MabCampath 10�mg/ml

02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ciascuna fiala contiene 30 mg di alemtuzumab.

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa geneticamente ingegnerizzato specifico per una glicoproteina (CD52) della superficie cellulare del linfocito 21 - 28 kD. L’anticorpo viene prodotto nella coltura in sospensione delle cellule mammifere (ovaio del criceto cinese) in un terreno nutritivo.

Per gli eccipienti vedere la Sezione 6.1.

�FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Concentrato per soluzione per infusione.

04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

MabCampath è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) che sono stati trattati con agenti alchilanti e che non sono riusciti a raggiungere una risposta completa o parziale o che hanno raggiunto soltanto una breve remissione (meno di 6 mesi) dopo la terapia con il fosfato di fludarabina.

04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

MabCampath deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della terapia oncologica.

La soluzione di MabCampath deve essere preparata secondo le istruzioni fornite nella Sezione 6.6. Tutte le dosi devono essere somministrate mediante infusione endovenosa per circa 2 ore.

Prima dell’infusione della prima dose, ai pazienti devono essere somministrati un antistaminico e un analgesico appropriati a ciascuna escalation di dose e prima delle infusioni successive, secondo le indicazioni cliniche (vedere Sezione 4.4).

Gli antibiotici e i farmaci antivirali devono essere somministrati routinariamente a tutti i pazienti nel corso della terapia e dopo la terapia (vedere Sezione 4.4).

Durante la prima settimana di trattamento, MabCampath deve essere somministrato in dosi crescenti: 3�mg al 1° giorno, 10�mg al 2° giorno e 30�mg al 3° giorno, presumendo che ciascuna dose sia ben tollerata. Successivamente la dose consigliata è di 30�mg giornalmente, somministrati 3 volte alla settimana a giorni alterni fino ad un massimo di 12 settimane.

Nella maggior parte dei pazienti, l’escalation della dose a 30�mg può essere effettuata in 3-7 giorni. Se però insorgono reazioni avverse severe acute (particolarmente ipotensione, rigidità, febbre o broncospasmo) alla dose di 3�mg o di 10�mg, quelle dosi devono essere allora ripetute giornalmente finché sono ben tollerate prima della escalation di dose successiva (vedere Sezione 4.4).

La maggior parte delle risposte principali a MabCampath sono state raggiunte con durate del trattamento di 4-12 settimane. Quando un paziente soddisfa tutti i criteri di laboratorio e clinici per una risposta completa, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorizzato. Se un paziente migliora (cioè raggiunge una risposta parziale o una patologia stabile) e poi raggiunge un plateau senza ulteriore miglioramento per 4 settimane o più, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta e il paziente monitorizzato. La terapia deve essere interrotta se sono presenti prove di progresso della malattia.

In caso di grave infezione o grave tossicità ematologica, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta finché l’evento si risolve. Si consiglia di interrompere la somministrazione di MabCampath nei pazienti la cui conta piastrinica scende a <�25.000/ml o la cui conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende a <�250/ml. La somministrazione di MabCampath può essere ricominciata dopo che si è risolta l’infezione o la tossicità. La seguente tabella delinea il procedimento consigliato per la modifica della dose seguendo l’evenienza di tossicità ematologica durante la terapia:

Bambini e adolescenti (di meno di 17 anni d’età):

Nessuno studio è stato condotto (vedere Sezione 4.4).

Anziani (di oltre 65 anni d’età):

Raccomandazioni come indicate sopra per gli adulti. I pazienti devono essere monitorizzati attentamente (vedere Sezione 4.4).

Pazienti con insufficienza renale o epatica:

Il trattamento con MabCampath è sconsigliato (vedere Sezione 4.4).

04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

Reazioni di ipersensibilità o anafilattiche all’alemtuzumab, alle proteine muriniche o a qualsiasi eccipiente.

Nei pazienti che presentano infezioni sistemiche attive.

Nei pazienti infetti con l’HIV.

Nei pazienti con neoplasie maligne secondarie attive.

