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ARGOMENTI DI MEDICINA CLINICA

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 Ultimo aggiornamento: 23.12.2013

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LE IPERLIPOPROTEINEMIE

 

Le iperlipoproteinemie sono malattie del metabolismo lipidico che si manifestano con un patologico aumento delle concentrazioni delle lipoproteine plasmatiche. Queste concentrazioni subiscono variazioni fisiologiche in rapporto alla razza, al sesso, all'età e soprattutto alle abitudini dietetiche. L'aumento delle lipoproteine comporta anche un aumento dei lipidi (colesterolo, trigliceridi, fosfolipidi) del plasma.

L'iperlipidemia può essere primaria, provocata cioè da un'alterazione propria del metabolismo lipidico, oppure secondaria, quando sia dovuta a un'alterazione del metabolismo lipidico causata da altre malattie o condizioni (per esempio l'ipotiroidismo, la colestasi, la sindrome nefrosica, l'uso di farmaci estroprogestinici ecc.).

L'interesse clinico per le iperlipoproteinemie nasce dalla dimostrazione ormai acquisita che l'incidenza delle complicanze cliniche delle vasculopatie aterosclerotiche (in particolare la cardiopatia ischemica) è direttamente proporzionale ai livelli di colesterolo del siero e più precisamente del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL), mentre è inversamente proporzionale ai livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL).   È stato inoltre dimostrato che l'incidenza della cardiopatia ischemica può essere ridotta mediante una modificazione dei livelli plasmatici delle lipoproteine e che alcune lesioni ateromasiche possono regredire dopo adeguata terapia ipocolesterolemizzante.

 

 

Fisiopatologia

 

Le lipoproteine sono macromolecole formate da lipidi e proteine che si trovano nel plasma. I lipidi più importanti sono i trigliceridi, il colesterolo (libero ed esterificato) e i fosfolipidi; le proteine (chiamate apolipoproteine o apoproteine) sono molocole polipeptidiche con struttura variabile. Le lipoproteine hanno, tra l'altro, l'importante funzione di trasportare in forma solubile nel plasma i lipidi, che sono insolubili in ambiente acquoso (come è appunto il plasma).

I lipidi hanno una densità (= peso per unità di volume) inferiore a quella delle proteine e questa caratteristica fisica permette di separare le lipoproteine dalle altre proteine del plasma. Questa separazione viene ottenuta con l'ultracentrifugazione con la quale si ottengono classi diverse di lipoproteine in base alla loro densità (che è tanto minore quanto maggiore è il contenuto in lipidi).

Le principali classi di lipoproteine del plasma (in ordine crescente di densità) sono: i chilomicroni, le lipoproteine a bassissima densità (o VLDL), le lipoproteine a bassa densità (o LDL) e quelle ad alta densità (o HDL). All'interno di ciascuna di queste classi principali si possono distinguere ulteriori sottoclassi (sempre in base alla diversa densità) (tab.01x). Se si separano le lipoproteine mediante l'elettroforesi (in modo analogo a quanto normalmente si fa per ottenere il profilo proteico del plasma) si possono individuare ancora 4 principali classi di lipoproteine con diversa mobilità elettroforetica. Queste bande elettroforetiche si identificano con le classi separabili con l'ultracentrifuga: le alfa con le HDL, le pre-beta con le VLDL, le beta con le LDL ed infine i chilomicroni (che nell'elettroforesi in gel di agarosio restano nel punto di semina).

Le varie classi di lipoproteine differiscono tra loro non solo per caratteri fisici (densità, dimensioni, mobilità elettroforetica), ma anche per la loro composizione (tab.02x). In pratica si può ritenere che in un soggetto normolipidemico circa tre quarti del colesterolo del siero è trasportato nelle LDL2 (molto ricche in colesterolo), un altro quarto circa è trasportato nelle HDL ed una piccola parte (corrispondente ad un quinto circa della concentrazione plasmatica dei trigliceridi espressa in mg/dl) si trova nelle VLDL.

Le apoproteine svolgono un ruolo fondamentale nel mantenere in soluzione i lipidi nel plasma all'interno delle lipoproteine e nel regolare alcuni importanti aspetti del loro metabolismo. le caratteristiche principali delle più importanti apoproteine sono riportate in tab.03x.

I chilomicroni, micelle che trasportano i grassi (in particolare í trigliceridi) di origine alimentare, vengono sintetizzati nel duodeno e nel digiuno e quindi secreti nel sistema linfatico. Appena prodotti dalle cellule intestinali i chilomicroni contengono apo A-I, apo A-II, apo B-48 e apo A-IV; una volta entrati nella circolazione i chilomicroni si arricchiscono di apo C (I, II e III) e apo E, che vengono a loro ceduti dalle HDL. Apo B-48 è una proteina formata da 2152 aminoacidi che è necessaria per la sintesi dei chilomicroni e viene prodotta solo nelle cellule intestinali. Apo B-48 è uguale alla parte aminoterminale di apo B-100.

I chilomicroni sono rapidamente catabolizzati dalla lipasi lipoproteica extraepatica nel giro di qualche minuto. Questa lipasi è un enzima presente soprattutto in organi che usano gli acidi grassi dei trigliceridi (tessuto adiposo, muscolo scheletrico, miocardio, ghiandola mammaria). La lipasi extraepatica si trova sui capillari di questi organi e richiede apo C-II come cofattore obbligatorio; un'altra lipasi si trova nel fegato e avrebbe soprattutto un'azione fosfolipasica (in particolare sulle lipoproteine che già siano state parzialmente degradate dalla lipasi lipoproteica extraepatica, i cosiddetti remnants).

Per effetto delle lipasi i chilomicroni perdono trigliceridi e si ritiene che dalla loro superficie originino strutture bilamellari (formate da fosfolipidi, colesterolo libero, apo A-I, apo A-II ed apo E) che formano le HDL nascenti. Quello che resta dei chilomicroni (i "chilomicroni remnants") è quindi formato soprattutto da esteri del colesterolo, apo B-48 ed apo E.

Questi remnants si legano ad un recettore (recettore per i remnants) che si trova sulla membrana degli epatociti e vengono quindi definitivamente degradati.

Le VLDL o pre-beta-lipoproteine sono molto ricche di trigliceridi (circa la metà del loro peso è formata da trigliceridi), sono prodotte nel fegato utilizzando i lipidi di origine alimentare o quelli sintetizzati direttamente negli stessi epatociti. Sarà utile ricordare che l'epatocita può sintetizzare trigliceridi a partire dai carboidrati, dagli acidi grassi liberati dal tessuto adiposo o dall'etanolo.

