Interazioni farmacodinamiche

Nei soggetti in terapia cronica con warfarin, stabilizzati, la somministrazione del rofecoxib 25 mg al giorno è stata associata con un incremento di circa l’8% dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di protrombina (PT). Nei pazienti che assumono il rofecoxib al dosaggio clinico contemporaneamente al warfarin, sono stati segnalati incrementi dell’INR, che ha richiesto l’interruzione della terapia con warfarin e in alcuni casi indotto il recupero dello stato coagulativo. Sono stati inoltre segnalati casi di aumenti dell’INR in pazienti in terapia con rofecoxib  e l’anticoagulante fluindione. Quindi, l’INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorizzato, particolarmente durante i primissimi giorni,  quando si inizia la terapia con il rofecoxib o quando  si modifica il dosaggio del rofecoxib.

In pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la somministrazione per 4 settimane di 25 mg/die di rofecoxib con un ACE-inibitore (benazepril, da 10 a 40 mg/die) è stata associata ad una lieve attenuazione dell’effetto antiipertensivo (incremento medio della Pressione Arteriosa Media di 2,8 mmHg) rispetto all’ACE-inibitore da solo. Come con altri agenti che inibiscono la cicloossigenasi, in alcuni pazienti con funzione renale compromessa la somministrazione contemporanea di un ACE-inibitore e rofecoxib può determinare un ulteriore deterioramento della funzione renale, che è di solito reversibile. Queste interazioni vanno tenute presenti nei pazienti che assumono il rofecoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori.

L’uso concomitante di FANS può anche ridurre l’efficacia antiipertensiva dei beta-bloccanti e dei diuretici, nonchè degli altri effetti dei diuretici. Non ci sono dati sulla possibile interazione tra il rofecoxib e β-bloccanti o diuretici.

Allo stato stazionario, il rofecoxib 50 mg una volta al giorno, non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’aspirina a basso dosaggio. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di rofecoxib con dosi più elevate di aspirina o di altri FANS.

La somministrazione contemporanea di ciclosporina o tacrolimus e FANS può aumentare l’effetto nefrotossico della ciclosporina o del tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorizzata quando uno di questi due farmaci viene usato in concomitanza con il rofecoxib.

Interazioni farmacocinetiche

L’effetto del rofecoxib sulle farmacocinetiche di altri farmaci

La concentrazione plasmatica del litio potrebbe essere aumentata dai FANS. Nel corso dell’esperienza postmarketing con rofecoxib sono stati segnalati incrementi dei livelli plasmatici del litio.

VIO 12, 5, 25 e 50 mg, ciascuna dose somministrata per una volta al giorno per 7 giorni, non ha avuto effetti significativi sulla concentrazione plasmatica del metotrexato misurata mediante AUC_0-24 in pazienti in terapia per l’artrite reumatoide con singole dosi settimanali di metotrexato da 7,5 a 20 mg. La somministrazione del rofecoxib  al dosaggio di 75 mg (da 3 a 6 volte più elevato rispetto al dosaggio raccomandato per l’artrosi) una volta al giorno per 10 giorni, ha incrementato le concentrazioni plasmatiche del metotrexato (AUC_{0-24 h}) del 23% nei pazienti con AR che ricevevano metotrexato 7,5-15 mg/settimana. Quando il rofecoxib e il metotrexato sono somministati contemporaneamente, deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio della tossicità correlata al metotrexato.

Negli studi di farmacocinetica non è stata osservata alcuna interazione con la digossina. I pazienti ad alto rischio di tossicità con la digossina devono tuttavia essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di rofecoxib e digossina.

I datiin vivo sulle interazioni rofecoxib/warfarin e rofecoxib/teofillina suggeriscono che il rofecoxib può determinare una modesta inibizione del CYP1A2. Deve essere prestata attenzione quando si somministra il rofecoxib contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente tramite il CYP1A2 (ad esempio amitriptilina, tacrina e zileuton). Rofecoxib 12,5, 25 e 50 mg, somministrato una volta al giorno per 7 giorni, ha aumentato le concentrazioni plasmatiche (AUC_0-¥) di teofillina dal 38 al 60% in individui sani ai quali era stata somministrata una dose singola di teofillina da 300 mg. Quando si inizia o si modifica la terapia con rofecoxib in pazienti in terapia con teofillina si deve prendere in considerazione un adeguato monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di teofillina.

