- [Vedi Indice]Terapia trombolitica dell'infarto miocardico acuto (IMA) (entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi di IMA)
Il trattamento con reteplase deve essere iniziato il più presto possibile dopo la comparsa dei sintomi di IMA.
Reteplase viene somministrato come bolo alla dose di 10 U seguito, a 30 minuti, da una seconda dose in bolo di 10 U (doppio bolo).
Ciascun bolo deve essere somministrato come iniezione endovenosa lenta in non più di 2 minuti.
Assicurarsi che l'iniezione non avvenga, per errore, fuori vena.
Reteplase è fornito sotto forma di liofilizzato in flaconi. Il liofilizzato viene ricostituito con il contenuto della siringa acclusa (vedi "Istruzioni per l'uso").
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Dopo la ricostituzione è necessario effettuare un controllo visivo della soluzione. Iniettare solo soluzioni limpide e incolori. Se la soluzione non fosse limpida e incolore non andrebbe utilizzata.
Eparina e Rapilysin sono incompatibili se associati nella stessa soluzione. Possono esserci anche altre incompatibilità. Non aggiungere nessun altro farmaco alla soluzione da iniettare (vedi sotto e "Incompatibilità"). Iniettare Rapilysin preferibilmente attraverso un accesso venoso che dovrà essere utilizzato solo per l'iniezione di Rapilysin. Non iniettare nessun altro farmaco attraverso l'accesso venoso riservato a Rapilysin, né contemporaneamente, né prima o dopo l'iniezione di Papilysin. Ciò si estende a tutti i farmaci, inclusi eparina e acido acetilsalicilico, che devono essere somministrati prima e dopo l'iniezione di Rapilysin per ridurre il rischio di riocclusioni.
Nei pazienti in cui deve essere utilizzato lo stesso accesso, quest'ultimo (incluso il deflussore a Y) deve essere completamente lavato con soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% o di destrosio al 5%, sia prima che dopo l'iniezione di Rapilysin.
Al fine di ridurre il rischio di riocclusioni, somministrare eparina ed acido acetilsalicilico prima e successivamente alla somministrazione di reteplase. La dose raccomandata di eparina è di 5000 UI somministrata in bolo prima di iniziare la terapia con reteplase, seguita da un'infusione di 1000 UI/ora, da iniziarsi dopo il secondo di reteplase. L'eparina va somministrata per almeno 24 ore, preferibilmente per 48 (-72) ore, allo scopo di mantenere valori di aPTT compresi tra 1,5 e 2 volte quelli normali.
La dose iniziale di acido acetilsalicilico prima del trattamento trombolitico dovrebbe essere di almeno 250 mg (250-350 mg) seguiti da 75-150 mg/die almeno fino alla dimissione del paziente.
Poiché la terapia trombolitica aumenta il rischio di sanguinamento, reteplase è controindicato nelle situazioni seguenti:
diatesi emorragica notapazienti in terapia con anticoagulanti orali (ad es. warfarin sodico)neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa o aneurismaneoplasia con aumentato rischio emorragicoanamnesi positiva per ictus cerebrovascolarerecente (<10 giorni) massaggio cardiaco esterno prolungato e vigorosoipertensione grave non controllataulcera peptica in fase attivaipertensione portale (varici esofagee)grave disfunzione epatica o renalepancreatite acuta, pericardite, endocardite battericaretinopatia diabetica emorragica o altre forme emorragiche di competenza oculisticaentro tre mesi da episodi di sanguinamento clinicamente rilevante, gravi traumi o interventi chirurgici importanti (ad es. impianto di bypass coronarico, traumi o interventi chirurgici intracranici o intraspinali), parto cesareo, biopsia d'organo, precedente puntura di vasi non comprimibili.
Reteplase deve essere utilizzato da uno specialista esperto nell'uso del trattamento trombolitico e avendo a disposizione strutture adeguate per monitorarne l'impiego.
Ogni paziente candidato alla terapia con reteplase deve essere valutato accuratamente.
