi e bacilli Gram positivi, Neisseria, Legionella e, in minor misura, verso bacilli Gram negativi.
-Una resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico, a rapido sviluppo quando viene utilizzata in mono-terapia, per mutazione a carico della RNA polimerasi DNA-dipendente. A tutt'oggi non sono state segnalate resistenze plasmidiche trasferibili. Assenza di resistenza crociata con altre famiglie di antibiotici. I tassi di mutazione sono elevati (106- 107) e necessitano per la loro prevenzione dell'associazione con un altro antibiotico, che, tuttavia, non sempre impedisce la comparsa di mutanti resistenti.
-Farmacocinetica caratterizzata da una diffusione tessutale molto buona a tutti i livelli (liquor, tessuto nervoso, tessuto osseo, occhio, ascessi, secrezioni bronchiali), con penetrazione e concentrazione intracellulare, elimina-zione epato-biliare particolarmente importante e con un effetto induttore sugli enzimi epatici responsabili della biotrasformazione metabolica dei farmaci (citocromo P450) e delle numerose interazioni con altri antibiotici ed altri farmaci metabolizzati dagli stessi enzimi.
Tutte le rifamicine vengono ottenute per semi-sintesi a partire dalla rifamicina B (S) (Figura 10.1).
Spettro d'azione e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione è ampio e comune a tutte le rifamicine con qualche piccola differenza:
-Micobatteri: Mycobacterium tuberculosis, M.bovis e M. leprae (MIC< 0.1 µg/ml in ambiente liquido per la rifam-picina e 0.03-0.06 µg/ml per la rifabutina); Micobatteri atipici del gruppo I (M. kansasii, M. xenopei, etc.), con l'eccezione di Mycobacterium avium intracellulare, M.chelonei e M. fortuitum, verso i quali solo la rifabutina possiede una certa attività.
La resistenza primaria dei micobatteri attualmente è un evento molto raro ( < 0.5%); i ceppi resistenti alla rifampicina restano spesso sensibili alla rifabutina.
RIFAMPICINA R= CH=N-N
RIFAPENTINA R= CH=N-N
RIMACTANO RIFAXIMINA
CH3 CH3 CH3 CH3
H3H3CO
CH3 CH3 CH3
RIFABUTINA RIFAMICINA SV CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H3C
CH3
CH3 H3CO H3H3C-COO
CH3
CH3
CH3
Figura 10.1 Formula di struttura delle rifamicine.
-Cocchi Gram positivi: le rifamicine sono estremamente attive su S. aureus e S. epidermidis, anche meticillino-resistenti (MIC estremamente basse, < 0.02 µg/ml); sono anche attive su streptococchi, pneumococchi (MIC < 0.5 mcg/ml), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (MIC 2-64 µg/ml).
-Cocchi Gram negativi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis (MIC molto basse, < 0.2 µg/ml).-Bacilli Gram positivi: Listeria, Corynebacterium, Clostridium.-Batteri intracellulari: Legionella, Rickettsie.-Chlamydie: rifampicina.-Bacteroides fragilis, Clostridium ed Haemophilus sono molto sensibili (MIC < 0.5 mcg/ml).-Bacilli Gram negativi: E. coli, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Brucella, Klebsiella, Serratia, Pseudomo-
nas, Acinetobacter, Flavobacterium, Yersinia, Afipia felis (agente della malattia da graffio di gatto in realtà l'agente più frequente è Rochalinea Henselae, oggi detta Bartonella Henselae): MIC più elevate, tra i 5 ed i 50 µg/ml (concentrazione critica > 4 µg/ml).
Modalità d'azione: inibizione della subunità β della RNA polimerasi batterica legandosi alla subunità B codificatadal gene Rpo β.Alcune rifamicine e soprattutto la rifabutina possiedono anche azione inibente la replicazione (transcriptasi) delvirus HIV.Le rifamicine possiedono un effetto post-antibiotico di 1-5 ore sulle specie sensibili.Malgrado il loro largo spettro, le rifamicine sono raramente utilizzate al di fuori della terapia delle micobatteriosi,al fine di preservare la loro attività antitubercolare ed antimicobatterica.Rare eccezioni sono costituite dagli stafilococchi meticillino-resistenti, dalla brucellosi e dalla legionellosi, ove essevengono impiegate sempre in associazione con un secondo antibiotico, e dalla profilassi del meningococco, ove essevengono impiegate da sole.Concentrazione critica: c < 4 µg/ml, C > 16 µg/ml.Specie resistenti (MIC > 16 µg/ml) sono: Erysipelothrix, Sphaeroforus, Treponema, Mycoplasma, Ureaplasmaurealyticum, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus (resistenza naturale).La resistenza batterica è esclusivamente cromosomica. I ceppi mutanti resistenti presentano modificazioni nel sitoche costituisce il bersaglio della rifampicina (RNA polimerasi DNA-dipendente), per mutazioni a carico del gene Rpoβ; ciò impedisce l'attacco della rifampicina al proprio bersaglio.Rispetto alla rifampicina, la rifapentina e, soprattutto, la rifabutina hanno una superiore attività nei confronti deimicobatteri della tubercolosi e della lebbra (nonostante questi siano talvolta resistenti alla rifampicina) e nei con-fronti del Mycobacterium avium intracellulare (MIC 0.02-2 µg/ml per la rifabutina).La rifapentina ha una attività inferiore alla rifampicina sui batteri Gram positivi; inoltre, non possiede attività neiconfronti degli enterobatteri e di Pseudomonas.La rifamicina SV è poco attiva sui batteri Gram negativi, tranne nella bile e nelle urine, dove le sue concentrazionisono molto elevate.La rifampicina possiede anche una certa attività antivirale ed antifungina (Aspergillus).L'azione della rifampicina è manifesta a vari gradi di pH, anche quelle acido presente all'interno dei lisosomi (4.5),sia sui batteri in moltiplicazione attiva che sui batteri quiescenti.
Farmacodinamica e farmacocinetica
Per via orale la rifampicina e la rifapentina sono ben assorbite
(assorbimento completo).
La rifabutina possiede un assorbimento gastrointestinale del 20%; la
rifaxidina non è invece assorbita per tale via,
mentre la rifamicina SV ha un assorbimento per via orale ridotto ed
irregolare.
La presenza degli alimenti ritarda e riduce l'assorbimento della rifampicina
(picchi sierici ed AUC più ridotti), mentre
aumenta l'assorbimento gastroenterico della rifapentina.
Picchi sierici
-Rifampicina per via orale: i picchi sierici sono di circa 8-10 µg/ml dopo l'assunzione di una singola dose da 600 mg, con delle variazioni individuali. Per ottenere dei picchi sierici più elevati, bisogna somministrare la dose giornaliera in una sola somministrazione, lontano dai pasti, al fine di saturare la capacità di escrezione della rifampicina nella bile (trasporto massimale).
-Rifampicina per via parenterale: i picchi sierici sono di circa 6 µg/ml al termine della perfusione di una dose di 600 mg e di 15 µg/ml per una dose di 900 mg.