Anche le VLDL come i chilomicroni subiscono l'azione delle lipasi che idrolizzano i trigliceridi fornendo acidi grassi ai tessuti e così (attraverso passaggi intermedi) si formano delle lipoproteine via via più piccole e con meno trigliceridi, ma più ricche di colesterolo (VLDL remnants e Intermediate Density lipoprotein = IDL) fino a trasformarsi in LDL. Una parte di VLDL non viene trasformata in LDL ma viene rimossa dal circolo e catabolizzata negli epatociti.

Le LDL o beta-lipoproteine sono particolarmente ricche di colesterolo, ma contengono anche piccole quantità di trigliceridi e di fosfolipidi; la apoproteina delle LDL è esclusivamente apo B-100. Questa apoproteina è formata da 4536 aminoacidi ed è in grado di legarsi a un recettore presente sulla membrana cellulare. Questo recettore viene chiamato recettore per apo B,E perché è in grado di legare non solo apo B-100, ma anche apo E.

Il recettore per i remnants (ricordato prima), al quale si legherebbe apo E, si trova solo negli epatociti mentre quello per apo B,E oltre che nel fegato si trova in tutte le cellule dotate di attività metabolica. la quantità di recettori per apo B,E è alta nelle cellule che usano il colesterolo delle LDL per produrre ormoni a struttura steroidea (surrenale, testicolo, ovaio) o acidi biliari (fogato). L'attività del recettore per i remnants è costante e non si modifica per effetto di variazioni dietetiche o metaboliche, mentre quella del recettore per apo B,E aumenta se aumenta il fabbisogno cellulare di colesterolo e viceversa. In particolare l'attività del recettore per apo B,E nel fegato si riduce se c'è un elevato contenuto di colesterolo nella dieta.

Il catabolismo cellulare dei remnants dei chilomicroni e delle VLDL richiede prima che queste lipoproteine vengano internalizzate dalla cellula tramite l'interazione di un recettore con apo E. Apo E è una proteina formata da 299 aminoacidi che nella maggior parte dei soggetti ha una normale capacità di legame al recettore. Questa apo E viene chiamata apo E3. Altre varianti di apo E (apo E2 in particolare) differiscono da apo E3 per la sostituzione di un aminoacido, che risulta in una riduzione della capacità di legame al recettore. Queste varianti di apo E con ridotta affinità per il recettore comportano una riduzione del catabolismo dei remnants e quindi un loro accumulo nel plasma. Queste varianti sono di solito evidenziabili mediante isoelettrofocalizzazione delle apoproteine delle VLDL.

Il recettore per apo B,E è di fondamentale importanza nel regolare la concentrazione plasmatica delle LDL. Le LDL vengono infatti legate da questo recettore tramite apo B-100 e quindi internalizzate nella cellula dove per azione di enzimi lisosomiali sono degradate: apo B-100 viene idrolizzata mentre il colesterolo viene usato dalla cellula. la concentrazione del colesterolo libero endocellulare è finemente regolata: un aumento del colesterolo intracellulare fa ridurre la sintesi di HMG-CoA reduttasi (enzima che regola la sintesi del colesterolo), attiva l'LCAT (enzima che esterifica il colesterolo nella cellula) ed inibisce la sintesi di nuovi recettori per apo B,E.

Nel soggetto normale ogni giorno attraverso questo recettore sono degradate circa 1/3 delle LDL circolanti nel plasma, mentre un'altra piccola quantità viene eliminata con meccanismo indipendente dal recettore per apo B,E nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. Quando l'attività dei recettori per apo B,E non è sufficiente a mantenere una normale concentrazione delle LDL nel siero si verifica un aumento compensatorio di altre vie cataboliche, in particolare tramite il recettore "scavenger". Mentre però la via recettoriale è una via "fisiologica" e non provoca un abnorme accumulo di colesterolo nelle cellule, la via "scavenger" condurrebbe al deposito di colesterolo e alla formazione di cellule schiumose e di depositi colesterinici.

Le HDL o alfa-lipoproteine sono costituite per circa il 50% del loro peso da apoproteine (soprattutto apo A-I e A-II) e per l'altro 50% da lipidi (in particolare fosfolipidi). Le HDL sarebbero formate in parte dall'azione della lipasi lipoproteica extraepatica su chilomicroni e VLDL e in parte dal fegato e dall'intestino per sintesi diretta. Le HDL potrebbero essere il veicolo di rimozione del colesterolo dalle cellale periferiche al fegato ottenendo così il "trasporto inverso" rispetto a quanto avviene con le LDL.

Le HDL circolanti sarebbero in grado di acquisire il colesterolo libero dalle cellule; su questo colesterolo libero agisce l'LCAT (lecitin-Colesterol-Acil-Transferasi) che lo esterifica e quindi il colesterolo esterificato viene trasferito a VLDL e LDL. Lo scambio dei lipidi apolari (quali appunto il colesterolo esterificato e i trigliceridi) tra le lipoproteine circolanti nel plasma viene favorito da alcune proteine plasmatiche (lipid Transfer Proteins) che hanno un ruolo specifico nel facilitare questi trasferimenti da una lipoproteina ad un'altra.

Un notevole interesse ha suscitato negli ultimi anni l'osservazione che i pazienti con compromissione vascolare aterosclerotica presentano livelli sierici più elevati di lipoproteina a [Lp(a)].

Questa lipoproteina è costituita da una molecola di LDL alla quale è legata la apoproteina (a) con ponti disolfuro tra apo B-100 e la stessa (a). La apoproteina (a) è una proteina che ha alcuni aspetti strutturali simili a quelli del plasminogeno, ma come quest'ultimo non è però in grado di attivare la fibrinolisi. Potrebbe pertanto, competendo con il fibrinogeno, ridurre la fibrinolisi ed in questo modo essere pro-aterogena.

La sequenza aminoacidica di apo (a) è formata da alcune sequenze che si ripetono, il numero di volte che queste sequenze si ripetono è determinato geneticamente e si conoscono quindi diverse isoforme di apo(a) che differiscono per peso molocolare. I soggetti con apo (a) a più alto peso molecolare presentano livelli sierici più bassi di apo(a) e viceversa. Pare che almeno per un 50% i livelli di Lp(a) siano determinati geneticamente. Poco è noto del metabolismo di questa lipoproteina. Si sa che viene sintetizzata nel fogato, non si conosce come venga catabolizzata (pare che non sia interessato il recettore per apo B,E), non esistono finora trattamenti in grado di modificare i livelli di Lp(a) (alcuni risultati positivi sono stati ottenuti usando acido nicotinico e neomicina, bezafibrato, progestinici).

 

 

Classificazione

 

Ogni variazione dei lipidi plasmatici è provocata da una modificazione della concentrazione delle lipoproteine e si può schematicamente considerare che un aumento del colesterolo del siero è quasi sempre dovuto a un incremento delle LDL, mentre un aumento dei trigliceridi è causato da un incremento delle VLDL (solo in pazienti non a digiuno o con trigliceridemia superiore a 800-1000 mg/dl oltre alle VLDL si trovano in circolo anche chilomicroni).