Emorragia
La complicanza più comune incontrata durante la terapia con reteplase è il sanguinamento. L'utilizzo concomitante di un trattamento anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché durante la terapia con reteplase la fibrina è sottoposta a lisi, possono verificarsi sanguinamenti nelle sedi di iniezione recenti. Per questo motivo la terapia trombolitica richiede un'attenta osservazione di tutti i potenziali siti di emorragia (compreso le sedi d'inserimento di cateteri, le sedi d'iniezione arteriosa e venosa, le sedi di preparazione di vasi da incannulare e le sedi di puntura con ago). Durante il trattamento con reteplase si devono evitare l'impiego di cateteri rigidi, le iniezioni intramuscolari e manovre del paziente non strettamente necessarie.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si verifica prima della sua somministrazione. In generale, data la relativamente breve emivita di reteplase, non è necessario reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte dei pazienti che presentino emorragia può essere trattata mediante interruzione della terapia trombolitica ed anticoagulante, reintegrazione della volemia e compressione manuale del vaso. Si dovrà considerare l'utilizzo di protamina se l'eparina è stata somministrata entro 4 ore dall'inizio dell'emorragia. Nei pazienti che non rispondono a queste misure conservative può essere indicato un prudente uso di emoderivati. Si dovrebbero prendere in considerazione trasfusioni di crioprecipitato, fibrinogeno, plasma fresco congelato e piastrine con valutazione clinica e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Dopo infusione di crioprecipitato o fibrinogeno è auspicabile raggiungere un livello plasmatico di fibrinogeno di 1 g/l.
I rischi della terapia con reteplase possono essere aumentati nelle seguenti condizioni e tali rischi devono pertanto essere attentamente valutati rispetto ai benefici attesi:
Patologia cerebrovascolarePressione sistolica > 160 mmHg prima del trattamentoRecente sanguinamento gastrointestinale o urogenitale (entro i 10 giorni precedenti)Elevata probabilità di trombi a livello delle cavità sinistre del cuore, ad esempio in presenza di stenosi mitralica con fibrillazione atrialeTromboflebite settica o cannule arterovenose occluse in siti gravemente infettiEtà avanzata, ossia sopra i 75 anniQualsiasi altra condizione nella quale l'insorgenza di fenomeni emorragici costituisca un serio pericolo o possa essere difficilmente controllabile per la sua particolare sede
Attualmente non sono disponibili sufficienti dati sulla somministrazione di reteplase in pazienti con pressione diastolica > 100 mmHg prima del trattamento trombolitico.
Aritmie
La trombolisi coronarica può determinare l'insorgenza di aritmie da riperfusione. Durante la somministrazione di reteplase si raccomanda vivamente di avere sempre a disposizione farmaci antiaritmici per trattare una eventuale bradicardia e/o aritmie ventricolari (ad es. tachicardia o fibrillazione ventricolare).
Ri-somministrazione
Al momento non sono disponibili dati clinici sulla ri-somministrazione di reteplase. Tuttavia non è stata osservata formazione di anticorpi verso la molecola reteplase.
Qualora si sviluppasse una reazione anafilattoide, sospendere immediatamente la somministrazione e adottare le opportune terapie.
Uso nei bambini
La sicurezza e l'efficacia di reteplase nei bambini non sono state definite. Attualmente la somministrazione di reteplase nei bambini non è raccomandata.
Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra reteplase e i farmaci comunemente somministrati a pazienti con IMA. Analisi retrospettive effettuate in studi clinici non hanno evidenziato alcuna interazione clinicamente rilevante con i farmaci usati in concomitanza con reteplase in pazienti con infarto miocardico acuto. L'eparina, gli antagonisti della vitamina K e i farmaci che modificano la funzione piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico, dipiridamolo) possono incrementare il rischio di emorragie se somministrati prima, durante o dopo la terapia con reteplase. Si deve prestare attenzione a questo effetto specialmente durante i periodi in cui siano presenti bassi livelli plasmatici di fibrinogeno (fino a 2 giorni circa dopo la terapia fibrinolitica dell'IMA).
Non sono disponibili dati relativi a esperienze con reteplase nelle donne in gravidanza. Fatta eccezione per le situazioni che comportano pericolo per la vita, Rapilysin 10 U non deve essere usato nelle donne in gravidanza poiché gli studi negli animali hanno evidenziato rischio di aborto; negli animali non sono stati valutati gli effetti sul feto e vi sono dati insufficienti circa gli effetti sullo sviluppo postnatale.