-Rifamicina SV: dopo somministrazione di 250 mg im, i picchi sierici sono di 1 µg/ml; nei neonati e nei bambini i picchi sierici sono più bassi. Dopo ripetute somministrazioni si ha, nella fase iniziale di un trattamento prolunga-to, una diminuzione dei tassi sierici e dell'emivita dovute ad un processo di autoinduzione metabolica.
-Rifabutina: Dopo un'assunzione di 300 mg (5 mg/Kg), i picchi sierici sono circa 20 volte più bassi (0.3-0.5 µg/ml) rispetto a quelli della rifampicina. -Rifapentina: I picchi sierici sono di 5-7 mcg/ml dopo assunzione di 250 mg e di 10-13 µg/ml dopo assunzione di 500 mg.
Emivita plasmatica
Da questo punto di vista, si distinguono: rifampicine ad emivita relativamente breve, quali la rifamicina SV (T 50 1-2 ore), e la rifampicina (T 50 1-2 ore); rifamicine ad emivita lunga, quali la rifapentina (T 50 11-13 ore) e la rifabutina (T 50 30-40 ore). L'area sotto la curva (AUC) ricalca l'emivita: -Rifampicina: AUC 85 µg/ora/ml -Rifapentina: AUC 750-800 µg/ora/ml Per la rifampicina, l'emivita plasmatica aumenta proporzionalmente al dosaggio: 2-3 ore con dosi di 600 mg, 5 ore con dosi di 900 mg; l'emivita è prolungata anche in caso d'insufficienza epatica. Nelle prime settimane di trattamento, l'emivita plasmatica diminuisce, soprattutto con dosaggi elevati, a causa del fenomeno dell'autoinduzione enzimatica del proprio metabolismo; questa autoinduzione è assente nei pazienti cirrotici.
Legame alle proteine plasmatiche
Rifampicina e rifamicina SV:75-80%; rifapentina: 90%; rifabutina: 90-94%.La diffusione tissutale è eccellente a tutti i livelli, grazie alla loro lipofilia; questi farmaci presentano penetrazionee concentrazione intracellulare (macrofagi, polimorfonucleati), passaggio nella placenta (tranne che per la rifamicinaSV), nelle secrezioni bronchiali, nell'occhio e, in caso di meningite, nel liquor.Il volume di distribuzione è elevato: 55-65 l per la rifampicina, ancora più elevato per le rifamicine estremamentelipofile ad emivita molto prolungata (rifabutina: 8-9 l/Kg).Le concentrazioni tissutali della rifabutina sono 10-20 volte superiori ai tassi sierici.Durante la terapia le lacrime, le secrezioni bronchiali, le feci e le urine vengono colorate in rosa-arancione (Figura 10.2).
Biotrasformazione metabolica
La biotrasformazione metabolica di questa classe di farmaci è notevole ed intensa nel fegato; è di tipo dose-dipendente; la soglia di saturazione del metabolismo epatico viene raggiunta rapidamente dopo somministrazione di una dose elevata (10-15 mg/Kg), con il conseguimento di concentrazioni epatiche massimali. Per la rifampicina, esistono due metaboliti principali, il metabolita desacetilato in posizione C25 ed il metabolita 3formil. Il metabolita 25 deacetilato conserva la sua attività antibatterica e viene eliminato principalmente nella bile (80%) e nelle urine (20%), dopo essere stato precedentemente glucuronoconiugato; il metabolita 3-formil, a diminuita attività antibatterica, è assente nella bile e si ritrova per il 10% nelle urine. Il metabolita 25 deacetilato, presente nella bile, viene eliminato nel lume intestinale, senza essere riassorbito, come la rifampicina non metabolizzata. Anche la rifabutina ha due metaboliti principali, il metabolita C25 deacetilato (40%), come la rifampicina, ed il 31-idrossi metabolita (circa 20%), a diminuita attività antibatterica. La rifampicina e la rifapentina sono dei potenti induttori enzimatici (la rifabutina possiede un effetto induttore meno pronunciato); esse stimolano ed accrescono il reticolo endoplasmatico dell'epatocita ed il suo contenuto in citocromo P450, in glicuronidasi, etc. La somministrazione prolungata fa diminuire nelle prime settimane i tassi plasmatici e l'emivita (soprattutto con dosi elevate) per autoinduzione enzimatica del proprio metabolismo. Dopo circa tre settimane di trattamento, l'emivita si stabilizza sulle 2-3 ore. Il metabolismo epatico della rifampici-na, dose-dipendente, raggiunge una soglia di saturazione con una dose di 600 mg. Dopo somministrazione orale, la rifampicina subisce un importante effetto di primo passaggio epatico (“first pass extraction effect”).
Eliminazione
Per la rifampicina, l'eliminazione si compie per i 2/3 per escrezione biliare e per 1/3 per escrezione urinaria.La rifamicina SV ha una eliminazione biliare molto importante che raggiunge il 70-80%.La rifabutina ha una escrezione soprattutto urinaria ma molto lenta (53% in 5 giorni).L'eliminazione biliare della rifampicina è veloce e rapidamente saturabile; per tale motivo, un'assunzione unica
RIFAMICINE 277
RIFAMPICINA CH3 CH3
CH3 O
80% nella bile; Assente nella bile; 30% nelle urine 10% nelle urine
Figura 10.2 Principali metaboliti della rifampicina nell'uomo e loro percentuali d'eliminazione nella bile e nelle urine.
giornaliera di 600 mg produce, grazie alla saturazione dell'eliminazione biliare, dei tassi sierici elevati ed evita, inuna certa misura, il fenomeno del primo passaggio epatico.Di contro, dosi deboli frazionate, ad esempio 300 mg tre volte al giorno, rischiano di essere interamente metabolizzatee di non raggiungere concentrazioni sieriche attive. Dopo eliminazione biliare, solo la rifampicina non metabolizza-ta subisce un ciclo enteroepatico.La rifampicina entra in competizione con la bilirubina per l'escrezione biliare; per questo motivo le dosi elevatehanno un effetto di tipo colestatico (diminuzione del flusso biliare e dell'escrezione biliare).I tassi biliari sono molto elevati: 200-400 µg/ml per la rifampicina, 500-1000 µg/ml per la rifamicina SV.In caso d'insufficienza epatica i tassi sierici, l'AUC e l'emivita della rifampicina aumentano, per cui bisogna dimi-nuirne i dosaggi al fine di evitare una iperbilirubinemia, per competizione sull'escrezione biliare.Anche i tassi urinari sono elevati: > 200 µg/ml per la rifampicina, 20-25 µg/ml per la rifamicina SV e la rifabutina,5-18 µg/ml per la rifapentina.L'escrezione urinaria nelle urine delle 24 ore è del 20% per la rifampicina, del 3-5% per la rifamicina SV e del 53%in 9 giorni per la rifabutina.La clearance totale per la rifampicina è di 200-300 ml/min; la clearance renale è di 30 ml/min.La clearance totale per la rifabutina è di 240 ml/min; la clearance renale è di 24-40 ml/min.L'eliminazione renale avviene contemporaneamente per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.In caso d'insufficienza renale, l'eliminazione biliare aumenta e compensa la diminuzione dell'escrezione urinaria;per tale motivo non occorre modificare la posologia in caso d'insufficienza renale.L'eliminazione della rifampicina avviene essenzialmente per via fecale (70-80%) sotto forma di metaboliti desacetilati;inoltre, si ha eliminazione nel latte (con tassi di 2 µg/ml) e nella saliva (con tassi di 0.5 µg/ml). La rifampicina èdializzabile.A dosi molto elevate la rifampicina inibisce alcuni parametri dell'immunità cellulare ed umorale.