Da tempo è stata proposta dalla Organizzazione Mondiale della Sanità una classificazione delle iperlipoproteinemie in 6 diversi fenotipi (tab.04x). Questa classificazione, però, non stabilisce la causa (malattia genetica o altro) che determina l'iperlipidemia.

Il fenotipo I (o chilomicronemia) è una grave ipertrigliceridemia che può essere dovuta a un deficit di lipasi lipoproteica o a un deficit del suo cofattore (apo C-II).

Il fenotipo IIa (o ipercolesterolemia) è in gran parte dei casi dovuta alle abitudini dietetiche (tipiche delle società del benessere) in soggetti predisposti (ipercolesterolemia poligenica), mentre in una minore percentuale di casi (si calcola si tratti di un 2% di tutte le ipercolesterolemie) il fenotipo IIa è provocato da un deficit dei recettori per apo B,E (ipercolesterolemia familiare).

Il fenotipo IIb (ipercolesterolemia con ipertrigliceridemia) può essere dovuto ad una dieta inadeguata, ad una malattia genetica (iperlipidemia familiare combinata, che può esprimersi con il fenotipo IIb o con il IIa o con il IV), o ad una ipercolesterolemia familiare (da deficit dei recettori per apo B,E) con aumento delle VLDL.

 

Il fenotipo III è una forma rara dovuta alla presenza di una lipoproteina anomala ("floating beta" o "beta VLDL") che causa ipertrigliceridemia con ipercolesterolemia. Questo fenotipo compare in soggetti con disbetalipoproteinemia (cioè omozigoti per apo E-2) nei quali si associ un'altra dislipidemia o altri fattori dietetici 0 metabolici.

Il fenotipo IV (o ipertrigliceridemia) è spesso provocato dalla dieta (viene favorito in particolare dall'eccesso di alcool) o da una malattia genetica (la ipertrigliceridemia familiare oppure la già ricordata iperlipidemia familiare combinata).

Il fenotipo V è una grave ipertrigliceridemia (con presenza in circolo di un eccesso di VLDL e di chilomicroni) provocata per lo più da eccessi alimentari o altri disturbi metabolici (soprattutto diabete scompensato) in soggetti affetti da ipertrigliceridemia familiare.

Si è andata sviluppando di recente una classificazione delle iperlipidemie su una base più strettamente genetica (quindi classificazione genotipica). Ciò è stato possibile perché si sono sviluppate le conoscenze sul metabolismo lipoproteico.Pur non dimenticando la classificazione fenotipica si descriveranno più avanti le più importanti iperlipoproteinemie raggruppandole dove possibile secondo le loro basi genetiche.

La definizione diagnostica di queste forme morbose avviene comunque in base al dosaggio dei livelli plasmatici del colesterolo e dei trigliceridi, del loro rapporto e della identificazione delle lipoproteine presenti in eccesso.

Il dosaggio del colesterolo e dei trigliceridi è quindi di fondamentale importanza per la valutazione del metabolismo lipoproteico, ma è anche necessario che questi dosaggi siano correttamente interpretati da un punto di vista clinico. Per colesterolo e trigliceridi, infatti, il concetto di limite "normale" (cioè quello che si riscontra nella maggior parte dei soggetti clinicamente sani) va distinto dal concetto di limite "desiderabile" (cioè quel valore che garantisce il minor rischio di vasculopatia). Per il colesterolo questo limite massimo desiderabile in un soggetto adulto si ritiene sia di 200 mg/dl, anche per i trigliceridi è di circa 200 mg/dl.

Questi limiti sono stati stabiliti sulla base di una serie di osservazioni epidemiologiche che hanno dimostrato come l'incidenza della cardiopatia ischemica è progressivamente crescente con l'aumentare della colesterolemia. Anche i dati a proposito dei trigliceridi dimostrano una relazione tra trigliceridemia e rischio di vasculopatia anche se questa relazione è meno facilmente determinabile per la elevata variabilità della trigliceridemia e per gli effetti che l'aumento dei trigliceridi ha sulle altre classi di lipoproteine (formazione di remnants, LDL più dense e più piccole, HDL più ricche di trigliceridi). Va anche tenuto in considerazione che spesso all'ipertrigliceridemia si associano altri fattori di rischio, quali l'obesità, il diabete, l'iperuricemia oltre che una costante riduzione del colesterolo HDL.

Sempre ai fini di una valutazione del rischio vascolare è importante anche il dosaggio del colesterolo delle HDL, dal momento che è stata dimostrata una relazione inversa tra questo parametro e il rischio di vasculopatia.

Il dosaggio di alcune apoproteine del siero può completare l'esame dell'assetto lipoproteico in quanto apo B è presente quasi esclusivamente nelle LDL ed il suo dosaggio riflette quindi i livelli di queste lipoproteine; mentre apo A-I, che è presente soprattutto nelle HDL, fornisce una valutazione ulteriore di questa classe lipoproteica.

 

 

Le chilomicronemie

 

Le chilomicronemie si manifestano come iperlipoproteinemie di fenotipo I e sono dovute a una ridotta rimozione dei chilomicroni, i quali, invece di essere completamente eliminati dopo 12-14 ore di digiuno, continuano a trovarsi in circolo anche per 24-48 ore dopo il pasto. La prima descrizione clinica ed anatomopatologica di questa malattia risale al 1932 ma è stata di recente oggetto di un rinnovato interesse per la dimostrazione che può essere provocata da 2 differenti difetti: da un deficit di lipasi lipoproteica extraepatica o da un deficit di apo C-II, il cofattore obbligatorio di questa lipasi. Entrambi i difetti sono ereditari e vengono trasmessi in modo autosomico recessivo.

Le chilomicronemie sono le iperlipoproteinemie di più raro riscontro; la loro età di comparsa è di solito nell'infanzia e la sintomatologia clinica prevalente consiste in episodi dolorosi addominali. Il dolore è di solito localizzato all'epigastrio, insorge improvvisamente e si irradia a tutto l'addome, ma a volte è localizzato all'ipocondrio di destra. La presenza, in qualche caso, di nausea, febbre, leucocitosi e distensione delle anse addominali ha causato un intervento chirurgico esplorativo. Il reperto operatorio, se non del tutto normale, ha segnalato talora la presenza di modica quantità di liquido sieroso o chiloso nell'addome, anche se in alcuni casi il chirurgo si è trovato di fronte a un quadro di pancreatite acuta (anche con amilasemia normale).

Una dieta particolarmente ricca di grassi (o l'esposizione al freddo) potrebbero giustificare l'insorgenza di questi episodi dolorosi addominali che si verificano in genere solo se i livelli di trigliceridi sono superiori a 2000 mg/dl e sarebbero dovuti a brusche distensioni della capsula glissoniana per variazioni di volume del fegato.