Gravidanza e allattamento.

04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Le reazioni avverse acute, che possono verificarsi durante l’escalation iniziale della dose, dovute al rilascio delle citochine, comprendono ipotensione, rigidità, febbre, mancanza di respiro, brividi e rash. Se questi eventi sono di entità da moderata a grave, il dosaggio deve poi continuare allo stesso livello prima dell’escalation di ciascuna dose, con premedicazione appropriata, finché ciascuna dose è ben tollerata. Se la terapia viene sospesa per più di 7 giorni, la somministrazione di MabCampath deve essere ristabilita con escalation graduale della dose.

L’ipotensione transitoria si è verificata nei pazienti trattati con MabCampath. Esercitare cautela nel trattamento di pazienti affetti da cardiopatia ischemica, angina e/o in pazienti trattati con farmaci antipertensivi.

Si consiglia che i pazienti ricevano la premedicazione con un antistaminico e analgesico orale 30�minuti prima del primo trattamento con MabCampath a 3�mg, a ciascuna escalation di dose successiva, e successivamente, se clinicamente indicato. La premedicazione raccomandata è di 50�mg di difenidramina e 500�mg di paracetamolo. In casi in cui eventi gravi correlati all’infusione prevengono l’escalation della dose, il pretrattamento con 200�mg di idrocortisone può essere utile per ridurre le reazioni correlate all’infusione.

La deplezione profonda dei linfociti, un effetto farmacologico previsto di MabCampath, si verifica inevitabilmente e può essere prolungata. Le conte dei linfociti CD4 e CD8 iniziano a salire seguendo la sospensione della terapia, ma possono non ritornare ai livelli basali per periodi di più di un anno. Questo può predisporre i pazienti a infezioni opportunistiche. Si consiglia vivamente di iniziare la profilassi anti-infettiva (trimetoprim/sulfametossazolo o altra profilassi contro la polmonite daPneumocystis carinii (PCP) e un efficace agente anti herpes orale, come famciclovir) durante il trattamento e di somministrarla per almeno 2 mesi dopo la cessazione del trattamento con MabCampath. Se si verifica un’infezione severa o grave, la terapia con MabCampath deve essere interrotta finché l’evento si risolve. Il trattamento con MabCampath può essere ristabilito dopo la risoluzione dell’evento (vedere Sezione 4.2).

La neutropenia transitoria di 3° o 4° grado si verifica molto comunemente entro 5-8 settimane dopo l’inizio della terapia. La trombocitopenia transitoria di 3° o 4° grado si verifica molto comunemente durante le prime 2 settimane di terapia e inizia poi a migliorare nella maggior parte dei pazienti. Per questo motivo è indicato il monitoraggio ematologico dei pazienti. Se insorge una grave tossicità ematologica, il trattamento con MabCampath deve essere interrotto finché l’evento si risolve. Il trattamento con MabCampath può essere ristabilito dopo la risoluzione della tossicità ematologica (vedere Sezione 4.2).

Le conte ematiche e piastriniche complete devono essere ottenute ad intervalli regolari durante la terapia con MabCampath, e più spesso nei pazienti che sviluppano citopenie.

Non si propone l’effettuazione del monitoraggio regolare e sistemico dell’espressione del CD52 come normale pratica clinica. Se però si considera la ripetizione del trattamento, può essere prudente confermare la presenza dell’espressione del CD52.

I pazienti possono avere reazioni allergiche o d’ipersensibilità a MabCampath e agli anticorpi monoclonali murinici o chimerici.

I maschi e le femmine in età fertile devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MabCampath (vedere Sezioni 4.6 e 5.3).

Non sono stati condotti studi che esaminano specificatamente l’effetto dell’età sulla distribuzione e tossicità di MabCampath. In generale, i pazienti più anziani (di più di 65 anni d’età) tollerano la terapia citotossica meno bene dei soggetti giovani. Poiché la leucemia linfocitica cronica (LLC) si verifica comunemente in questo gruppo d’età più anziana, questi pazienti devono essere monitorizzati attentamente (vedere Sezione 4.2).

