Myocet
Complesso di doxorubicina-citrato incapsulato all’interno di liposomi, che corrisponde a 50�mg di doxorubicina HCl. Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Polvere e sostanze additive per concentrato per dispersione liposomiale per infusione endovenosa
Myocet è composto da un set contenente 3 flaconcini:
Myocet doxorubicina HCl (una polvere liofilizzata rossa),
Myocet liposomi (una soluzione color bianco- o quasi bianca, opaca ed omogenea),�
Myocet tampone (una soluzione limpida ed incolore).
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Tossicità Ematologica |
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Grado |
Nadir ANC (cellule/ml) |
Nadir conta delle piastrine (cellule/ml) |
Modifica |
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1 |
1500 – 1900 |
75.000 – 150.000 |
Nessuna |
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2 |
1000 – meno di 1500 |
50.000 – Meno di 75.000 |
Nessuna |
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3 |
500 – 999 |
25.000 – Meno di 50.000 |
Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 o più e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 25% |
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4 |
Meno di 500 |
Meno di 25.000 |
Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 50%. |
Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l’interruzione del trattamento.
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Mucosite |
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Grado |
Sintomi |
Modifica |
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1 |
Ulcere o eritema indolori, o bruciore lieve. |
Nessuna |
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2 |
Eritema doloroso, edema o ulcere ma in grado di mangiare. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare al 100% della dose. |
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3 |
Eritema doloroso, edema o ulcere , non in grado di mangiare. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 25% |
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4 |
Richiede supporto parenterale o enterico. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 50%. |
Per la riduzione della dose di Myocet a causa di alterata funzionalità epatica, vedere 4.2.
Tossicità cardiaca
La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente.
Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale. La reale rilevanza clinica di questi risultati rimane tuttora incerta.
In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet (60�mg/m2) + CPA (600�mg/m2) con la doxorubicina (60�mg/m2) + CPA (600�mg/m2), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet in monoterapia (75�mg/m2) con la doxorubicina in monoterapia (75�mg/m2), rispettivamente il 12% e il� 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della LVEF. Le percentuali corrispondenti per l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet�+�CPA rispetto a 3% per la doxorubicina�+�CPA e 2% per Myocet rispetto a 8% per la doxorubicina. La dose cumulativa mediana totale di Myocet associato alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata�� >�1260�mg/m2 rispetto a 480�mg/m2 per la doxorubicina associata alla CPA.
Non sono stati condotti studi con Myocet in pazienti con
anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico,
entro 6 mesi prima del trattamento. Pertanto, bisogna prestare
particolare attenzione nell
ae pazienti affette
da
insufficienza cardiaca. La dose totale di Myocet deve anche
tenere in considerazione� qualsiasi terapia precedente o
concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le
antracicline e gli antrachinoni.
Prima di iniziare la terapia con Myocet, si raccomanda di misurare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia. Questi esami dovrebbero anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet. E’ obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550�mg/m2 nell’arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia.� Se la LVEF è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di� >�20 punti, fino a un valore finale di� >�50%, o di� >�10 punti, fino a un valore finale di� <�50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile. Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall’antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica.
Tutte le pazienti che ricevono Myocet devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG. Le alterazioni transitorie dell’ECG, quali l’appiattimento dell’onda T, una depressione del segmento S-T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet.
L’insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia.
Reazioni al sito d’iniezione
Myocet va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso. Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l’infusione. Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti. In seguito, riprendere l’infusione di Myocet usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso. Myocet può essere somministrato in una vena centrale o periferica. Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi.
Reazioni associate all’infusione
Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente. I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/o ipotensione arteriosa. Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l’infusione nel corso di un’ora.
Altro
Per le precauzioni relative all’uso di Myocet con altri medicinali, vedere sezione 4.5.
L’efficacia e la sicurezza di Myocet nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate. Non è stata chiarita� la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet e la doxorubicina tradizionale rispetto all’efficacia antitumorale a lungo termine.