La pancreatite, quando presente, è di solito lieve e di breve durata e raramente comporta deficit cronici della funzionalità endocrina o esocrina del pancreas.

Quando la trigliceridemia supera i 2000-4000 mg/dl possono comparire degli xantomi eruttivi, che scompaiono con il diminuire dei valori lipidemici. Si tratta di lesioni cutanee tipiche localizzate elettivamente alla superficie estensoria degli arti e alle natiche, e talora anche al tronco. La xantoma eruttivo ha l'aspetto di una papula giallastra, circondata da un alone rossastro, che può ricordare una lesione cutanea di tipo infiammatorio (foruncolo).

All'esame obiettivo è presente in circa il 90% dei casi epato e/o splenomegalia.   È possibile osservare anche una lipaemia retinalis e cioè un caratteristico colorito rosa-salmone dei vasi retinici (quando la chilomicronemia sia particolarmente marcata). Xantomatosi eruttiva e lipaemia retinalis sono segni clinici presenti nella chilomicronemia sia primitiva che secondaria.

Il decorso clinico, la cui gravità si mitiga con gli anni, è in genere benigno e non si verificano in questi pazienti complicanze vascolari. Solo la pancreatite acuta può talora divenire una complicanza fatale; anche la tolleranza ai carboidrati è normale.

La diagnosi di fenotipo I si basa sul dato clinico (xantomatosi eruttiva, coliche addominali, epatosplenomegalia in tenera età), sulla presenza di chilomicroni nel siero a digiuno e sulla dipendenza dell'iperlipemia dai lipidi alimentari. Il siero dei pazienti con fenotipo I dopo essere stato mantenuto per una notte a +4°C, presenta alla superficie uno strato cremoso (di spessore variabile) formato da chilomicroni con un infranatante limpido. Lo strato cremoso con infranatante opalescente o torbido è segno di un contemporaneo aumento di chilomicroni e di VLDL ed è tipico del fenotipo V. La colesterolemia nel fenotipo I è normale o leggermente aumentata mentre sono notevolmente aumentati i livelli dei trigliceridi; il rapporto colesterolo/trigliceridi è di solito inferiore a 0,20.

 

La diagnosi viene confermata lettroforesi delle lipoproteine (che dimostra la presenza di chilomicroni), dal dosaggio della lipasi lipoproteica e dalla elettroforesi delle apoproteine delle VLDL per accertare la presenza di apo C-II.

Un test utile e pratico, ai fini di una diagnosi differenziale tra fenotipo I e V è il PHLA-test (Post Heparin lipolytic Activity Test), che consiste nel confrontare la mobilità elettroforetica delle diverse bande lipoproteiche, prima e 10 minuti dopo l'iniezione endovena di 0,1 mg/kg di eparina. In un paziente con fenotipo V, nel quale la lipasi lipoproteica è normale, si osserva un netto aumento della mobilità di tutte le bande elettroforetiche (che manca invece nel fenotipo I) dopo l'eparina.

La scomparsa della sintomatologia clinica e la chiarificazione del plasma dopo dieta priva di grassi costituisce un ulteriore elemento diagnostico a favore del fenotipo I. In caso di deficit dell'apoproteina CII la infusione di plasma permette di attivare la lipasi lipoproteica e di ridurre temporaneamente la trigliceridemia.

 

 

Le ipercolesterolemie

 

Queste iperlipoproteinemie sono dovute a un aumento delle beta-lipoproteine o LDL, che provoca un incremento della colesterolemia (perché le LDL contengono colesterolo in alta percentuale) e si esprimono con un fenotipo IIa.

Il fenotipo IIa può essere primitivo o secondario: primitivo se dovuto ad alterazioni geniche ereditarie, a cause ambientali (dietetiche) o al risultato della interazione di questi due fattori.

Descriveremo qui la ipercolesterolemia familiare e la ipercolesterolemia poligenica.

Le forme secondarie possono essere provocate da diverse malattie (tra le più frequenti sono: l'ipotiroidismo, la colestasi e la sindrome nefrosica).

 

 

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

 

La forma primitiva familiare è stata indicata in passato anche come ipercolesterolemia essenziale o xantomatosi ipercolesterolemica familiare; è una malattia ereditaria trasmessa in modo dominante che comporta una riduzione dell'attività dei recettori per apo B,E. L'ipercolesterolemia è presente fin dalla nascita (e ciò consente di diagnosticare questa malattia anche nei bambini) ed è tanto più grave quanto più grave è il difetto dell'attività dei recettori per apo B,E; questo difetto può essere presente in forma eterozigote od omozigote e da ciò dipende la gravità dell'ipercolesterolemia e delle complicanze cliniche a questa correlate, in particolare la coronaropatia. le alterazioni molecolari che causano il difetto dell'attività del recettore sono diverse nei diversi ceppi familiari. Sono state descritte finora un po' meno di una cinquantina di differenti alterazioni molecolari che comportano una riduzione dell'attività del recettore per le LDL.

La colesterolemia nell'omozigote supera di solito i 500-600 mg/dl mentre nell'eterozigote varia tra 300 e 400 mg/dl; questi livelli di colesterolemia riflettono attività recettoriali drasticamente ridotte o quasi nulle negli omozigoti e ridotte a circa la metà del normale nell'eterozigote.

In questi pazienti vi è però anche una sintesi diretta di LDL da parte del fegato (a differenza di quanto avviene nel normale dove le LDL derivano esclusivamente dal catabolismo delle VLDL).

I sintomi clinici sono legati alla deposizione tessutale di colesterolo e sono tanto più precoci quanto più grave è l'ipercolesterolemia. Gli omozigoti, infatti, presentano manifestazioni cliniche più precoci e più gravi degli eterozigoti. La deposizione del colesterolo può avvenire a livello della cute o dei tendini (provocando così xantomi cutanei o tendinei), della cornea (ove si forma il gerontoxon) e delle arterie, ove si sviluppano le lesioni aterosclerotiche.

Nel caso degli omozigoti l'attenzione viene richiamata per lo più dalla comparsa nella fanciullezza di xantomi cutanei (piani e tuberosi) o tendinei; l'arco corneale lipidico o gerontoxon è di regola presente prima dei 20 anni. Oltre agli xantomi cutanei e tendinei, negli omozigoti sono stati descritti xantomi sottoperiostei, fasciali ed aponeurotici. Spesso la sintomatologia più precoce è di tipo cardiovascolare, con episodi anginosi o infartuali o addirittura morte improvvisa, così che soltanto pochi omozigoti superano la terza decade di vita.