Negli studi sull’uomo, utilizzando il test al midazolam somministrato per os e ilbreath test dopo eritromicina somministrata per via endovenosa, è stata valutata la possibilità che il rofecoxib inibisca o induca l’attività del CYP3A4. Il rofecoxib (25 mg al giorno per 12 giorni) ha determinato una modesta induzione del metabolismo del midazolam catalizzato dal CYP3A4, riducendo l’AUC del midazolam del 30%. Questa riduzione è più verosimilmente dovuta ad un aumentato metabolismo di primo passaggio attraverso l’induzione da parte del rofecoxib dell’attività del CYP3A4 intestinale. Rispetto al placebo, il rofecoxib (75 mg al giorno per 14 giorni) non ha prodotto alcun effetto significativo sulla demetilazione dell’eritromicina, indicando l’assenza di induzione dell’attività del CYP3A4 epatico.

Sebbene il rofecoxib produca una modesta induzione dell’attività intestinale del CYP3A4, non si prevede che le farmacocinetiche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4, siano alterate in misura clinicamente significativa. Deve essere comunque prestata attenzione quando si prescrivono contemporaneamente i substrati del CYP3A4.

In studi di interazione farmacologica, il rofecoxib non ha mostrato effetti clinicamente importanti sulle farmacocinetiche del prednisone/prednisolone o dei contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1).

Sebbene non siano disponibili datiin vivo sulla base di studiin vitro non si prevede che il rofecoxib inibisca i citocromi P450, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del rofecoxib

La principale via metabolica del rofecoxib è la riduzione acis- etrans-diidrorofecoxib (come idrossiacidi). In assenza di potenti induttori del citocromo P450 (CYP), il metabolismo catalizzato dal CYP non è la via metabolica dominante del rofecoxib.

Comunque, la somministrazione contemporanea di rofecoxib con la rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, ha prodotto una riduzione di circa il 50% delle concentrazioni plasmatiche del rofecoxib. Pertanto, quando il rofecoxib viene somministrato contemporaneamente a un potente induttore del metabolismo epatico, deve essere considerato l’uso del dosaggio di 25 mg di rofecoxib.

La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4)  non ha alterato la farmacocinetica plasmatica del rofecoxib.

La cimetidina e gli antiacidi non hanno effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica del rofecoxib.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

L’uso del rofecoxib, come quello di altri farmaci noti per inibire la COX-2 non è raccomandato nelle donne che intendono affrontare una gravidanza (vedere 5.1 ‘Proprietà farmacodinamiche’).

L’uso del rofecoxib è controindicato nell’ultimo trimestre di gravidanza in quanto, come con altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina o chiusura prematura del dotto arterioso (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’).

Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull’uso del rofecoxib nella donna in gravidanza; di conseguenza il rofecoxib non deve essere utilizzato nei primi due trimestri di gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la paziente giustifichi il potenziale rischio per il feto (vedere 5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’).

Madri in allattamento

Non è noto se il rofecoxib venga escreto nel latte umano. Il rofecoxib viene escreto nel latte di ratto. Donne che assumono il rofecoxib non devono allattare. (Vedere 4.3 ‘Controindicazioni’ e 5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’.)

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono il rofecoxib devono astenersi dal guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Negli studi clinici, il rofecoxib è stato oggetto di valutazione riguardo la sicurezza in circa 11.600 individui, compresi circa 1.000 pazienti trattati per un anno o più.

Le seguenti reazioni indesiderate correlate al farmaco sono state riportate o negli studi clinici, con un’incidenza maggiore rispetto al placebo nei pazienti trattati con rofecoxib 12,5 mg o 25 mg per un periodo sino a 6 mesi, o nell’esperienza postmarketing:

Comuni (≥ 1/100, <1/10)  Non comuni (≥1/1000, < 1/100 ) Rari ( ≥ 1/10.000, < 1/1000) Molto rari (< 1/10.000 e casi isolati)

Sangue e sistema linfatico:

Comuni: diminuzione dell’ematocrito

Non comuni: diminuzione dei livelli di emoglobina, diminuzione del numero degli eritrociti, diminuzione del numero dei leucociti.