Non sono stati condotti studi clinici sulla compatibilità di farmaci specifici con Myocet. Myocet potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con� la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin . Inoltre, non sono disponibili studi sull’interazione di Myocet con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet.
Date le note proprietà citotossiche,� mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet non deve essere assunto durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità. Si consiglia alle donne fertili di utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. Le donne trattate con Myocet non devono allattare.
E’ stato riferito che Myocet causa vertigini. Pertanto,
le pazienti che soffrono di vertigin
ei devono evitare di guidare veicoli e di
usare macchine.
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La banca dati sulla sicurezza è composta dei dati
relativi a 716 pazienti trattate con Myocet. I dati riportati
nelle tabelle 1 e 2 si basano sull’esperienza di 323
pazienti affette da cancro metastatizzato della mammella
in
in tre studi clinici� randomizzati di fase III su Myocet come
singolo agente e in associazione alla ciclofosfamide (CPA). In
tutti gli studi clinici cicli di trattamento erano somministrati
ad intervalli di 3 settimane ed il G-CSF è stato
utilizzato nel 38-56% dei cicli.
Tabella 1
Eventi avversi di natura ematologicac
|
� |
Myocet/CPA (60/600�mg/m2)
(n�=�142)a % |
Myocet/CPA (75/600�mg/m2)
(n�=�76)b % |
Myocet (75� mg/m2)
(n�=�105) % |
||||||||
|
Neutropenia ���� < 2000/ml �� < 500/ml ���� < 500/ml per > 7 giorni |
96 61 1 |
87 25 |
0 |
� |
|||||||
|
Trombocitopenia ���� < 100.000/ml ���� < 20.000/ml |
51 4 |
4 |
13 |
� |
|||||||
|
Anemia |
|
|
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� |
|||||||
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Infezione ���� Grado > 3 |
53 11 |
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� |
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Febbre neutropenica ���� ANC <500 e febbre> 38ºC ��� ANC <500 e febbre> 38ºC ���� con antibiotici EV e/o ricovero��� in ospedale |
10 9 |
5 |
11 |
� |
|||||||
a � Dallo studio controllato vs. doxorubicina
b �� Dallo studio controllato vs epirubicina
��� c A prescindere dalla causalità.
Tabella 2
Eventi avversi non di natura ematologicac
|
� |
Myocet/CPA (60/600�mg/m2)
(n�=�142) a % |
Myocet/CPA (75/600�mg/m2)
(n�=�76)b % |
Myocet (75�mg/m2)
(n�=�105) % |
||||||||
|
Nausea/Vomito ��� Grado > 3 |
80 13 |
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|
� |
|||||||
|
Stomatite/Mucosite ��� Grado > 3 |
40 4 |
|
|
� |
|||||||
|
Fatica/malessere/astenia ��� Tutti i gradi ��� Grado > 3 |
42 6 |
|
|
� |
|||||||
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Diarrea ��� Grado 3 o 4 |
28 3 |
|
|
� |
|||||||
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Cutanei
��� Tutti i gradi ��� Grado > 3 |
11 0 |
4 0 |
16 1 |
� |
|||||||
|
Tossicità al sito di iniezione
��� Tutti i gradi ��� Grado > 3 |
5 1 |
1 0 |
15 0 |
� |
|||||||
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Alopecia |
91 |
|
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� |
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a � Dallo studio controllato vs. doxorubicina
b �� Dallo studio controllato vs epirubicina
��� c A prescindere dalla causalità.
Sono state anche osservate le� seguenti reazioni� indesiderate di grado 3/4� con un’incidenza <�5% (utilizzando la banca dati di 16 studi clinici condotti su 647 pazienti con tumori solidi). I malati di AIDS colpiti dal sarcoma di Kaposi non sono stati inclusi.
Incidenza inferiore al 5% (Grado 3 o 4, possibilmente, probabilmente,o sicuramente correlati al trattamento):
� in generale: febbre, brividi, vampat
ae di calore, dolore, cefalea, vertigini,
disidratazione, calo ponderale, sepsi.