Non è noto se reteplase sia escreto nel latte materno. Il latte materno non deve essere utilizzato per almeno le prime 24 ore dopo la terapia trombolitica.
Non pertinente.
Emorragia
La reazione avversa più frequente associata al trattamento con reteplase è rappresentata da fenomeni emorragici prevalentemente in sede d'iniezione e, solo occasionalmente, a livello gastrointestinale, gengivale o urogenitale; raramente sono stati osservati emopericardio, sanguinamento retroperitoneale, emorragia cerebrale ed epistassi, emorragia oculare ed ecchimosi (ciascuno di questi in meno del 1% dei casi). Una pressione sistolica superiore a 160 mmHg prima della terapia trombolitica con reteplase è stata associata ad un più elevato rischio di emorragia cerebrale. Raramente si sono rese necessarie trasfusioni di sangue.
Morte o invalidità permanente si osservano frequentemente in pazienti che hanno subito uno stroke (incluso sanguinamento intracranico) o altri episodi di grave sanguinamento.
Cardiovascolari
Come con altri agenti trombolitici, sono stati riportati, come conseguenza di infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica, i seguenti episodi:
frequentemente: ischemia/angina ricorrente, ipotensione e insufficienza cardiaca/edema polmonare,occasionalmente: aritmie (ad es, blocco atrioventricolare, fibrillazione/flutter atriale, tachicardia/fibrillazione atriale, dissociazione elettromeccanica (DEM), arresto cardiaco, shock cardiogeno e reinfarto,raramente: rigurgito mitrale, embolia polmonare, altra embolia sistemica/embolia cerebrale e insufficienza settale ventricolare.
Questi eventi cardiovascolari possono comportare pericolo per la vita e possono causare morte.
Sistema nervoso
Come per altri trombolitici, sono stati segnalati, in casi isolati, eventi a carico del sistema nervoso (es. crisi epilettica, afasia, disturbi del linguaggio, delirio, sindromi cerebrali acute, agitazione, confusione, depressione, psicosi). Possono costituire situazioni predisponenti o facilitanti episodi ischemici o emorragici cerebrovascolari.
Ipersensibilità
Come con altri agenti trombolitici, sono state riportate raramente reazioni di ipersensibilità. In casi isolati sono state osservate gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Per quanto riguarda reteplase, i dati disponibili non indicano un`origine anticorpo-mediata per queste reazioni di ipersensibilità.
In caso di sovradosaggio ci si può aspettare una deplezione di fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione (ad es. il fattore V) con conseguente rischio di sanguinamento.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si verifica prima della sua somministrazione. In generale, data la relativamente breve emivita di reteplase, non è necessario reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte dei pazienti che presentino emorragia può essere trattata mediante interruzione della terapia trombolitica ed anticoagulante, reintegrazione della volemia e compressione manuale del vaso. Si dovrà considerare l'utilizzo di protamina se l'eparina è stata somministrata entro 4 ore dall'inizio dell'emorragia. Nei pazienti che non rispondono a queste misure conservative può essere indicato un prudente uso di emoderivati. Si dovrebbero prendere in considerazione trasfusioni di crioprecipitato, fibrinogeno, plasma congelato fresco e piastrine con valutazione clinica e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Dopo infusione di crioprecipitato o fibrinogeno è auspicabile raggiungere un livello plasmatico di fibrinogeno di 1 g/l.
Gruppo farmaco-terapeutico: agente antitrombotico, codice ATC: B 01 A D
Reteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno che catalizza la scissione del plasminogeno endogeno per generare plasmina. Tale plasminogenolisi si attua di preferenza in presenza di fibrina. La plasmina degrada a sua volta la fibrina, che è il principale componente della matrice del trombo, esercitando così la sua azione trombolitica.
Reteplase (10 + 10 U) riduce in misura dose-dipendente i livelli plasmatici di fibrinogeno di circa il 60-80%. I livelli di fibrinogeno si normalizzano entro due giorni. Come per altri attivatori del plasminogeno può verificarsi un fenomeno di rebound del fibrinogeno durante il quale i valori raggiungono un massimo entro nove giorni e rimangono elevati sino al diciottesimo.