Tossicità ed effetti indesiderati
1) Rifampicina
Reazioni minori-Disturbi gastroenterici a predominanza gastrica (anoressia, nausea, vomito).-Reazioni diffuse di neurotossicità (astenia, cefalea, sonnolenza, vertigini, difficoltà di concentrazione).
-Reazioni allergiche benigne (prurito, eruzioni cutanee; rare) ma più frequenti nei soggetti HIV positivi.-Disturbi mestruali (soprattutto in associazione con contraccettivi ormonali).Reazioni maggiori-Epatotossicità: l'epatotossicità della sola rifampicina è minima; per dosi elevate si può verificare colestasi pura
senza citolisi, per competizione con la bilirubinemia; in associazione con l'isoniazide si ha potenziamento dell'epatotossicità di quest'ultima a causa dell'induzione enzimatica da parte della rifampicina di un metabolita tossico dell'isoniazide responsabile di epatite citolitica. In caso di epatotossicità da isoniazide provocata dalla rifampicina, sostituirla con la rifabutina.
-Attacchi di porfiria possono essere scatenati, in caso di porfiria latente, per induzione enzimatica da parte della
rifampicina dell'ALA-sintetasi, responsabile degli attacchi di porfiria. In caso di somministrazione discontinua (sospensione e poi risomministrazione della rifampicina) sono state segna-late delle gravi reazioni: -Porpora con trombocitopenia, anemia emolitica, neutropenia (soprattutto con dosaggi elevati di rifampicina o
rifabutina). -Oligo-anuria acuta reversibile, espressione di una nefrite acuta tubulo-interstiziale. -Sindrome pseudo-influenzale, dose-dipendente e particolarmente frequente in corso di AIDS: febbre, brividi,
mialgie, cefalea. -Eccezionalmente, colite acuta pseudo membranosa. -Dermatite esfoliativa: sindrome di Lyell (necrolisi epidermica), “red man syndrome”con edema periorbitario, pru
rito. -Uveite, segnalata in caso di sovradosaggio della rifabutina (>1 g/die). Per prevenire queste reazioni, in corso di trattamento discontinuo, ricercare gli anticorpi anti-rifampicina prima di riprendere la terapia e monitorare i test di funzionalità epatica e l'emocromo durante tutto il trattamento. Nel corso del trattamento delle adeniti tubercolari, dei tubercolomi e della tubercolosi polmonare in stadio avanza-to, si possono instaurare, soprattutto durante le prime settimane di trattamento, reazioni paradosse di rebound, con temporaneo aumento delle adenopatie, dei tubercolomi cerebrali oppure reazioni di distress respiratorio. Nella donna alle ultime settimane di gravidanza e nei neonati il trattamento può causare una emorragia post-natale precoce, da trattare con vitamina K. Alcuni Autori sostengono che la rifampicina sia in grado, in caso di trattamenti prolungati, di favorire la trombosi venosa; per prevenire quest'ultima si raccomanda la mobilizazzione, soprattutto in periodo invernale. L'instaurarsi di reazioni di tipo ematologico e di oligo-anuria acuta impongono la sospensione immediata della somministrazione della rifampicina.
2) Rifabutina
Mialgie, artralgie, anemia, trombocitopenia, neutropenia, epatotossicità, eruzioni cutanee.
Indicazioni cliniche
Attualmente le rifampicine riconoscono diverse indicazioni:
A)Trattamento delle micobatteriosi: tubercolosi, lebbra, micobatteriosi atipiche. Nel trattamento della tubercolosi si impiega una tripla o quadrupla associazione: rifampicina 10 mg/kg (in assun-zione unica giornaliera) + isoniazide 5 mg/kg + pirazinamide 30 mg/kg (quest'ultima in dosi progressivamente crescenti) per due mesi, eventualmente + etambutolo; nei successivi quattro mesi usare la doppia associazione rifampicina + isoniazide, per una durata totale di sei mesi di terapia. In caso di resistenza a basso livello alla rifampicina, la rifabutina talvolta rimane attiva. In caso di tubercolosi in gravidanza o in presenza di insufficienza epatica, utilizzare l'associazione rifampicina + etambutolo.
B)Trattamento della lebbra: triplice associazione: rifampicina (10 mg/Kg, tutti i giorni se possibile o, nei paesi sottosviluppati, una volta al mese) + clofazimina (1.5 mg/kg) + dapsone 100 mg, per il trattamento della lebbra multibacillare, per una durata di trattamento di due anni o fino alla completa negativizzazione delle lesioni cutanee. Una duplice associazione: rifampicina (10 mg/kg) + dapsone 100 mg per 6 mesi, viene impiegata nel trattamento della lebbra paucibacillare. Altre associazioni più recenti e di più breve durata: rifampicina + fluorochinolonico (ofloxacina, sparfloxacina); rifampicina + claritromicina.
C)Profilassi e trattamento delle micobatteriosi atipiche (soprattutto da M. avium intracellulare) in corso di AIDS: per la profilassi si ricorre alla rifabutina. Per il trattamento si ricorre generalmente ad una associazione di più farmaci, ad esempio: rifabutina + etambutolo + fluorochinolone + claritromicina + amikacina. Tra i micobatteri atipici, solamente M. kansasii risponde al classico trattamento antitubercolare (rifampicina + isoniazide + etambutolo).
D)Trattamento di gravi infezioni stafilococciche (endocarditi, setticemie, osteomieliti, meningiti, etc.) da stafilococ-chi meticillino-resistenti: rifampicina (20 mg/kg/die), sempre associata ad un secondo farmaco antistafilococcico, quale una penicillina antistafilococcica (malgrado l'antagonismo talvolta osservato in vitro, in quanto la diffusio-ne intracellulare della rifampicina compensa in vivo tale fenomeno), la vancomicina, la teicoplanina, un amino-glicoside, l'imipenem, etc.
E) Trattamento della legionellosi: rifampicina + eritromicina oppure rifampicina + fluorochinolone.
F) Trattamento della brucellosi: rifampicina in associazione ad una tetraciclina semisintetica (doxiciclina o minociclina).
G)Trattamento delle osteomieliti e delle artriti suppurate: rifampicina in associazione con una penicillina antistafilococcica o con l'acido fusidico o un fluorochinolonico (buona diffusione ossea).