Cardiovascolari: aritmia, dolori al petto, ipotensione, versamento pericardico.
Gastrointestinali: stipsi, ulcera gastrica, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina sierica, ittero.
Ematologici: porpora, linfopenia.
Metabolici/nutrizionali: ipokaliemia, iperglicemia.
Apparato muscoloscheletrico: lombalgia, astenia muscolare, mialgia.
Sistema nervoso: andatura anormale, disfonia.
Psichiatrici:anoressia, insonnia, agitazione, sonnolenza.
Respiratori:dispnea, faringite, epistassi, polmonite, emottisi.
Cute e annessi: distrofie ungueali, reazione al sito d’iniezione, prurito, follicolite, Herpes Zoster.
Urogenitali: oliguria, cistite emorragica.
Il sovradosaggio acuto di Myocet aggrava gli effetti collaterali tossici. Il trattamento del sovradosaggio acuto deve concentrarsi sulla terapia di supporto per la tossicità prevista e può comprendere il ricovero ospedaliero, la somministrazione di antibiotici, trasfusioni di piastrine e granulociti ed il trattamento sintomatico della mucosite.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti citotossici (antracicline e sostanze associate).
Codice ATC:� L01DB
Il principio attivo di Myocet è la doxorubicina HCl. La
doxorubicina può espletare effetti antineoplastici e
tossici tramite una serie di meccanismi d’azione, che
includono l’inibizione della topoisomerasi II,
l’intercalarsi� con le polimerasi del DNA e dell’RNA,
la formazione di radicali liberi e legami di membrana. In linee
cellulari resistenti alla doxorubicina, la doxorubicina
incapsulata all’interno di liposomi non ha dimostratoin
vitro di essere più attiva rispetto alla doxorubicina
tradizionale. Negli animali, la doxorubicina incapsulata
all’interno di liposomi ha mostrato una ridotta
la
distribuzione al cuore ed alla mucosa gastrointestinale rispetto
alla doxorubicina tradizionale, mentre l’efficacia
antitumorale risulta inalterata nei tumori sperimentali.
Myocet (60�mg/m2) + CPA (600�mg/m2) è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale + CPA (a dosi uguali) e Myocet (75�mg/m2) + CPA (600�mg/m2) è stato confrontato con epirubicina�+�CPA (a dosi uguali). In un terzo studio, Myocet (75�mg/m2) in monoterapia è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale in monoterapia (alla stessa dose). I risultati in termini di percentuale di risposta e di intervallo libero da progressione della malattia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3
Riassunto dell’efficacia antitumorale per gli studi in associazione e in monoterapia
|
Myocet/CPA (60/600 mg/m2) (n=142) |
Dox 60/CPA (60/600 mg/m2) (n=155) |
Myocet/CPA (75/600 mg/m2) (n=80) |
Epi/CPA (75/600 mg/m2) (n=80) |
Myocet (75 mg/m2) (n=108) |
Dox (75 mg/m2) (n=116) |
|
|
� Percentuale di risposta al tumore |
43% |
43% |
46% |
39% |
26% |
26% |
|
���� Rischio relativo ���� (95% I. C.) |
1,01 (0,78-1,31) |
1,19 (0,83-1,72) |
1,00 (0,64-1,56) |
|||
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� PFS medio (mesi)a |
5,1 |
5,5 |
7,7 |
5,6 |
2,9 |
3,2 |
|
���� Rapporto di rischio ���� (95% I.C.) |
1,03 (0,80-1,34) |
1,52 (1,06-2,20) |
0,87 (0,66-1,16) |
|||
Abbreviazioni: PFS = intervallo libero da progressione della malattia; Dox = doxorubicina; Epi, epirubicina; Rischio relativo, il braccio standard usato come riferimento; Rapporto di rischio, Myocet usato come riferimento
a Endpoint secondario
La farmacocinetica plasmatica della doxorubicina totale nelle pazienti trattate con Myocet mostra un elevato grado di variabilità tra pazienti. Tuttavia, in generale i livelli plasmatici della doxorubicina totale sono sostanzialmente più elevati con Myocet che con la doxorubicina tradizionale, mentre i dati indicano che i livelli plasmatici di picco di doxorubicina libera (non incapsulata in liposomi) sono inferiori con Myocet rispetto alla doxorubicina tradizionale. I dati farmacocinetici disponibili precludono conclusioni circa il rapporto tra i livelli plasmatici di doxorubicina totale/libera e l’influenza di questo sull’efficacia/sicurezza di Myocet. La clearance della doxorubicina totale era di 5,1� ±�4,8�l/ora ed il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) era di 56,6� ±61,5�l, mentre dopo la doxorubicina tradizionale, la clearance ed il Vd erano rispettivamente 46,7�±�9,6�l/ora e 1.451�±�258�l. Il principale metabolita della doxorubicina in circolo, il doxorubicinolo, viene formato tramite l’ aldo-cheto reduttasi. I livelli plasmatici di picco del doxorubicinolo si riscontrano più tardivamente con Myocet che con la doxorubicina tradizionale.