Negli eterozigoti solo tardivamente possono comparire xantomi, per lo più xantelasmi o xantomi tendinei; i primi sintomi, però, sono quelli relativi alla cardiopatia ischemica. I maschi presentano in elevata percentuale (59% circa) un'angina da sforzo entro la quinta decade di vita. Le femmine eterozigoti possono in gran parte raggiungere la tarda età senza sintomi. In certi casi l'affezione può decorrere anche in modo asintomatico ed essere riconosciuta solo per un esame fortuito del siero.

La xantomatosi è un segno patognomonico della ipercolesterolemia familiare. La xantomatosi cutanea, ed in particolare la sua precoce comparsa e la varietà di localizzazione, caratterizza le forme più gravi di ipercolesterolemia familiare, quelle nelle quali vi è anche una più seria compromissione cardiovascolare.

Si possono formare xantomi cutanei piani a localizzazione palmare, cubitale o poplitea, di precoce insorgenza; nonché xantomi tuberosi localizzati prevalentemente sulla superficie estensoria di gomiti e ginocchia. Tali lesioni possono raggiungere dimensioni imponenti negli omozigoti.

Gli xantelasmi sono xantomi piani palpebrali costituiti da una placca giallastra più o meno estesa, che prediligono le palpebre superiori e l'angolo nasale. Possono comparire anche in assenza di ipercolesterolemia, per lo più in soggetti anziani e nelle donne nel periodo della postmenopausa.

La xantomatosi tendinea può essere presente anche in assenza di quella cutanea e quando è isolata costituisce un indice di minore gravità della forma morbosa. Tali xantomi si trovano sui tendini dei muscoli estensori delle dita delle mani, e più di frequente sul tendine di Achille (fig.01x).

L'arco corneale lipidico o gerontoxon è un'area di aumentata densità ai margini della cornea che si sviluppa lungo il bordo inferiore e che successivamente assume un aspetto anulare.   È costituito da un deposito di lipidi, ma non è patognomonico dell'ipercolesterolemia familiare perché in soggetti di una certa età compare frequentemente anche se normolipidemici. la sua comparsa, però, in adolescenti o in giovani adulti deve sempre far sospettare una diagnosi di ipercolesterolemia.

La deposizione lipidica nell'apparato cardiovascolare colpisce elettivamente il cuore, l'aorta, le arterie coronarie, le arterie del sistema nervoso centrale, le arterie periferiche degli arti, le arterie renali. L'interessamento delle coronarie è il più importante, non solo per la sua precocità, ma soprattutto per la rapidità con cui porta alle manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica.

In ordine di frequenza le manifestazioni cliniche colpiscono, dopo quello coronarico, il distretto vascolare cerebrale. Disturbi riferibili a compromissione del circolo vertobro-basilare sono relativamente frequenti anche in pazienti con ipercolesterolemia modesta senza xantomatosi cutaneo-tendinea. Sono notevolmente più rari i disturbi circolatori agli arti inferiori, nonostante la compromissione xantomatosa delle arterie periferiche degli arti sia stata documentata autopticamente sia negli omozigoti che negli eterozigoti.

 

Negli omozigoti anche il cuore è colpito dalla xantomatosi: l'endocardio e la superficie delle valvole cardiache possono presentare lesioni a tipo di xantoma piano, che talora provoca vizi valvolari, in particolare stenosi aortica.

Nei pazienti con ipercolesterolemia primitiva è frequente il riscontro di una anamnesi familiare di colelitiasi e colecistopatia. L'ipercolesterolemia familiare non risulta associata con altre alterazioni metaboliche, quali diabete mellito, iperuricemia o obesità, come spesso avviene invece nelle ipertrigliceridemie.

La diagnosi di fenotipo IIa viene formulata in base ai reperti clinici (quando presenti), all'aspetto limpido del siero, all'ipercolesterolemia con normale trigliceridemia. Il rapporto colesterolo: trigliceridi è di solito superiore a 1,5; l'elettroforesi delle lipoproteine dimostra un aumento della banda beta. La diagnosi di ipercolesterolemia familiare va posta in base ai dati anamnestici, ai segni clinici e, se del caso, al dosaggio dell'attività dei recettori per apo B,E. Nei pazienti con ipercolesterolemia la prognosi è strettamente condizionata dalla compromissione dell'apparato cardiovascolare che dipende, come già ricordato, dall'età del paziente e dall'entità dell'ipercolesterolemia.

Ci pare utile segnalare infine che di recente sono stati descritti alcuni casi di ipercolesterolemia familiare dovuti non ad alterazione del recettore per apo B,E ma ad alterazione della apoproteina B-100. In alcuni soggetti è stata descritta la sostituzione di un aminoacido (glutamina al posto di arginina in posizione 3500) che provoca una netta riduzione della capacità di legame di apo B-100 al suo recettore. Questa malattia resta per ora un interessante modello naturale di ipercolesterolemia, ma potrebbe fra non molto essere identificata in numerosi soggetti ipercolesterolemici.

 

 

IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA

 

Questa forma di ipercolesterolemia è molto più diffusa della forma familiare. I livelli di colesterolo in questi pazienti sono in genere compresi tra 200 e 300 mg/dl; non vi sono xantomi ma vi è ugualmente un incremento della incidenza delle malattie vascolari aterosclerotiche. A questa forma morbosa va quindi ascritto il maggior numero di eventi vascolari, dal momento che, pur trattandosi di lesioni meno gravi ed estese di quelle presenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare, la elevata frequenza con la quale si incontra questa malattia la rende responsabile di un elevato numero di casi clinici.

Sul piano patogenetico, in mancanza di una ben precisa alterazione metabolica che permetta di identificare questi pazienti in modo univoco, si ritiene oggi che l'ipercolesterolemia poligenica sia provocata da una dieta particolarmente ricca in colesterolo e acidi grassi saturi. Questo tipo di dieta, soprattutto se seguita fin dai primi anni di vita, associata ad una possibile ridotta produzione epatica di recettori per le LDL fa sì che si verifichi una riduzione del catabolismo delle LDL ed un aumento della loro concentrazione nel plasma.

 

 

L'iperlipoproteinemia di tipo III

 

Questa iperlipoproteinemia è caratterizzata da un peculiare assetto lipoproteico, con un aumento contemporaneo del colesterolo e dei trigliceridi plasmatici, dalla presenza di xantomi cutanei e sottocutanei, e da un elevato rischio di complicanze vascolari su base aterosclerotica.   È una forma morbosa poco frequente, anche se non molto rara, che si ritrova quasi sempre in soggetti adulti e colpisce con uguale frequenza maschi e femmine. Nell'ambito di questa entità nosografica si tende attualmente a distinguere la disbetalipoproteinemia dalla vera e propria iperlipoproteinemia di tipo III.