H)Trattamento profilattico dei contatti con soggetti affetti da meningite meningococcica o da H. influenzae: rifam-picina o rifampicina + minociclina o rifampicina + trimethoprim; la rifampicina va somministrata in 4 assunzioni da 5 mg/Kg due volte al giorno (due giorni di terapia), associata a minociclina 100 mg/die per 5 giorni. In caso di meningococco A o C , associare la vaccinazione antimeningococcica.
I) per il trattamento delle infezioni da Chlamydia (molto sensibile in vitro), la rifampicina è stata rimpiazzata dalle tetracicline e dai macrolidi (soprattutto l'azitromicina).
Per via orale, la rifaximina è stata proposta nel trattamento delle infezioni batteriche gastroenteriche e dell'iperam
moniemia in corso dell'encefalopatia porto-sistemica del cirrotico.
In applicazione locale oculare (collirio, pomata oftalmica) o auricolare, si utilizza la rifamicina SV che può essere
impiegata anche in infiltrazioni locali nel trattamento dell'herpes zoster.
Recentemente è stato proposto l'impiego della rifampicina nel trattamento del prurito della cirrosi biliare, in sosti
tuzione del fenobarbitale, a causa del suo effetto d'induzione enzimatica.
Controindicazioni
Ipersensibilità alle rifamicine; profirie; in caso d'insufficienza epatica severa è controindicata l'associazione rifampicina + isoniazide.
Precauzioni d'uso
In caso di ripresa del trattamento dopo una sospensione dello stesso,
occorre uno stretta sorveglianza medica per
48 ore (emocromo) e bisogna procedere alla ricerca degli anticorpi
anti-rifampicina.
In caso d'insufficienza epatica occorre diminuire la posologia giornaliera e
monitorare i test di funzionalità epatica.
In caso di grave insufficienza renale e di posologie elevate occorre
adattare la posologia, distanziare le assunzioni
ed, eventualmente, controllare i tassi plasmatici di rifampicina.
La rifabutina è controindicata in caso di grave insufficienza renale.
In caso di marcata denutrizione occorre diminuire la posologia giornaliera.
Evitare l'allattamento durante il trattamento.
Esiste il rischio di colorazione irreversibile delle lentine a contatto.
Nei neonati e nei lattanti occorre diminuire la posologia a causa della loro
immaturità metabolica.
Interazioni farmacologiche
Interazioni utili (Tabella 10.1)
-Con gli altri farmaci antitubercolari ed antilepromatosi: isoniazide, pirazinamide, etambutolo, aminoglicosidi, clofazimina, claritromicina, dapsone, fluorochinolonici.
-Con la doxiciclina (brucellosi, clamidiosi)
-Con la minociclina: stafilococchi meticillino-resistenti, profilassi della meningite, Mycobacterium avium intra-cellulare.
-Con eritromicina, claritromicina, azitromicina (legionellosi, micobatteri atipici)
-Con il trimethoprim: stafilococchi, enterobatteri.
-Con altri antibiotici antistafilococcici, in caso di stafilococchi meticillino-resistenti: penicilline antistafilococciche, cefalosporine antistafilococciche, imipenem, vancomicina-teicoplanina (rischio di comparsa di resistenze alla rifampicina, malgrado l'associazione), pristinamicina, macrolidi (claritromicina), acido fusidico, fosfomicina, novobiocina, clindamicina.
- Rifabutina più fluconazolo: aumento dei tassi plasmatici della rifabutina
-Con gli aminoglicosidi: enterobatteri, Pseudomonas, stafilococchi, Mycobacterium avium.
-Con i fluorochinoloni: enterobatteri, Pseudomonas, Legionella, Micobatteri.
-Con l'amfotericina B: Aspergillus.
Interazioni da evitare (Tabella 10.2)
a. Associazioni da evitare con altri antibiotici
-Con i fluorochinoloni fortemente matabolizzati (pefloxacina): diminuzione dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'AUC della pefloxacina.
- Con la didanosina (associazione sconsigliata): tachicardie, aritmie, morti improvvise.
- Con il cloramfenicolo: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici di cloramfenicolo
- Con il dapsone: diminuzione dei tassi plasmatici e dell'emivita del dapsone (adattare la posologia del dapsone)
-Con la zidovudina: diminuzione enzimatica della sua emivita ed aumento del suo metabolismo (glicuronoconiugazione).
-Con l'isoniazide: induzione enzimatica di un metabolita epatotossico dell'isoniazide (aumento del rischio epatotossico); sostituire alla rifampicina la rifabutina, meno induttrice per l'isoniazide.
-Con la doxiciclina: diminuzione (ma con grandi variazioni individuali) dei tassi plasmatici e dell'emivita della doxiciclina. Per compensare tale fenomeno, somministrare la doxiciclina in due assunzioni quotidiane invece di un'unica assunzione giornaliera (brucellosi) ed, eventualmente, determinare i tassi sierici della doxiciclina.
- Con l'acido fusidico: rischio di emergenza rapida di ceppi contemporaneamente resistenti ai due antibiotici.
- Con l'eritromicina estolato: aumento del rischio di epatotossicità.
-Con ketoconazolo, itraconazolo, terbinafina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'AUC del ketoconazolo; inibizione da parte della rifampicina dell'assorbimento digestivo del ketoconazolo e del fluconazolo; aumento del rischio di epatotossicità
- Con la meflochina: diminuzione dei tassi plasmatici e dell'attività della meflochina.
b. Associazioni da evitare con altri farmaci (Tabella 10.3)
-Con gli anticoagulanti orali: diminuzione dei loro effetti anticoagulanti durante il trattamento (per induzione enzimatica del loro metabolismo); rischio d'emorragia per effetto rebound alla sospensione del trattamento; monitorare i test della coagulazione.
-Con i corticosteroidi: diminuzione dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'AUC dei corticosteroidi, per un effetto di induzione enzimatica, con il rischio di scatenare una insufficienza surrenale, un rigetto di trapianto o una riacutizzazione di una collagenosi.
-Con gli ACE-inibitori (captopril, enalapril, etc.): diminuzione dell'attività antiipertensiva, a causa di un meccanismo di attivazionre enzimatica.
-Con il probenecid: aumento dei tassi plasmatici e dell'emivita della rifampicina, dovuto a competizione per i recettori della membrana epatocitaria.
-Con la vitamina D ed i sui derivati: induzione enzimatica del metabolismo della vitamina D, diminuzione dei suoi tassi plasmatici, rischio di osteomalacia in caso di trattamenti prolungati, soprattutto nei bambini o in corso di gravidanza. Per la prevenzione di questi disturbi, somministrare supplementi di vitamina D in corso di terapia con rifamicine.
- Con il metadone: rischio di scatenare una sindrome da astinenza, dovuta ad induzione enzimatica del suo meta
bolismo (aumentare la dose del metadone in corso di trattamento con rifampicina).