Nessuno studio è stato condotto per studiare la sicurezza e l’effetto di MabCampath nei bambini e nei pazienti affetti da insufficienza renale e epatica (vedere Sezione 4.2).

04.5�Interazioni - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con MabCampath. Non esistono interazioni clinicamente significative conosciute di MabCampath con altri prodotti medicinali. Si consiglia tuttavia di non somministrare MabCampath entro 3 settimane dalla somministrazione di altri agenti chemioterapici.

Sebbene non sia stato studiato, è sconsigliato che i pazienti ricevano vaccini virali vivi per almeno 12 mesi dopo la terapia con MabCampath. L’abilità di generare una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino non è stata studiata.

04.6�Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

I maschi e le femmine in età fertile devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MabCampath.

Gravidanza:

MabCampath è controindicato durante la gravidanza. Si sa che l’IgG umana attraversa la barriera placentare; MabCampath può attraversare la barriera placentare e in questo modo potenzialmente causare la deplezione dei linfociti B e T fetali. Gli studi sulla riproduzione animale non sono stati condotti con MabCampath. Non si sa se MabCampath possa provocare danni fetali quando viene somministrato ad una donna durante la gravidanza o se possa modificare la capacità riproduttiva.

Allattamento:

MabCampath è controindicato durante l’allattamento. Non si sa se MabCampath venga escreto nel latte materno. Durante il trattamento e almeno per 4 settimane dopo la terapia con MabCampath l’allattamento deve essere interrotto.

04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine. Si deve tuttavia esercitare cautela perché sono state riferite confusione e sonnolenza.

04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Si prevede che oltre l’80% dei pazienti possa avere reazioni avverse; le reazioni riferite più comunemente si verificano in genere durante la prima settimana di terapia.

Le frequenze delle reazioni avverse riferite sotto (molto comuni >10%, comuni >�1 - 10%, non comuni >�0,1 - 1%, rare >�0,01 – 0,1%, molto rare < 0,01%) sono basate sui dati degli studi clinici condotti sui pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica.

Reazioni legate all’infusione: le reazioni molto comunemente riferite sono state reazioni acute legate all’infusione, e hanno compreso: febbre, rigidità, nausea, vomito, ipotensione, fatica, rash, orticaria, dispnea, cefalea, prurito e diarrea. La maggior parte di queste reazioni sono state di gravità da lieve a moderata. Le reazioni acute legate all’infusione si presentano in genere durante la prima settimana di terapia e declinano sostanzialmente successivamente. Le reazioni di 3° o 4° grado legate all’infusione non sono comuni dopo la prima settimana di terapia. Questi sintomi possono essere migliorati o evitati se si utilizzano premedicazione e escalation della dose (vedere Sezione 4.4).

Infezioni: infezioni di 3° o 4° grado sono state riferite molto comunemente, fra cui herpes simplex e polmonite di gravità di 3° o 4° grado. Infezioni opportunistiche, fra cui polmonite da Pneumocystis carinii (PCP), citomegalovirus (CMV), polmonite daAspergillus e herpes zoster si verificano comunemente.� La mucormicosi rinocerebrale è stata riferita, ma non è comune. Nessuno dei pazienti, affetti da polmonite daPneumocystis carinii (PCP) o herpes zoster, ha ricevuto la profilassi anti-infettiva. Tale terapia risulta efficace nel ridurre il rischio di infezioni dovute a questi patogeni opportunistici (vedere Sezione 4.4).

Reazioni ematologiche: gravi reazioni emorragiche sono state riferite comunemente. Un paziente ha sviluppato la porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) fatale, dopo la terapia con MabCampath. La pancitopenia è stata riferita comunemente e può essere di severità di 3° o 4° grado, o di natura grave. Un test di Coombs positivo viene osservato comunemente; l’emolisi clinicamente apparente non è stata riferita nei pazienti trattati finora.