La distetalipoproteinemia è un'alterazione familiare nella quale vi è un accumulo in circolo di remnants e un rallentamento della conversione delle VLDL in LDL. La riduzione del catabolismo dei remnants è dovuta (come già ricordato) alla presenza di una variante di apo E (in genere apo E2) che ha una ridotta affinità di legame per il suo recettore specifico. Perché si verifichi l'alterazione lipoproteica è necessario che il soggetto sia in grado di produrre solo apo E2 (possieda cioè su entrambi i cromosomi il gene per apo E2, il che equivale a dire che è omozigote per apo E2). Se invece il soggetto è in grado di produrre anche un'altra forma normale di apo E (apo E3 o E4, è cioè eterozigote per apo E2) il catabolismo dei remnants non viene alterato.

Nella disbetalipoproteinemia i livelli di colesterolo e di trigliceridi nel siero restano sostanzialmente entro limiti normali, anche se è alterata la distribuzione delle lipoproteine. I remnants si accumulano nell'ambito della densità delle VLDL (d < 1,006 g/ml) e in quella delle IDl (d = 1,006 - 1,019 g/ml) mentre le LDL2 (d = 1,019 - 1,063 g/ml) sono ridotte. Quando questi pazienti siano esposti a particolari situazioni dietetiche, ormonali o farmacologiche o siano portatori di un'altra forma ereditaria di dislipidemia, sviluppano una ipertrigliceridemia con ipercolesterolemia (la cosiddetta iperlipoproteinemia di tipo III) per l'abnorme accumulo di remnants, che alla elettroforesi delle lipoproteine danno origine al fenomeno della "larga banda". Le VLDL in questi pazienti hanno una mobilità elettroforetica ("floating-beta" o "beta-VLDL") e contengono un'alta percentuale di colesterolo rispetto ai trigliceridi (analoga alterazione della composizione lipidica è presente anche nei chilomicroni); la beta-VLDL contiene tra l'altro una elevata percentuale di apo E, la cui concentrazione sierica totale risulta aumentata.

Caratteristici dei pazienti con iperlipoproteinemia di tipo III sono gli xantomi striati palmari: sono xantomi cutanei di colore giallastro, più o meno rilevati, che si formano sulle pieghe del palmo delle mani, presenti in circa la metà dei pazienti e patognomonici del tipo III.

In questi pazienti si possono formare anche altri tipi di xantomi ma i più comuni sono quelli tuberosi o tuberoeruttivi ( quando hanno una base con aspetti infiammatori). Gli xantomi tuberosi appaiono in età adulta nelle zone di pressione (gomiti, ginocchia, dorso delle dita delle mani) e sono lesioni rilevate spesso circondate da altre lesioni satelliti più piccole. Una caratteristica di questi xantomi è rappresentata dalla loro regredibilità in corso di terapia.

Le complicanze cardiovascolari in questi pazienti sono presenti con elevata frequenza: l'insufficienza vascolare periferica (dovuta a lesioni dell'aorta, delle iliache o delle femorali) sembra essere la più frequente, mentre la cardiopatia ischemica è di poco inferiore per frequenza. Molto spesso questi pazienti presentano anche un diabete di tipo II e iperuricemia.

La diagnosi dell'iperlipoproteinemia di tipo III si basa, oltre che su eventuali segni clinici, sul tipico quadro lipoproteico plasmatico. L'aspetto del siero a digiuno è in genere opalescente o lattescente, spesso è presente una modesta quantità di chilomicroni; colesterolemia e trigliceridemia sono oltre i valori normali; il rapporto colesterolo/trigliceridi del siero è spesso compreso tra 0,3 e 1; l'elettroforesi delle lipoproteine dimostra la presenza di una banda beta aumentata ed allargata.

 

La diagnosi di certezza è fornita: dalla presenza di una lipoproteina con mobilità elettroforetica beta che flotta in ultracentrifuga preparativa a densità di 1,006 g/ml; da una concentrazione dei trigliceridi plasmatici compresa tra 150 e 1000 mg/dl e rapporto tra il colesterolo delle VLDL e i trigliceridi plasmatici superiore a 0,30; da aumentati livelli sierici di apo E con esclusiva presenza di apo E2.

Caratteristica del tipo III è la relativa facilità con cui è possibile ottenere una normalizzazione del quadro lipidico plasmatico per effetto del trattamento combinato dietetico e farmacologico.

 

 

Le ipertrigliceridemie

 

L'ipertrigliceridemia è presente nel fenotipo I, IIb, III, IV e V della classificazione dell'O.M.S. Mentre i fenotipi I e III presentano caratteristiche cliniche e biochimiche abbastanza ben definite, il fenotipo IIb, IV e V non sono sempre causati da specifiche malattie, per cui è necessario distinguere la manifestazione morbosa (il fenotipo) dalla malattia metabolica (il genotipo, o la malattia primitiva ereditaria) che la provoca. Tra queste malattie ereditarie le più importanti sono la iperlipidemia familiare combinata e l'ipertrigliceridemia familiare.

L'iperlipidemia familiare combinata o a fenotipi multipli è così chiamata perché può causare sia un aumento isolato del colesterolo, sia un aumento isolato dei trigliceridi, sia un aumento combinato dei due lipidi e provocare così un fenotipo IIa e IIb o IV.Questa malattia, infatti ( che si può individuare solo con un esteso esame familiare), può determinare un aumento dei livelli plasmatici di VLDL, oppure di LDL, oppure di entrambe (sia VLDL che LDL). Si tratta di una forma di dislipidemia abbastanza frequente, a trasmissione autosomica dominante (probabilmente monogenica), che si manifesta solo nella maturità e la cui eziopatogenesi non è ancora del tutto chiara.

Anche l'ipertrigliceridemia familiare, altra dislipidemia abbastanza frequente, si trasmette in modo autosomico dominante, si manifesta solo nella maturità ed ha una eziopatogenesi non del tutto chiara. Questa malattia ereditaria causa un aumento delle VLDL provocando così una ipertrigliceridemia (che solo nelle forme più gravi si accompagna a ipercolesterolemia) e quindi un fenotipo IV.   È ben dimostrato che in questi pazienti le abitudini dietetiche (in particolare l'introito di alcool) sono in grado di influenzare sensibilmente i livelli delle VLDL (e quindi della ipertrigliceridemia) molto più di quanto non avvenga nei normali, tanto che in particolari situazioni (disordini dietetici, altre alterazioni metaboliche come un diabete non ben compensato) all'incremento delle VLDL (fenotipo IV) si associa anche una chilomicronemia (fenotipo V).

Lo studio clinico di 70 nostri pazienti con fenotipo IIb ha dimostrato l'elevata presenza di episodi o segni clinici riferibili sia alla cardiopatia ischemica (47%) che alla vasculopatia periferica (21%).   È stata inoltre dimostrata un'elevata incidenza di alterazioni cardiovascolari nel fenotipo IIb: tale incidenza sarebbe analoga se non superiore persino a quella già elevatissima riscontrata nell'ipercolesterolemia familiare. Nei pazienti con fenotipo IIb sono spesso presenti alterazioni del metabolismo glucidico e della secrezione insulinica, che potrebbero però essere imputabili in alcuni casi alla presenza di un sovrappeso corporeo.