Molto rari: trombocitopenia

Sistema immunitario

Molto rari: reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema, orticaria, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e vasculite

Metabolismo e nutrizione:

Non comuni: aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici:

Non comuni: depressione, diminuzione della acutezza mentale.

Molto rari: ansia, confusione, allucinazioni

Sistema nervoso:

Comuni: cefalea, capogiro.

Non comuni: insonnia, sonnolenza, vertigini.

Molto rari: parestesie.

Casi isolati: meningite asettica.

Disturbi oculari:

Molto rari: visione offuscata.

Apparato uditivo e vestibolare:

Non comuni: tinnito.

Disturbi cardiaci:

Molto rari: insufficienza cardiaca congestizia.

Casi isolati: infarto del miocardio (non è stata accertata una relazione causale)

Sistema vascolare:

Comuni: ipertensione

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:

Non comuni dispnea:

Molto rari:broncospasmo

Apparato gastrointestinale:

Comuni: dolore addominale, pirosi gastrica, disturbi epigastrici, diarrea, nausea, dispepsia.

Non comuni: distensione addominale, stipsi, ulcera orale, vomito, sintomi digestivi connessi alla presenza di gas, reflusso acido.

Rari: ulcere peptiche, perforazione e sanguinamento gastrointestinale (principalmente negli anziani), gastrite.

Molto rari: aggravamento delle malattie intestinali infiammatorie

Sistema epatobiliare:

Comuni: aumento della alanina aminotrasferasi, aumento della aspartato aminotrasferasi.

Non comuni: aumento della fosfatasi alcalina.

Molto rari: epatotossicità inclusa epatite con o senza ittero

Casi isolati: insufficienza epatica.

(vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’)

Cute e annessi:

Comuni: prurito.

Non comuni: rash, dermatite atopica.

Molto rari: alopecia, reazioni di fotosensibilità.

Casi isolati: reazioni avverse mucocutanee e reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:

Non comuni: crampi muscolari.

Sistema urinario:

Non comuni: incremento dell’azoto ureico [BUN], aumento della creatinina sierica, proteinuria.

Molto rari: iperkalemia, alterazione della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale, usualmente reversibile dopo sospensione della terapia (vedere: 4.4 ‘Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

Casi isolati: nefrite interstiziale

Disturbi generali e del sito di somministrazione:

Comuni: edema/ritenzione di liquidi.

Non comuni: astenia/faticabilità, dolore toracico.

Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati è stato simile nei pazienti trattati con il rofecoxib per un anno o più.

La sindrome nefrosica è stata segnalata in associazione all’uso di altri FANS e non può essere esclusa per il rofecoxib.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di rofecoxib fino a 1.000 mg e di dosi multiple sino a 250 mg/die per 14 giorni non ha comportato una tossicità significativa.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se necessario, una terapia di supporto.

Il rofecoxib non è dializzabile mediante emodialisi; non è noto se il rofecoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Codice ATC: MO1 AH02

Il rofecoxib  è un potente inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (COX-2) attivo per via orale entro il range di dosaggio clinico. La cicloossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-1 è costitutivamente espressa in alcuni tessuti che comprendono lo stomaco, l’intestino, i reni e le piastrine; la COX-2 è  espressa in modo costitutivo in un numero limitato di tessuti, che comprendono il cervello, il rene e l’apparato riproduttivo. L’evidenza  suggerisce che la COX-2 svolge un ruolo nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione, nella chiusura del dotto arterioso e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). La COX-2 può svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere negli animali da esperimento mentre nell’uomo, sebbene la COX-2 sia stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche, la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita. E’ stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima che viene indotta dagli stimoli proinfiammatori ed è stato ipotizzato che sia responsabile principalmente della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. Nell’uomo, con qualsiasi dosaggio di rofecoxib, non è stata documentata un’inibizione statisticamente significativa della COX-1. Sulla base di dati in vitro,durante la somministrazione cronica del rofecoxib > di 250 mg al giorno, potrebbe verificarsi l’inibizione della COX-1.

Gli effetti antiinfiammatori del rofecoxib sono stati dimostrati in modelli animali standard utilizzati per la valutazione dei FANS.