- Con gli anestetici alogeni volatili (alotano): aumento del rischio di epatotossicità.
-Con i contraccettivi ormonali estro-progestinici: rischio d'inefficacia della contraccezione e di disturbi mestruali, per induzione metabolica ed inattivazione degli ormoni sessuali. Utilizzare di preferenza un diverso metodo contraccettivo durante il trattamento con rifamicine.
-Con le sulfaniluree, ipoglicemizzanti fortemente metabolizzate (tolbutamide) si verificava diminuzione dell'effetto ipoglicemizzante, per induzione metabolica, durante la terapia con rifamicine; rischio di ipoglicemia per effetto rebound alla sospensione della terapia. Monitorare più frequentemente la glicemia.
- Con la L-tiroxina: diminuzione dell'emivita della tiroxina; rischio di ipotiroidismo; necessità di aumentare al posologia della L-tiroxina nei pazienti ipotitoidei. -Con la teofillina: diminuzione, per induzione metabolica, dei tassi plasmatici e dell'attività della teofillina (adattare la posologia della teofillina).
-Con i beta-bloccanti fortemente metabolizzati: propranololo, alprenololo, metoprololo, etc.: diminuzione, per induzione enzimatica, dei loro tassi plasmatici e del loro effetto ipotensivante.
-Con la ciclosporina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici della ciclosporina: rischio di rigetto del trapianto. Sostituire sia la rifampicina (con un altro antitubercolare, per esempio), sia la ciclosporina (con il prednisolone e l'azatioprina).
-Con la digitossina: diminuzione, per induzione enzimatica, dei tassi plasmatici, dell'emivita e dell'attività della
digitossina: preferire la digossina, meno metabolizzata nel fegato, in corso di trattamento con rifamicine. -Con la bromocriptina: diminuzione dell'emivita della bromocriptina. -Con altri farmaci induttori enzimatici: fenobarbitale, esobarbitale, fenitoina, benzodiazepine: diminuzione reciproca
dei loro tassi plasmatici e delle loro emivite. Aumento dell'epatotossicità dell'associazione rifampicina + isoniazide. -Con la metildopa: aumento dell'epatotossicità, per induzione di un metabolita epatotossico della metildopa; diminuzione dell'effetto antipertensivo della metildopa. -Con paracetamolo, fenacetina: aumento dell'epatotossicità per induzione di un metabolita tossicodel paraceta
molo. -Con cimetidina: riduzione dell'emivita della cimetidina. -Con alcuni antiaritmici (chinidina, disopiramide, verapamil, mexiletina): diminuzione, per induzione enzimatica,
dei loro tassi plasmatici e della loro attività antiaritmica. -Con i mezzi di contrasto iodati (colecistografia) e la BSF inibizione competitiva sulla fissazione epatica; sospen-dere la rifampicina 1-2 giorni prima di somministrarli. -Con gli antiacidi a base di Al e Mg : riduzione dell'assorbimento della rifampicina per chelazione.
Modalità di somministrazione e posologia
Rifampicina compresse da 150 e 300 mg; confetti da 450 e 600 mg; compresse da 600 mg; soluzione per perfusioneiv da 600 mg; sospensione ad uso orale al 2%.Associazioni:-rifampicina+isoniazide (confetti da 300 mg)Rifamicina SV: fiale ad uso intramuscolare da 250 mg; fiale per perfuzione endovenosa da 250 e 500 mg; fiale da 90mg per instillazioni o iniezioni locali (infezioni del campo operatorio).Rifaximina: compresse da 200 mg; sospensione ad uso orale al 2%; pomata al 5%Rifabutina: compresse da 150 mg
Posologia giornaliera Rifampicina
-Tubercolosi: Adulti: 600 mg/die (10 mg/Kg), in tripla associazione (con isoniazide e pirazinamide). Bambini: 15 mg/kg/die.
-Associazione rifampicina 120 mg + isoniazide 50 mg + pirazinamide 300 mg: 1 compressa /10 kg di peso corpo-reo per 2 mesi, in seguito impiegare l'associazione rifampicina 300 mg + isoniazide 150 mg: 2 compresse/die. -Lebbra: rifampicina 1 volta al giorno (o una volta al mese, nei paesi più poveri) + dapsone in dosi giornaliere.
Alternativa: rifampicina + fluorochinolone.
-Gravi infezioni stafilococciche, legionellosi: posologie più elevate (20-30 mg/kg/die negli adulti), in associazione con un altro antibiotico antistafilococcico o, nel caso di legionellosi, con eritromicina o un fluorochinolone. Generalmente si eseguono 2 perfusioni/die per via iv lenta, della durata di 2-3 ore.
-Brucellosi: 900 mg/die in monosomministrazione giornaliera, in associazione con la doxiciclina (200 mg/die, ripartiti in due somministrazioni quotidiane), per la durata di 2-3 mesi (6 settimane almeno). La rifampicina può essere somministrata in caso di gravidanza.
Rifamicina SV: (via parenterale): Adulti 0.5–0.75 g/die, in 2-3 somministrazioni intramuscolo quotidiane; instillazioni locali (infezioni del campo operatorio) in ORL, chirurgia maxillo-facciale, ortopedia, traumatologia, ustioni, etc. Bambini: 10-30 mg/kg/die.
Rifaximina: 600-800 mg/die in 2-3 somministrazioni quotidiane; per uso topico 2-4 applicazioni al dì. Rifabutina: 200-600 mg/die.