La tabella che segue riferisce le reazioni avverse secondo il sistema organico e in ordine decrescente di gravità:

04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

I pazienti hanno ricevuto dosi unitarie ripetute fino a 240�mg di MabCampath. La frequenza degli eventi avversi di 3° o 4° grado, come febbre, ipotensione e anemia, può essere più alta in questi pazienti. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di MabCampath. Il trattamento comprende la sospensione della somministrazione di MabCampath e la terapia di supporto.

05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1�Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: anticorpo monoclonale, codice ATC: L01X C.

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa geneticamente ingegnerizzato specifico per una glicoproteina (CD52) della superficie cellulare del linfocito 21-28 kD espresso primariamente sulla superficie di linfociti B e T normali e maligni del sangue periferico. L’alemtuzumab viene generato tramite l’inserimento di sei regioni che determinano la complementarità da un anticorpo monoclonale anti IgG2 del ratto ad una molecola di immunoglobulina IgG1 umana.

L’alemtuzumab causa la lisi dei linfociti legandosi al CD52, un antigene non modulante altamente espresso che è presente sulla superficie essenzialmente di tutti i linfociti B e T, oltre che dei monociti, timociti e macrofagi. L’anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la citotossicità mediata dalla cellula dipendente dall’anticorpo. L’antigene è stato trovato su una piccola percentuale (<�5%) dei granulociti, ma non sugli eritrociti o le piastrine. Non risulta che l’alemtuzumab danneggi le cellule staminali ematopoietiche né le cellule progenitrici.

05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La farmacocinetica di alemtuzumab è stata studiata in uno studio multicentrico sulla determinazione della dose, per il quale sono stati arruolati pazienti affetti da linfoma non Hodgkin (LNH) e leucemia linfocitica cronica (LLC), che hanno ricevuto MabCampath una volta alla settimana per un massimo di 12 settimane. Seguendo le singole infusioni endovenose di 7,5�mg, 24�mg o 75�mg, la concentrazione massima nel siero (C_max) e l’area sotto la curva (AUC) hanno dimostrato la proporzionalità relativa alla dose. L’emivita media è risultata compresa fra ~23 - 30 ore.

Il profilo della farmacocinetica e farmacodinamica di MabCampath somministrato come infusione endovenosa di 30�mg 3 volte alla settimana è stato valutato in uno studio multicentrico per il quale sono stati arruolati pazienti affetti da linfoma non Hodgkin e leucemia linfocitica cronica, che sono stati trattati per un massimo di 12 settimane. Nei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica, i livelli massimi e minimi di MabCampath sono saliti durante le prime settimane di terapia e hanno poi raggiunto lo stato di equilibrio dinamico entro la 6ª settimana circa. L’aumento della concentrazione sierica corrispondeva ad una marcata riduzione nella linfocitosi maligna. I pazienti con conte linfocitiche periferiche di ≥�30.000/ml alla baseline hanno avuto livelli massimi e minimi significativamente inferiori di MabCampath durante le prime 4 - 5 settimane di terapia, rispetto a quelli con conte linfocitiche ≤�30.000/ml. Questo suggerisce che la linfocitosi maligna rappresenta un comparto del sangue in cui viene concentrato MabCampath. Con la riduzione della linfocitosi maligna, questo comparto viene eliminato e salgono i livelli sierici minimi e massimi. La variabilità della farmacocinetica di MabCampath fra i pazienti è probabilmente correlata, in parte, alle differenze nel carico tumorale e nella distribuzione del carico tumorale fra i pazienti.

05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La valutazione preclinica dell’alemtuzumab negli animali è stata limitata alle scimmie cinomolghe a causa della mancanza di espressione dell’antigene CD52 nelle specie non appartenenti ai primati.