Negli studi di farmacologia clinica il rofecoxib, rispetto al placebo, ha determinato una  inibizione dose-dipendente della COX-2 di circa il 70% a dosaggi giornalieri di 12,5 mg e 25 mg,  e di circa il 95% al dosaggio giornaliero di 375 mg o dopo una dose singola di 1000 mg. Non si è verificata l’inibizione dose-dipendente della COX-1 rispetto al placebo. Il rofecoxib non ha inibito la sintesi gastrica delle prostaglandine e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.

Un ampio studio clinico (circa 8000 pazienti) su pazienti con artrite reumatoide ha confrontato la sicurezza a lungo termine di rofecoxib 50 mg/die (due volte la dose massima raccomandata) e naproxene 500 mg/bid. Il tasso di eventi avversi seri di natura tromboembolica è risultato significativamente minore nei pazienti trattati con naproxene rispetto ai pazienti trattati con rofecoxib: 0,70 eventi per 100 pazienti/anno rispetto a 1,67 eventi per 100 pazienti/anno. La differenza nell’attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può avere significato clinico nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici. (vedere 4.4 ’Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso)

Il rofecoxib è stato studiato per il trattamento sintomatico dell’artrosi. Le principali valutazioni sull’efficacia sono state effettuate solo sull’articolazione dell’anca o del ginocchio; comunque la popolazione dello studio ha incluso il 33% dei pazienti con artrosi concomitante delle articolazioni inter-falangee, il 21% con artrosi del pollice ed il 35% con artrosi della colonna. Dopo una settimana di terapia (il primo timepoint [o intervallo di osservazione] per la determinazione dell’efficacia), il rofecoxib ha fornito una significativa riduzione del dolore nei pazienti artrosici. Non sono stati valutati i timepoint relativi a periodi di trattamento inferiori ad una settimana. Pertanto, quando si desidera un inizio immediato dell’azione, bisogna considerare la T_MAX del rofecoxib (da due a quattro ore).

Rofecoxib 25 mg in monosomministrazione giornaliera è stato studiato nel trattamento sintomatico dell’AR. In pazienti con AR, rofecoxib 25mg in monosommistrazione giornaliera ha apportato miglioramenti significativi ai parametri di risposta legati alla malattia, comprese le valutazioni del dolore e della funzionalità. Gli effetti benefici sono stati mantenuti per l’intero periodo di studio controllato con placebo di 12 settimane. Non è stato osservato alcun ulteriore vantaggio significativo con un dosaggio di 50 mg in monosomministrazione giornaliera rispetto a 25 mg in monosomministrazione giornaliera.

In una analisi combinata, predefinita, di due studi endoscopici di 24 settimane in pazienti con artrosi, le percentuali dei pazienti con ulcerazione gastroduodenale identificata endoscopicamente sono risultate simili tra placebo e rofecoxib 25 mg e 50 mg/die a 12 settimane. In ognuno di questi studi, l’incidenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è stata significativamente inferiore durante 12 e 24 settimane nei pazienti trattati con il rofecoxib rispetto ai pazienti trattati con ibuprofen 2400 mg/die. In uno studio di endoscopia in pazienti con AR, controllatovs. placebo e controllo attivo, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, l’incidenza cumulativa di ulcere gastroduodenali  nel corso delle 12 settimane è risultata significativamente minore in pazienti trattati con rofecoxib 50mg in monosomministrazione giornaliera (due volte la dose massima raccomandata) rispetto ai pazienti trattati con naproxene 500 mg/bid.

In una analisi combinata, predefinita di otto studi clinici, l’incidenza cumulativa di SUP accertati del tratto GI superiore in pazienti trattati con il rofecoxib è risultata significativamente inferiore rispetto a quella combinata osservata in pazienti trattati con FANS di confronto (diclofenac 50 mg tre volte al giorno, ibuprofen 800 mg tre volte al giorno e nabumetone 1500 mg al giorno. Questi risultati sono stati influenzati principalmente dall’esperienza con ibuprofen 800 mg tre volte al giorno). Al dosaggio di 50 mg l’incidenza di SUP è stata numericamente superiore rispetto al dosaggio di 25 mg, rimanendo comunque più bassa rispetto al rischio risultante dai dati combinati relativi ai FANS usati in questi studi. Con il rofecoxib le sospensioni per esperienze indesiderate del tratto GI durante 12 mesi sono state più basse. Le incidenze di un gruppo predefinito di eventi indesiderati del tratto GI correlati al farmaco, sono state più basse con il rofecoxib durante 12 mesi; questo effetto è stato maggiore durante i primi 6 mesi.