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| Antibiotico | Altri antibiotici o altri farmaci | Batteri suscettibili o Tipo di effetto Meccanismo indicazioni principali |
|---|---|---|
| Rifampicina e rifabutina | Antitubercolari: Isoniazide, pirazinamide, etambutolo | Effetto sinergico + inibizione delle resistenze batteriche + (per la pirazinamide) effetto uricosurico: diminuzione della frequenza delle artralgie provocate dalla pirazinamide. Inibizione delle resistenze batteriche ma aumento dell’epatossicità per isoniazide e pirazinamide. Etambutolo: inibizione della RNA polimerasi batterica Mycobacterium tuberculosis |
| Antilepromatosi: clofazimina, dapsone | Effetto sinergico + inibizione delle resistenze batteriche Inibizione delle resistenze batteriche Mycobacterium leprae, Micobatteri atipici (aviuintracellulare) m | |
| Etambutolo, amikacina, claritromicina, sparfloxacina (tri- o quadri-terapia per Mycobacterium avium) | Effetto additivo o sinergico + inibizione delle resistenze batteriche Azione su dei siti bersaglio batterici differenti. Mycobacterium avium intracellulare | |
| Antibiotici anti-Pseudomonas: penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas, aztreonam, carbapenemi, aminoglicosidi anti-Pseudomonas | Sinergia + inibizione delle resistenze batteriche Azione su siti bersaglio batterici differenti; inibizione della sintesi della parete batterica (beta lattamine); inibizione della sintesi delle proteine batteriche (aminoglicosidi); inibizione dell’RNA batterico (rifampicine) Pseudomonas aeruginosa | |
| Minociclina | Sinergia + inibizione delle resistenze batteriche Azione su siti bersaglio batterici differenti: sintesi delle proteine batteriche (minociclina), RNA batterico (rifampicina) meningococchi (profilassmeningiti nei contatti); i delle | |
| Claritromicina, azitromicina | Sinergi + inibizione delle resistenze batteriche + diffusione e concentrazione Azione antibatterica su bersagli differenti: sintesi delle proteine batteriche Mycobacterium leprae Mycobacterium leprae, micobatteri atipici, stafilococchi | |
| intracellulare (ma diminuzione dei tassi ematici di claritromicina) (minociclina), RNA batterico (rifampicina). Induzione metabolica della claritromicina da parte della rifabutina meticillino-resistenti, Legionella | ||
| Antibiotici anti-stafilococcici: acido fusidico, clindamicina, fosfomicina, fluorochinolonici, penicilline e cefalosporine antistafilococciche | Sinergia + inibizione delle resistenze batteriche + diffusione e concentrazione intracellulare (clindamicina, fluorochinolonici) Azione antibatterica su bersagli differenti: sintesi delle proteine batteriche (acido fusidico, clindamicina), RNA batterico (rifampicina). Inibizione della sintesi della parete batterica (beta lattamine anti stafilococciche, fosfomicina) fluorochinolonici); con diminuita sensibilitàpenicilline pneumococchi alle |
Stafilococchi meticillino-resistenti;
Stafilococchi, Legionella (macrolidi,
282 VADEMECUM DEGLI ANTIBIOTICIRIFAMICINE 283
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| Altri antibiotici Antibiotico o altri farmaci | Tipo di effetto | Meccanismo | Batteri suscettibili o indicazioni principali |
|---|---|---|---|
| Fluconazolo | Aumento dei tassi ematici e dell’AUC della rifabutina da parte del fluconazolo | Inibizione metabolica della rifabutina, per competizione, da parte del fluconazolo | Micobatteriosi (profilassi e trattamento) |
| Novobiocina | Effetto sinergico (stafilococco, enterococco) + inibizione delle resistenze batteriche | Azione antibatterica su bersagli differenti: DNA Vgirasi (novobiocina) ed RNA batterico (rifampicina). | Profilassi e trattamento delle infezioni stafilococciche in corso di trattamenti con interleuchina 2 |
| Aminopenicilline | Effetto additivo o antagonista (in vitro); inibizione delle resistenze batteriche | Azione antibatterica su bersagli differenti: parete batterica (aminopenicilline), RNA batterico (rifampicina) | Listeria, enterococco |
| Carbapenemi | Effetto additivo o sinergico + inibizione delle resistenze batteriche + ampliamento dello spettro antibatterico | Azione antibatterica su bersagli differenti: parete batterica (carbapenemi), RNA batterico (rifampicina). | Stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi, enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, anaerobi |
| Aminoglicosidi (soprattutto arbekacina) | Azione sinergica + inibizione delle resistenze batteriche | Azione antibatterica su bersagli differenti: sintesi delle proteine batteriche (aminoglicosidi), RNA batterico (rifampicina) | Stafilococchi, enterobatteri, Pseudomonas, micobatteri |
| Colistina – Polimixina B | Azione sinergica antibatterica + inibizione delle resistenze alla rifampicina | Azione antibatterica su bersagli differenti: azione tensioattiva sulla membrana batterica (colistina), azione sull’RNA batterico (rifampicina) | Infezioni urinarie: Enterobatteri, Pseudomonas |
| Doxiciclina | Effetto additivo o sinergico + inibizione delle resistenze batteriche + diffusione e concentrazione intracellulare. | Azione antibatterica su bersagli differenti: inibizione della sintesi delle proteine batteriche (doxiciclina), inibizione sintesi dell’RNA batterico (rifampicina) | Brucella, Chlamydia |
| Cotrimossazolo | Effetto antibatterico additivo o + inibizione delle resistenze batteriche. | Azione antibatterica su bersagli differenti: azione antifolinica (cotrimoxazolo), azione sull’RNA batterico (rifampicina). | Stafilococchi, enterobatteri, infezioni osteo-articolari |
(continua)
| Altri antibiotici | Batteri suscettibili o | |||
| Antibiotico | o altri farmaci | Tipo di effetto | Meccanismo | indicazioni principali |
| Streptogramine | Effetto antibatterico additivo o sinergico + inibizione delle resistenze batteriche + | Azione antibatterica su bersagli differenti: sintesi delle proteine batteriche | Stafilococchi meticillino-resistenti, pneumococchi a diminuta | |
| ampliamento dello spettro antibatterico. | (streptogramine), azione sull’RNA batterico | sensibilità alle penicilline | ||
| (rifampicina). | ||||
| Glicopeptidi | Effetto sinergico o additivo + inibizione | Azione antibatterica su bersagli differenti: | Stafilococchi meticillino-resistenti, | |
| delle resistenze batteriche. | azione sulle pareti batteriche (glicopeptidi), | pneumococchi a diminuta | ||
| azione sull’RNA batterico (rifampicina). | sensibiltà o resistenti alle | |||
| penicilline, meningiti, anaerobi | ||||
| Amnfotericina B | ||||