La linfocitopenia è stato l’effetto più comune correlato al trattamento in questa specie. Un leggero effetto cumulativo sul livello di deplezione linfocitica è stato osservato in studi con somministrazione di dose ripetuta rispetto agli studi con somministrazione di singola dose. La deplezione linfocitica è risultata rapidamente reversibile dopo la cessazione della somministrazione. La neutropenia reversibile è stata osservata seguendo il dosaggio giornaliero per via endovenosa o sottocutanea per 30 giorni, ma non dopo il dosaggio di monodosi o dosi giornaliere per 14 giorni. I risultati istopatologici ottenuti dai campioni di midollo osseo non hanno rivelato cambiamenti considerevoli attribuibili al trattamento. Dosi endovenose singole di 10 e 30�mg/kg hanno prodotto ipotensione da moderata a grave in funzione del trattamento, accompagnata da una leggera tachicardia.

Il legame Fab (frammento antigen binding) di MabCampath è stato osservato nei tessuti linfoidi e nel sistema fagocitico mononucleare. Il legame Fab significativo è stato inoltre osservato nell’apparato riproduttivo maschile (epididimo, sperma, vescicola seminale) e nella pelle.

Nei suddetti studi della tossicità nessun altro risultato fornisce informazioni di importanza significativa per l’uso clinico.

Nessuno studio a breve o lungo termine è stato condotto con MabCampath per valutare il potenziale cancerogeno e mutageno.

06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]

Edetato disodico

Polisorbato 80

Soluzione fisiologica con tampone fosfato composta da:

��������� Cloruro di potassio

��������� Diidrogenofosfato di potassio

��������� Cloruro di sodio

��������� Fosfato di sodio dibasico

��������� Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2�Incompatibilità - [Vedi Indice]

Questo medicinale non deve essere miscelato con solventi ad eccezione di quelli menzionati nella Sezione 6.6.

Non esistono incompatibilità conosciute con altri prodotti medicinali.

06.3�Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

Soluzione ricostituita: MabCampath non contiene conservanti antimicrobici. MabCampath deve essere usato immediatamente dopo la diluizione o entro 8 ore a 15 -30°C. Questo può essere accettato soltanto se la preparazione della soluzione avviene in condizioni severamente asettiche e la soluzione è protetta dalla luce.

06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare (in frigorifero) a temperature comprese tra 2 - 8°C.

Non congelare.

Proteggere dalla luce.

06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Fiale di 5�ml, vetro tipo I, contenenti 3�ml di concentrato incolore.

Dimensioni delle confezioni: scatole di 3 fiale.

06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Il contenuto della fiala deve essere controllato per verificare la presenza di materia parcellizzata e scolorimento prima della somministrazione. Se è presente materia parcellizzata o il concentrato è colorato, la fiala non deve essere usata.

MabCampath non contiene conservanti antimicrobici; si consiglia quindi di preparare MabCampath con l’impiego di tecniche asettiche e di somministrare la soluzione diluita per l’infusione immediatamente o entro 8 ore dalla preparazione. La quantità richiesta del contenuto della fiala deve essere aggiunta, per mezzo di un filtro da 5 micron non di fibra a basso legame di proteine, a 100�ml di soluzione di 0,9% cloruro di sodio o 5% glucosio. La sacca deve essere invertita gentilmente per mescolare la soluzione.

Altri prodotti medicinali non dovrebbero essere aggiunti alla soluzione per l’infusione di MabCampath né infusi simultaneamente attraverso la stessa linea endovenosa.

Le donne che sono incinte o che prevedono di diventare incinte non devono manipolare MabCampath.

Osservare i procedimenti per la corretta manipolazione e lo smaltimento. Qualsiasi materiale disperso o di scarto deve essere smaltito tramite incenerimento.

Esercitare cautela nella manipolazione e preparazione della soluzione di MabCampath. L’uso di guanti di lattice e di occhiali di sicurezza è consigliato per evitare l’esposizione in caso di rottura della fiala o di altra dispersione accidentale.

07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Millennium & ILEX UK Ltd

1&3 Frederick Sanger Road

The Surrey Research Park

Guildford

Surrey GU2 7YD

Regno Unito

08.0�NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/01/193/001

AIC n. 035274012

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

06/07/2001

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�DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]