�
La farmacocinetica di Myocet non è stata studiata specificatamente in pazienti con insufficienza renale o epatica. È noto che la doxorubicina è eliminata principalmente tramite il fegato, pertanto si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di Myocet in pazienti con funzione epatica compromessa (vedere anche 4.2).
E’ stato dimostrato che le sostanze che inibiscono la glicoproteina-P (P-gP) alterano la disposizione della doxorubicina e del doxorubicinolo (vedere anche 4.5).
Non sono stati condotti studi sulla genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva di Myocet, ma la doxorubicina ha sia effetti mutageni che carcinogenetici e può causare tossicità riproduttiva.
Myocet doxorubicina HCl
lattosio
metilparaidrossibenzoato
Myocet liposomifosfatidilcolina d’uovo
colesterolo
acido citrico
cloruro di sodio
acqua per preparazioni iniettabili
Myocet tamponecarbonato di sodio
acqua per� preparazioni iniettabili
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali, ad eccezione di quelli menzionati al punto 6.6.
18 mesi.
La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata fino 8 ore a 25ºC, e fino a 5 giorni ad una temperatura tra 2 e 8ºC.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni ed il tempo di conservazione del prodotto dopo ricostituzione e diluizione prima dell’utilizzo sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore, e solitamente non devono superare le 24 ore a 2-8ºC, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservare a temperatura compresa tra 2ºC e 8ºC (in frigorifero).
Myocet è disponibile in confezioni contenenti 2 set dei tre componenti. Il cloruro di sodio per preparazioni iniettabili allo 0,9%, necessario per dissolvere la doxorubicina HCl, non è fornito nella confezione.
Myocet doxorubicina HCl
Flaconcini di vetro tipo I� contenenti 50�mg di doxorubicina
HCl in polvere liofilizzata, sigillati con tappi di gomma
butilica grigia e
coperture
a strappoghiera � di alluminio arancione
a
strappo.
Myocet liposomi
Flaconcini di vetro flint tipo I contenenti circa 1,9�ml di liposomi, sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera di alluminio verde a strappo.
Myocet tampone
Flaconcini di vetro contenenti circa 3�ml di tampone, sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera di alluminio blu a strappo.
Preparazione di Myocet
SI DEVE OSSERVARE RIGOROSAMENTE UNA TECNICA ASETTICA MENTRE SI MANIPOLA MYOCET POICHé NON CONTIENE CONSERVANTI.
Prestare attenzione mentre si manipola e prepara Myocet. Servirsi di guanti.
Punto 1: PredisposizioneE’ possibile ricorrere ad uno di due diversi metodi: un riscaldatore Techne DB-3 Dri Block oppure un bagnomaria:
Accendere il riscaldatore Techne DB-3 Dri Block ed impostare il dispositivo di controllo su 75-76ºC. Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il/i termometro/i su ciascun inserto del blocco termico.