| Solo | Effetto antifungino sinergico. | Addizione degli effetti antifungini. | Aspergillus | |
| Rifabutina | Indinavir | Dimezzamento delle dosi della rifabutina. | Inibizione metabolica della rifabutina da | HIV; Mycobacterium avium |
| parte dell’indinavir. |
284
Mezzi di prevenzione Comportamento Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Rifampicina Claritromicina
e rifabutina*
Cloramfenicolo
Doxiciclina
Dapsone
Isoniazide, pirazinamide
Antimalarici: Atovaquone, meflochina, chinina, chinidina
Nitroimidazoli
Pefloxacina
Diminuzione dei tassi ematici della claritromicina (ma effetto sinergico sul Mycobacterium avium)
Diminuzione dei tassi ematici del cloramfenicolo
Diminuzione dei tassi ematici e dell’emivita della doxiciclina
Diminuzione dei tassi ematici del dapsone
Aumentato rischio di epatotossicità
Diminuzione dei tassi ematici degli antimalarici
Diminuzione dell’emivita del nitroimidazolico
Diminuzione dei tassi plasmatici della pefloxacina Dosi elevate d’isoniazide e pirazinamide
Effetto d’induzione enzimatica sulla claritromicina
Effetto d’induzione enzimatica sul cloramfenicolo
Effetto d’induzione enzimatica sulla doxiciclina
Effetto d’induzione enzimatica sul dapsone
Induzione di un metabolita tossico (isoniazide)
Effetto d’induzione enzimatica sugli antimalarici
Effetto d’induzione enzimatica sul metronidazolo
Effetto d’induzione enzimatica metabolica sulla pefloxacina Adattamento (aumento) del dosaggio della posologia della claritromicina
Adattamento del dosaggio del cloramfenicolo; monitoraggio del suo tasso plasmatico
Somministrare la doxiciclina in due assunzioni giornaliere al posto di una
Adattamento della posologia del dapsone; monitoraggio del suo tasso ematico
Monitoraggio dei test epatici di citolisi e colestasi
Adattamento della posologia degli antimalarici durante e dopo la sospensione della rifampicina (rischio di sovradosaggio alla sospensione). Controllo ECG
RIFAMICINE
Mezzi di prevenzione Comportamento Antibiotico Altri anti-infettivi Tipo di rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare
Antifungini: Fluconazolo (interazione solo con la rifampicina)
Antifungini: Ketoconazolo, Itraconazolo
Terbinafina
Antiretrovirali: Zidovudina (solo per la rifampicina)
Diminuzione della biodisponibilità orale della rifampicina ad opera del fluconazolo. Diminuzione dei tassi plasmatici del fluconazolo ad opera della rifampicina (rischio d’inefficacia antimicotica)
Diminuzione della biodisponibilità orale della rifampicina ad opera di ketoconazolo ed itraconazolo; diminuzione dei tassi ematici di ketoconazolo ed itraconazolo per per induzione metabolica enzimatica: Aumento del rischio di epatossicità (ketoconazolo) e di inefficacia degli antimicotici
Diminuzione dei tassi ematici della terbinafina
Diminuzione dei tassi ematici ed aumento della biotrasformazione metabolica (glicuronoconiugazione) della zidovudina Insufficienza epatica preesistente. Somministrazione di farmaci epatotossici Inibizione dell’assorbimento digestivo della rifampicina ad opera del fluconazolo; effetto d’induzione enzimatica sul fluconazolo ad opera della rifampicina
Effetto d’induzione enzimatica su ketoconazolo ed itraconazolo; inibizione dell’assorbimento digestivo della rifampicina da parte del ketoconazolo e dell’itraconazolo. Addizione delle epatotossicità (ketoconazolo)
Effetto d’induzione enzimatica metabolica sulla terbinafina
Effetto d’induzione enzimatica sulla zidovudina Distanziare di 12 ore l’assunzione dei due farmaci. Adattare la posologia del fluconazolo (monitoraggio dei tassi plasmatici)
Monitoraggio dei tassi plasmatici degli antifungini; adattamento della loro posologia. Monitoraggio dei test epatici di citolisi e colestasi (ketoconazolo). Distanziare di 12 ore le assunzioni dei due farmaci
Adattare la posologia della terbinafina nel corso di trattamenti con rifampicina
Adattamento di posologia della zidovudina; monitoraggio dei tassi ematici Associazione da usare con cautela
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| Antibiotico | Altri anti-infettivi | Tipo di rischio Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o correzione | Comportamento da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Didanosina (solo per la rifampicina) | Aumento del rischio di pancreatite acuta; rischio cardiotossico (aritmia, morte improvvisa) Dosi elevate, precedenti cardiopatie, alcolismo | Addizione delle tossicità a carico del cuore e del pancreas | Monitorare: amilasemia, trigliceridemia, ECG | Associazione assolutamente controindicata | |
| Zalcitabina | Aumento del rischio di pancreatite Dosi elevate, alcolismo | Addizione delle tossicità pancreatiche | Monitorare: amilasemia e trigliceridemia | Associazione da usare con cautela | |
| Delavirdina | Diminuzione dei tassi | Effetto d’induzione | Adattamento della | Associazione da tenere in | |
| ematici della delavirdina | enzimatica sulla delavirdina | posologia della delavirdina | conto | ||
| Inibitori delle proteasi : Indinavir, ritonavir (solo per la rifabutina) | Notevole diminuzione dei tassi ematici delle antiproteasi, ma aumento importante dei tassi ematici della rifabutina e dei suoi effetti indesiderati: leucopenia, artralgie, uveite | Induzione enzimatica metabolica delle antiproteasi da parte di rifampicina-rifabutina; inibizione del metabolismo della rifabutina ad opera delle antiproteasi | Adattamento della posologia delle antiproteasi; dimezzamento della posologia della rifabutina durante terapia con indinavir | Ritonavir: assolutamente controindicato con la rifabutina. Indinavir: L’associazione con la rifabutina è da usare con cautela | |
| Saquinavir (solo per la rifabutina) | Diminuzione dell’emivita del saquinavir | Induzione enzimatica del metabolismo del saquinavir da parte della rifabutina | Adattamento della posologia del saquinavir durante terapia con rifabutina | Associazione da tenere inconto | |
| Ritonavir (solo per la rifampicina) | Netta diminuzione dei tassi ematici del ritonavir ed aumento dei tassi ematici e | Induzione enzimatica del ritonavir da parte della rifampicina. Inibizione metabolica | Aumento della posologia del ritonavir durante contemporaneo trattamento con | Associazione sconsigliata o controindicata | |
| dell’epatotossicità della rifampicina ad opera del ritonavir | della rifampicina da parte del ritonavir. Addizione degli effetti epatotossici | rifampicina; diminuzione della posologia della rifampicina; monitoraggio dei test epatici di citolisi |
* La rifabutina è un induttore enzimatico più debole della rifampicina.