Le riduzioni dei livelli plasmatici di plasminogeno e a2 -antiplasmina si normalizzano entro 1-3 giorni. Il fattore V ed il fattore VIII della coagulazione, l'a2 -macroglobulina e l'inibitore della C1-esterasi vengono ridotti solo lievemente e si normalizzano entro 1-2 giorni. L'attività dell'inibitore 1 dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) può essere ridotta a circa zero, ma si normalizza rapidamente entro 2 ore mostrando un fenomeno rebound. I livelli del frammento 1 di attivazione della protrombina e i complessi trombina-antitrombina III aumentano durante la terapia trombolitica indicando una produzione di trombina il cui significato clinico non è noto.
Un esteso studio comparativo sulla mortalità (INJECT) condotto su circa 6000 pazienti ha mostrato che reteplase ha ridotto l'incidenza di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) in modo significativo ed è risultato efficace almeno quanto la streptochinasi in termini di riduzione della mortalità (criterio di efficacia primario). In due studi clinici, che avevano come obiettivo principale la rivascolarizzazione (RAPID I e II), reteplase è stato associato ad una rivascolarizzazione precoce e di grado più elevato (criterio di efficacia primario) e ad una minore incidenza di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) che alteplase (utilizzato per infusione in 3 ore e mediante somministrazione "accelerata", come schema terapeutico). Uno studio clinico condotto su circa 15.000 pazienti che ha confrontato reteplase con alteplase somministrato mediante regime "accelerato" (GUSTO III) (randomizzazione 2:1 reteplase:alteplase) non ha evidenziato risultati statisticamente significativi per la mortalità a 30 giorni, obiettivo primario dello studio (reteplase: 7,47%, alteplase 7,23%, p=0,61) o per l'obiettivo combinato mortalità a 30 giorni ed ictus disabilitante non-fatale (reteplase: 7,89%, alteplase: 7,88%, p=0,99). L'incidenza complessiva di ictus osservata è stata di 1,64% nel gruppo di pazienti trattati con reteplase e di 1,79% in quelli trattati con alteplase. Nel gruppo di pazienti trattati con reteplase il 49,4% di questi ictus sono risultati fatali ed il 27,1% disabilitanti. Nel gruppo di pazienti trattati con alteplase il 33,0% degli ictus sono risultati fatali ed il 39,8% disabilitanti.
Dopo iniezione di bolo endovenoso di 10 + 10 U nei pazienti con infarto miocardico acuto l'antigene reteplase è distribuito nel plasma con un'emivita iniziale (t1/2 a) di 18 ± 5 minuti ed eliminato con un'emivita terminale (t1/2 b) di 5,5 ore ± 12,5 minuti ed una clearance di 121 ± 25 ml/min. Per reteplase funzionalmente attivo la clearance plasmatica è pari a 283 ± 101 ml/min, con una emivita iniziale (t1/2 a) di 14,6 ± 6,7 min ed una emivita terminale (t1/2 b) di 1,6 ore ± 39 min. Solo quantità ridotte di reteplase sono state rilevate per via immunologica nelle urine. Non sono disponibili dati precisi sulla principale via di eliminazione di reteplase nell'uomo e non sono note le conseguenze derivanti dalla presenza di insufficienza renale od epatica. Gli esperimenti sui ratti indicano che il fegato e i reni sono gli organi principali di uptake attivo e di degradazione lisosomiale.
Ulteriori studi su campioni di plasma umanoin vitro suggeriscono che la complessazione con l'inattivatore C1, la a2 -antiplasmina e l'a2 -antitripsina contribuisce all'inattivazione di reteplase nel plasma.
Il contributo relativo degli inibitori all'inattivazione di reteplase diminuisce come segue: inattivatore C1 > a2 -antiplasmina > a2 -antitripsina.
L'emivita di reteplase è aumentata nei pazienti con IMA rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con infarto miocardico e grave alterazione della funzionalità epatica e renale non si può escludere un ulteriore prolungamento dell'emivita, tuttavia non sono disponibili in questi pazienti dati sulla farmacocinetica di reteplase. I risultati negli animali indicano che in caso di grave alterazione della funzionalità renale con marcato aumento di creatinina ed urea sieriche ci si deve attendere un prolungamento dell'emivita di reteplase. Una lieve alterazione della funzionalità renale non ha significativamente modificato le proprietà farmacocinetiche di reteplase.