Per la diagnosi di fenotipo IIb è necessario documentare un aumento del colesterolo e dei trigliceridi sierici; il plasma è limpido, a meno che i trigliceridi non superino i 300 mg/dl; il rapporto colesterolo/trigliceridi è variabile, di solito superiore a 1,0. L'elettroforesi dimostra l'aumento delle bande beta e pre-beta. La diagnosi di certezza si pone con il riscontro di un aumento sia delle LDL che delle VLDL, a tal fine può essere necessario anche l'uso dell'ultracentrifuga preparativa. Infatti per discriminare un fenotipo IIb da un III o IV è necessario a volte determinare la composizione o la mobilità elettroforetica della frazione a densità inferiore a 1,006 g/ml.

L'iperlipoproteinemia di fenotipo IV è caratterizzata da un aumento delle beta-lipoproteine o VLDL; a ciò si può talora associare, come ricordato prima, una chilomicronemia, realizzandosi così il quadro del fenotipo V. Il fenotipo IV, assieme al IIb, è una iperlipoproteinemia molto diffusa; meno frequente appare il fenotipo V.

In queste forme morbose l'ipertrigliceridemia è in alcuni casi dovuta all'aumentata sintesi di trigliceridi endogeni mentre in altri alla diminuita rimozione periferica degli stessi. Nella iperlipidemia familiare combinata il difetto metabolico primitivo potrebbe risiedere in un aumento della sintesi di apo B nel fegato. Alcuni Autori hanno di recente ipotizzato che questa malattia, almeno in alcuni pazienti, possa essere l'espressione di uno stato di eterozigosi per il deficit di lipasi lipoproteica. La chiarificazione della eziopatogenesi della iperlipidemia combinata resta oggi uno dei principali problemi della fisiopatologia del metabolismo lipoproteico.

Un aumento secondario delle VLDL può essere provocato da diverse malattie, quali il diabete mellito, la glicogenosi, l'ipotiroidismo, l'ipopituitarismo, la sindrome nefrosica e le pancreatopatie; è da considerare secondario anche l'aumento delle VLDL che può comparire in seguito ad assunzione eccessiva di alcool, all'uso dei diuretici tiazidici di alcuni beta bloccanti e dei contraccettivi orali. Si parlerà pertanto di ipertrigliceridemia primitiva soltanto dopo avere escluso quelle cause che sono in grado di provocare una aumentata sintesi endogena di VLDL o una loro ridotta rimozione.

Nelle ipertrigliceridemie con chilomicronemia a digiuno (fenotipo V) la presenza di chilomicroni non è costante, bensì in rapporto con il tipo di dieta, le variazioni del peso corporeo e, spesso, con l'insorgenza di diabete conclamato.   È probabile che la chilomicronemia a digiuno, che rappresenta sempre un avvenimento transitorio nel decorso clinico di tali pazienti, sia espressione di un fenomeno quantitativo piuttosto che di una diversa anomalia genetica.

Come nel fenotipo I anche nel V la presenza di xantomatosi eruttiva (fig.02x) o di coliche dolorose addominali è limitata a pazienti con trigliceridemia superiore a 4000-5000 mg/dl. la lipaemia retinalis, di riscontro assai raro, è stata osservata solo in pazienti con chilomicronemia a digiuno.

Tra i segni clinici relativi all'apparato cardiovascolare studiati in un gruppo di nostri pazienti, la coronaropatia risulta circa due volte più frequente nel fenotipo IV rispetto al V; comportamento inverso presenta invece l'arteriopatia periferica che ha nel fenotipo V una prevalenza quasi doppia rispetto a quella del IV.

Sulla rilevante frequenza in questi pazienti di manifestazioni cliniche della malattia arteriosclerotica concordano quasi tutti gli studiosi, anche se esistono notevoli differenze nell'entità della incidenza globale e distrettuale tra le diverse casistiche.

In tali pazienti è comune l'obesità, benché non eccessiva; anche la ridotta tolleranza al glucosio è frequente, ed essa varia da gradi modesti di anomalie della curva glicemica dopo carico orale di glucosio fino al quadro di un diabete conclamato.

 

I pazienti con ipertrigliceridemia presentano spesso una "sindrome plarimetabolica" che oltre alla dislipidemia comprende l'obesità, il diabete (o la ridotta tolleranza ai glucidi), l'iperuricemia e molto spesso si associa a poliglobulia e ipertensione arteriosa.   È questa una situazione nella quale si vengono a riunire una serie di fattori di rischio di vasculopatia.

Di recente questa sindrome è stata rivalutata da diversi Autori che hanno di volta in volta messo in risalto alcuni aspetti peculiari di questa entità morbosa. Certamente questi pazienti presentano spesso insulino resistenza e ipertensione che potrebbero essere tra loro collegate, così come l'obesità androide o viscerale potrebbe essere collegata all'insulino resistenza e alle complicanze metaboliche lipidiche (aumento di trigliceridi e riduzione delle HDL).

La diagnosi di fenotipo IV o V tiene conto dell'aspetto del siero, che può essere opalino-lattescente (per l'aumento delle VLDL) o cremoso (per l'associarsi di una chilomicronemia). Nel fenotipo IV la colesterolemia può essere normale o aumentata, sempre aumentati sono i trigliceridi; il rapporto colesterolo: trigliceridi è variabile, ma spesso è compreso tra 0,2 e 1,0. Nel fenotipo V sono sempre aumentati sia il colesterolo che i trigliceridi plasmatici, più i secondi del primo; il rapporto colesterolo: trigliceridi è compreso tra 0,1 e 0,4. Il tracciato elettroforetico conferma in entrambi i tipi l'aumento delle pre-beta-lipoproteine, dimostrando, ove presenti, i chilomicroni. I livelli di colesterolo delle HDL, come in tutti i casi di ipertrigliceridemia, sono ridotti.

 

 

Terapia

 

Lo scopo della terapia ipolipidemizzante è quello di ridurre il rischio di vasculopatia.   È stato infatti dimostrato che modificando i livelli di colesterolo sierico si ottiene una riduzione della incidenza della cardiopatia ischemica.

Mentre il trattamento delle iperlipoproteinemie secondarie consiste nella terapia delle malattie di base che le determinano, nelle forme primitive si devono prima di tutto eliminare quei fattori ambientali e dietetici, già ricordati, che possono incrementare i livelli lipidemici.