RIFAMICINE 287
Altri antibiotici Fattori Mezzi di prevenzione Comportamento
o altri farmaci Tipo di rischio favorenti Meccanismo o correzione da adottare
| Anestetici alogeni | Aumento del rischio di Precedente | Induzione da parte della rifampicina | Monitoraggio delle transaminasi e | Associazione sconsigliata |
|---|---|---|---|---|
| volatili | epatotossicità insufficienza epatica | di un metabolita tossico dell’alotano | della fosfatasi alcalina; | (usare un anestetico non |
| (alotano, etc.) | monitoraggio dell’anestesia | alogeno) | ||
| Antipertensivi | Diminuzione dell’effetto | Induzione (inattivazione) metabolica | Adattamento (aumento) del | Associazione da usare con |
| ACE-inibitori | antipertensivo in corso | degli ace-inibitori da parte della | dosaggio degli ace-inibitori in corso | cautela |
| do trattamento con | rifampicina. | di trattamento con rifampicina | ||
| rifampicina | ||||
| Tranquillanti | Diminuzione reciproca | Induzione metabolica reciproca dei | Adattamento della posologia dei | Associazione da usare con |
| benzodiazepinici | dei tassi plasmatici | due farmaci | tranquillanti durante il trattamento | cautela |
| (diazepam, etc.) | con rifampicina | |||
| Anticonvulsivanti | Diminuzione reciproca | Induzione metabolica reciproca dei | Adattamento della posologia dei | Associazione da usare con |
| induttori enzimatici: | dei tassi plasmatici | due farmaci | due farmaci durante trattamento | cautela |
| barbiturici, | con rifampicina | |||
| carbamazepina, | ||||
| fenitoina | ||||
| Anticoagulanti orali | Diminuzione dell’attività | Induzione enzimatica metabolica | Monitoraggio della coagulazione | Associazione da usare con |
| anticoagulante; rischio di | degli anticoagulanti da parte della | (PT, etc.); adattamento della | cautela | |
| rebound emorragico alla | rifampicina | posologia degli anticoagulanti | ||
| sospensione del | durante il trattamento ed una | |||
| trattamento con | settimana dopo | |||
| rifampicina | ||||
| Beta bloccanti | Diminuzione dei tassi | Induzione (inattivazione) metabolica | Monitoraggio dell’ ECG e del polso; | Associazione da usare con |
| metabolizzati: | plasmatici dei beta | dei beta bloccanti da parte della | adattamento della posologia | cautela |
| alprenololo, | bloccanti da parte della | rifampicina | ||
| metoprololo, | rifampicina; diminuzione | |||
| propranololo | dell’effetto | |||
| antipertensivo | ||||
| Metadone | Rischio di sindrome | Induzione (inattivazione) metabolica | Aumento della posologia del | Associazione da usare con |
| d’astinenza | del metadone da parte della | metadone durante il trattamento | cautela | |
| rifampicina | con rifampicina |
288
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| Altri antibiotici o altri farmaci | Tipo di rischio | Fattori favorenti | Meccanismo | Mezzi di prevenzione o correzione | Comportamento da adottare |
|---|---|---|---|---|---|
| Metildopa | Diminuzione dell’effetto antipertensivo; aumento del rischio di epatossicità | Trattamenti prolungati; dosi elevate di metildopa | Induzione da parte della rifampicina di un metabolita tossico della metildopa | Monitorare le transaminasi e la fosfatasi alcalina. Adattare la posologia della metildopa durante il trattamento con rifampicina | Associazione da usare con cautela |
| Contraccettivi estroprogestinici | Disturbi del ciclo mestruale; fallimento della contraccezione | Scarso dosaggio dei contraccettivi | Induzione (inattivazione) metabolica degli estroprogestinici da parte della rifampicina | Impiegare mezzi contracettivi locali, non ormonali | Associazione sconsigliata |
| Paracetamolofenacetina | Aumento del rischio di epatotossicità | Trattamenti prolungati; dosaggi elevati | Induzione di un metabolita tossico del paracetamolo da parte della rifampicina | Monitoraggio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina | Associazione da usare con cautela |
| Probenecid | Aumento dei tassi plasmatici di rifampicina. | Competizione sulla secrezione tubulare | Adattamento del dosaggio della rifampicina | Associazione da usare con cautela | |
| Teofillina e derivati | Diminuzione dei tassi plasmatici e dell’attività dei teofillinici | Induzione (inattivazione) metabolica della teofillina | Monitoraggio della teofillinemia; adattamento della posologia della teofillina durante il trattamento | Associazione da usare con cautela | |
| con rifampicina e ,dopo, sua sospensione | |||||
| Bromocriptina | Diminuzione dei tassi plasmatici, dell’emivita e dell’attività terapeutica della bromocriptina ad opera della rifampicina | Induzione enzimatica metabolica della bromocriptina da parte della rifampicina | Aumento compensatorio della posologia della bromocriptina durante il trattamento con rifampicina | Associazione da usare con cautela | |
| Calciferolo e derivati della vitamina D | Diminuzione dei tassi plasmatici di vitamina D; rischio di osteomalacia | Gravidanza; bambini; trattamenti prolungati | Induzione (inattivazione) enzimatica metabolica del calciferolo da parte della rifampicina | Somministrare un supplemento di vitamina d durante il trattamento con rifampicina | Associazione da usare con cautela |
| Ciclosporina | Diminuzione dei tassi plasmatici della ciclosporina; vitamina D; rischio di rigetto dei trapianti | Induzione (inattivazione) enzimatica metabolica della ciclosporina da parte della rifampicina | Adattare la posologia della ciclosporina: aumentarla durante il trattamento con rifampicina e diminuirla dopo la sospensione di quest’ultima | Associazione da usare con cautela |
(continua)
RIFAMICINE
| Altri antibiotici | Fattori | Mezzi di prevenzione | Comportamento | ||
| o altri farmaci | Tipo di rischio | favorenti | Meccanismo | o correzione | da adottare |
| Clofibrato e derivati | Diminuzione dell’effetto ipolipemizzante. | Induzione (inattivazione) metabolica del clofibrato da parte della | Adattare la posologia degli ipolipemizzanti durante il | Associazione da usare con cautela | |
| rifampicina | trattamento con rifampicina | ||||
| Corticosteroidi (per via generale) | Riduzione degli effetti dei corticosteroidi; rischio d’insufficienza surrenale e di rigetto dei trapianti | Trattamenti corticosteroidei prolungati | Induzione (inattivazione) metabolica dei corticosteroidi da parte della rifampicina | Adattare (aumentare) la posologia dei cortoicosteroidi durante il trattamento con rifampicina | Associazione da usare con cautela |
| Digitossina | Diminuzione dell’attività cardiotonica della digitossina da parte della | Induzione (inattivazione) metabolica della digossina da parte della rifampicina | Monitorare ECG e digitossinemia: utilizzare di preferenza la digossina, meno metabolizzata | Associazione da usare con cautela | |
| rifampicina | |||||
| Antiaritmici di classe Ia (disopiramide verapamil, chinidina). | Diminuzione dell’effetto antiaritmico durante il trattamento e rischio di sovradosaggio dopo la sospensione della | Diminuzione, per induzione enzimatica ad opera della rifampicina, dei tassi plasmatici degli antiaritmici | Monitorare ECG e livelli plasmatici degli antiaritmici; adattamento della loro posologia durante e dopo la sospensione della rifampicina (rischio di sovradosaggio) | Associazione da usare con cautela | |
| rifampicina | |||||
| Antidiabetici orali sulfaniluree (tolbutamide) | Diminuzione dell’effetto ipoglicemizzante durante il trattamento e rischio di sovradosaggio dopo la sospensione della | Induzione (inattivazione) metabolica degli antidiabetici orali sulfanilureici da parte della rifampicina | Monitorare la glicemia durante e 10 giorni dopo la sospensione della rifampicina. Adattamento della posologia degli antidiabetici orali durante il | Associazione da usare con cautela | |
| rifampicina | trattamento e dopo la sospensione | ||||
| della rifampicina | |||||
| L-tiroxina | Rischio d’ipotiroidismo | Trattamenti corticosteroidei | Induzione (inattivazione) metabolica degli ormoni tiroidei da parte della | Bilancio ormonale tiroideo (T3, T4 ). Adattamento della posologia della | Associazione da usare con cautela |
| prolungati | rifampicina | l-tiroxina durante il trattamento e | |||
| dopo la sospensione della | |||||
| rifampicina | |||||
| Antiacidi (idrossido | Diminuzione della | Assunzione | Diminuzione dell’assorbimento | Intervallare l’assunzione dei due | Associazione da valutare |
| di alluminio) | biodisponibilità orale della rifampicina | simultanea | digestivo della rifampicina |