Studi di tossicità acuta sono stati condotti nel ratto, coniglio e scimmia e studi di tossicità subacuta sono stati condotti nel ratto, nel cane e nella scimmia.
Dopo singole dosi elevate di reteplase nel ratto e nel coniglio il principale sintomo acuto osservato è consistito in apatia transitoria che compare poco dopo l'iniezione. Nella scimmia cynomolgus, l'effetto sedativo osservato variava da una lieve apatia ad incoscienza, provocata da una caduta reversibile dose-correlata della pressione del sangue. È stato osservato un incremento dell'emorragia locale nel sito d'iniezione.
Gli studi di tossicità subacuta non hanno evidenziato alcun evento avverso inatteso. Somministrazioni ripetute del peptide umano reteplase hanno provocato nel cane reazioni di tipo immunologico-allergico.
La genotossicità di reteplase è stata esclusa da una serie completa di test in vitro e in vivo con differenti end point genetici.
Acido tranexamico, fosfato bipotassico, acido fosforico, saccarosio, polisorbato 80
Eparina e Rapilysin sono incompatibili se associati nella stessa soluzione. Possono esserci anche altre incompatibilità. Non aggiungere nessun altro farmaco alla soluzione da iniettare.
Non iniettare nessun altro farmaco attraverso l'accesso venoso riservato a Rapilyn, né contemporaneamente, né prima o dopo l'iniezione di Rapilysin. Ciò si estende a tutti i farmaci, inclusi eparina e acido acetilsalicilico, che devono essere somministrati prima e dopo l'iniezione di Rapilysin per ridurre il rischio di riocclusioni.
Nei pazienti in cui deve essere utilizzato lo stesso accesso, quest'ultimo (incluso il deflussore a Y) deve essere completamente lavato con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5%, sia prima che dopo l'iniezione di Rapilysin (vedi "Posologia e modo di somministrazione").
I flaconi di Rapilysin 10 U hanno una stabilità di 24 mesi.
Una volta ricostituita secondo le istruzioni, la soluzione deve essere usata immediatamente.
Rapilysin 10 U deve essere conservato nella confezione originale alla temperatura di 2 °C - 25 °C. Proteggere il liofilizzato durante la conservazione prolungata dall'esposizione alla luce.
2 flaconi con polvere per soluzione iniettabile, 2 siringhe con solvente, 2 dispositivi di ricostituzione e 2 aghi 19 G 1.
Procedere sempre in condizioni asettiche.
Rimuovere il cappuccio protettivo a strappo dal flacone di Rapilysin 10 U e pulire la chiusura in gomma con un batuffolo imbevuto di alcool.Aprire la confezione contenente lo spinotto di ricostituzione; rimuovere entrambi i cappucci protettivi dallo spinotto di ricostituzione.Inserire lo spinotto nel flacone di Rapilysin 10 U attraverso la chiusura in gomma.Prendere la siringa da 10 ml dalla confezione. Rimuovere il cappuccio protettivo dalla siringa. Collegare la siringa allo spinotto di ricostituzione e trasferire i 10 ml di solvente nel flacone di Rapilysin 10 U.Con lo spinotto di ricostituzione e la siringa ancora collegati al flacone, capovolgere delicatamente il flacone per dissolvere la polvere di Rapilysin 10 U.Non agitare . La preparazione ricostituita si presenta come soluzione limpida e incolore.
Se la soluzione non fosse limpida e incolore non deve essere utilizzata.Eparina e Rapilysin sono incompatibili se associati nella stessa soluzione. Possono esistere altre incompatibilità. Non aggiungere nessun altro farmaco alla soluzione da iniettare.
Aspirare la soluzione ricostituita di Rapilysin 10 U nella siringa. La piccola quantità di soluzione che può rimanere nel flacone è compensata dal sovradosaggio del prodotto ricostituito.Staccare la siringa dallo spinotto di ricostituzione e montare l'ago sterile fornito. La dose è ora pronta per la somministrazione endovenosa.
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29 agosto 1996
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Maggio 2000
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