La dieta ipolipidemizzante prevede essenzialmente di: raggiungere il peso ideale; ridurre i grassi a non più del 30% dell'apporto calorico totale distribuendo questa quota calorica in parti uguali tra grassi saturi (che sono soprattutto quelli di origine animale), poliinsaturi (di origine vegetale) e monoinsaturi (per lo più rappresentati nelle nostre diete dall'acido oleico, che è contenuto soprattutto nell'olio di oliva); ridurre il colesterolo della dieta a 300-500 mg/die (riducendo quindi gli alimenti di origine animale a favore dei vegetali); ridurre o abolire l'alcool e sostituire gli zuccheri semplici con quelli complessi (negli ipertrigliceridemici).

Quando il solo regime dietetico non sia in grado di riportare l'assetto lipoproteico a valori compatibili con un rischio moderato di vasculopatia è necessario ricorrere anche a farmaci ipolipidemizzanti.

Le linee guida per il trattamento dei pazienti dislipidemici sono state di recente formulate da alcune Consensus Conference e riassumere come schematicamente indicato nella tab.05x.

Una volta stabilito che la terapia dietetica non è sufficiente ad ottenere gli scopi desiderati si associa l'uso di un farmaco tenendo conto delle caratteristiche della dislipidemia e delle proprietà dei diversi farmaci.

Passeremo qui brevemente in rassegna i principali farmaci ipolipidemizzanti e la terapia farmacologica delle differenti dislipidemie.

Le resine a scambio anionico, sequestrando gli acidi biliari nell'intestino, stimolano il fogato ad aumentarne la sintesi. Per fare questo l'epatocita deve aumentare la captazione di LDL plasmatiche, per ottenere colesterolo da trasformare in acidi biliari. L'aumento della captazione delle LDL avviene tramite un aumento della attività dei recettori per apo B,E.

Attraverso questo meccanismo le resine svolgono un effetto ipocolesterolemizzante. Tra gli effetti collaterali delle resine si segnalano la stipsi e i disturbi gastrointestinali in genere.

Gli inibitori della sintesi del colesterolo, o statine, riducono nel fogato, l'attività dell'enzima che regola la velocità di sintesi endocellulare di colesterolo. A ciò consegue un aumento della sintesi dei recettori epatici per le LDL e quindi un effetto ipocolesterolemizzante. Tra gli effetti collaterali delle statine sono stati finora segnalati gli aumenti delle transaminasi (in genere transitori) ed episodi di miolisi.

L'acido nicotinico riduce la sintesi delle VLDL nel fegato diminuendo la mobilizzazione di acidi grassi del tessuto adiposo. L'assunzione di tale farmaco determina, però, anche alcuni effetti collaterali; tra i più frequenti: arrossamento cutaneo da vasodilatazione (che si cerca di evitare con l'uso dei derivati dell'acido nicotinico come l'acipimox), riduzione della tolleranza al glucosio, disturbi gastrici, epatopatie, iperuricemia.

Un'altra classe di farmaci ipolipidemizzanti è costituita dagli analoghi del clofibratoe ciocil bezafibrato, ilfenofibrato e il gemfibrozil. Questi composti riducono la produzione epatica di VLDL e soprattutto stimolano il loro catabolismo, inoltre riducono i livelli di LDL e aumentano le HDL. Gli effetti collaterali più frequenti dei fibrati sono gli aumenti (per lo più transitori) delle transaminasi e i disturbi gastrointestinali.

La fenformina e la meiformina, ipoglicemizzanti orali, e il benfluorex produrrebbero il loro effetto ipolipidemizzante diminuendo la disponibilità di acetacetato, acidi grassi e glicerolo per la sintesi lipidica.

Nel fenotipo I la terapia è esclusivamente dietetica, essendo sufficiente un regime a bassissimo tenore di lipidi alimentari (meno di 10 grammi al dì), sostituiti da acidi grassi a media catena (MCT = medium chain triglycerides), per ottenere nel giro di 24-48 ore la scomparsa della sintomatologia clinica e la chiarificazione del plasma.

Nel fenotipo IIa la dieta ottiene in genere una riduzione del colesterolo sierico e delle LDL variabile dal 10 al 20%. Quando il trattamento dietetico non ottiene risultati soddisfacenti si può ricorrere all'uso delle resine a scambio anionico o alle statine.

Nell'ipercolesterolemia familiare omozigote la terapia è particolarmente difficile per l'estrema resistenza ai diversi farmaci; attualmente in questi casi viene indicato il trapianto di fegato (per fornire al paziente nuovi epatociti in grado di produrre recettori per apo B,E) o la LDL-aferesi (che può risultare necessaria anche negli eterozitogi più gravi).

Nel fenotipo IIb la dieta e la normalizzazione del peso corporeo riescono spesso a riportare nei limiti di norma il quadro lipidemico; se vi è bisogno di ricorrere a farmaci si preferisce una statina, l'acido nicotinico o il suo derivato, un fibrato o il benfluorex.

Il fenotipo III richiede un trattamento dietetico che riporti il peso corporeo a quello ideale e una dieta di mantenimento; in genere una completa normalizzazione dei lipidi plasmatici si ottiene con un fibrato.

 

Nel fenotipo IV e V il trattamento dietetico assume un ruolo fondamentale. Se è presente un sovrappeso il primo scopo da raggiungere è la riduzione al peso ideale; ciò ha effetti benefici anche sulla tolleranza ai carboidrati che è, come già detto, frequentemente ridotta in tali soggetti. L'eventuale terapia farmacologica impiega un fibrato, l'acido nicotinico o il derivato, il benfluorex e talora le biguanidi.

 

 

Letture consigliate

 

 

Crepaldi G., Baggio G., Manzato E.: Le iperlipoproteinemie. Edizioni Luigi Pozzi, Roma, 1986.

Durrington P.N.: Le iperlipidemie: diagnosi e trattamento. McGraw-Hill, Milano, 1990.

Lipoprotein and lipid metabolism disorders. In Scriver C.R., Beudet A.L., Sly W.S., Valle D. (eds.): “The Metabolic basis of inherited disease”, McGraw-Hill, New York, 1989.

Manzato E., Martini S., Crepaldi G.: Drug treatment of primary hypercholesterolemias. Diab. Nutr. Metab 0, 3:255, 1988.

Schonfeld G.: The genetic dyslipoproteinemias – nosology update 1990. Atherosclerosis, 81:81, 1990.

Study Group, European Atherosclerosis Society: Strategies for the prevention of coronary heart disease: a policy statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart. J., 8:77, 1987.

The expert panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch. Int. Med., 148:36, 1988.

Thompson G.R.: A Handbook of Hyperlipidaemia. Current Science, 1989.

 

 

G. Crepaldi

Direttore Istituto di Medicina Interna,

Università di Padova

 

 

E. Manzato

Ricercatore Confermato, Istituto di

Medicina Interna, Università di Padova

 

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