Se si usa il bagnomaria, accenderlo e lasciarlo equilibrare a 58ºC (55-60ºC). Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il termometro.
(Si ricorda che mentre le impostazioni di controllo sul bagnomaria e sul blocco termico sono regolate a livelli diversi, la temperatura del contenuto del� flaconcino rientra nello stesso intervallo di temperature (55-60ºC)).
Estrarre la confezione dei componenti di Myocet dal frigorifero.
Punto 2: Ricostituire Myocet doxorubicina HCl
Aspirare 20 ml di cloruro di sodio per iniezione (0,9%) senza conservanti (non fornito nella confezione) ed iniettarlo in ogni flaconcino di Myocet doxorubicina HCl che si desidera preparare.
Agitare bene in posizione capovolta onde accertarsi che la doxorubicina si sciolga completamente.
Punto 3: Scaldare Myocet doxorubicina HCl
Scaldare il flaconcino di Myocet doxorubicina HCl ricostituita nel riscaldatore Techne Dri Block quando il termometro all’interno del blocco mostra (75-76ºC), per 10 minuti (non oltre 15 minuti). Se si usa il bagnomaria, riscaldare il flaconcino di Myocet doxorubicina HCl quando la temperatura indicata dal termometro è pari a 55-60ºC, per 10 minuti (non oltre 15 minuti).
Mentre si riscalda il flaconcino, procedere al punto 4
Punto 4: Aggiustare il pH dei liposomi
Aspirare 1,9 ml di Myocet liposomi. Iniettare nel flaconcino di Myocet tampone per aggiustare il pH dei liposomi.Se la pressione aumenta, può risultare necessario sfiatare.
Agitare bene
Punto 5: Aggiungere alla doxorubicina i liposomi a pH regolato
Servendosi di una siringa, aspirare l'intero contenuto dei liposomi a pH regolato dal flaconcino di Myocet tampone.
Togliere il flaconcino di Myocet doxorubicina HCl ricostituita dal bagnomaria o dal blocco a calore secco. AGITARE VIGOROSAMENTE, quindi IMMEDIATAMENTE (entro 2 minuti) iniettare i liposomi a pH regolato nel flaconcino di Myocet doxorubicina HCl ricostituita e riscaldata.
AGITARE VIGOROSAMENTE
ASPETTARE ALMENO 10 MINUTI PRIMA DI UTILIZZARE, TENENDO LA SOLUZIONE A TEMPERATURA AMBIENTE.
|
Il Riscaldatore Techne DB3 Dri Block è pienamente convalidato per l’uso nella costituzione di Myocet. E’ necessario usare tre inserti, ciascuno provvisto di due aperture di 43,7mm. A garanzia di un corretto controllo della temperatura, si consiglia di utilizzare un termometro ad immersione di 35mm. |
La preparazione ricostituita di Myocet che ne risulta contiene 50�mg di doxorubicina HCl/25�ml di dispersione liposomiale (2�mg/ml).
Dopo ricostituzione, il prodotto finito deve essere ulteriormente diluito in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per � preparazioni iniettabili, oppure di glucosio al 5% (p/v) per preparazioni iniettabili, fino ad un volume finale da 40�ml a 120�ml per ogni 50�mg di Myocet ricostituito, in modo da ottenere una concentrazione finale da 0,4 a 1,2�mg/ml di doxorubicina.
Dopo ricostituzione, la dispersione liposomiale per infusione contenente la doxorubicina incapsulata all’interno dei liposomi dovrebbe essere una dispersione di colore arancione-rosso, opaca ed omogenea. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per controllare l’eventuale presenza di particelle e decolorazione prima della somministrazione. Non usare la preparazione se si riscontrano particelle estranee.
Procedura per lo smaltimento corretto:
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Elan Pharma International Limited
WIL House
Shannon Business Park
Shannon, County Clare
Irlanda
EU/1/00/141/001 (AIC n. 035189012)
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13-07-2000
- [Vedi Indice]
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