Una riduzione paragonabile nell’incidenza delle SUP è stata osservata in un ampio studio clinico (circa 8.000 pazienti) condotto in pazienti affetti da artrite reumatoide. I pazienti con necessità di profilassi cardiovascolare con aspirina sono stati esclusi dallo studio. L’uso di rofecoxib 50 mg in monosomministrazione giornaliera (due volte la dose massima raccomandata) paragonato a naproxene 500 mg/bid è stato associato a riduzioni significative degli eventi gastrointestinali: SUP (2,08 eventi per 100 pazienti/anni vs 4,49 eventi per 100 pazienti/anni), SUP complicate (0,59 per 100 pazienti/annivs 1,37 per 100 pazienti/anni) e sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore od inferiore (1,15 per 100 pazienti/annivs 3,04 per 100 pazienti/anni).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

Il rofecoxib somministrato per via orale viene ben assorbito ai dosaggi raccomandati di 12,5 e 25 mg. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è di circa il 93%. Dopo la somministrazione di 25 mg una volta al giorno fino allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica di picco (C_max geometrica media=0,305 mg/ml) è stata osservata a circa 2-4 ore (T_max) dopo la somministrazione in adulti a digiuno. L’area media sottostante la curva geometrica (AUC_24h) è stata di 3,87 mg·h/ml. VIO compresse e VIO sospensione orale sono bioequivalenti.

L’assunzione concomitante di cibo non modifica la farmacocinetica del rofecoxib.

Distribuzione

Il rofecoxib è legato per circa l’85% alle proteine plasmatiche a concentrazioni comprese tra  0,05 e 25 mg/ml. Nell’uomo il volume di distribuzione (V_dss) è circa di 100 litri (approssimativamente 1,55 l/kg).

Il rofecoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Metabolismo

Il rofecoxib è ampiamente metabolizzato e circa l’1% di una dose è stata ritrovata nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale è la riduzione epatica con produzione dicis- e trans-diidro rofecoxib (come idrossiacidi), piuttosto che l’ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP).

Nell’uomo sono stati identificati 6 metaboliti. I metaboliti principali eranocis- etrans-diidro rofecoxib (come idrossiacidi), che rendevano conto di circa il 56% della radioattività rilevata nelle urine, ed il metabolita 5-idrossi-glucuronide, che rendeva conto di un ulteriore 9%. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato attività misurabile come inibitori della cicloossigenasi o hanno mostrato una debole attività come inibitori della COX-2.

Eliminazione

Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose orale di 125 mg di rofecoxib radiomarcato, il 72% della radioattività è stato rilevato nelle urine ed il 14% nelle feci.

L’eliminazione del rofecoxib si verifica quasi esclusivamente sotto forma di metabolita per via renale. Le concentrazioni di rofecoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro 4 giorni con la monosomministrazione giornaliera di 25 mg, con un tasso di accumulo di circa 1,7, corrispondente ad una emivita di accumulo di ~17 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 120 ml/min per una dose di 25 mg.

Caratteristiche dei pazienti

Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane. Nell’anziano, rispetto al giovane, l’esposizione sistemica è maggiore di circa il  30% (vedere 4.2 ‘Posologia e modo di somministrazione’).

Sesso: negli uomini e nelle donne la farmacocinetica del rofecoxib è confrontabile.

Insufficienza epatica: nei pazienti cirrotici con lieve insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la somministrazione di una dose singola di rofecoxib da 25 mg ha determinato una AUC media simile a quella dei soggetti sani a cui è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata trattati con 12,5 mg/die per dieci giorni l’AUC media allo stato stazionario è risultata maggiore di circa il 55% rispetto a soggetti sani trattati con la stessa dose. La dose giornaliera massima di rofecoxib nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9 o albumina sierica 25-35 g/l) deve essere di 12,5 mg. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh > 9 o albumina sierica <25 g/l). (vedere 4.2 ‘Posologia e modo di somministrazione’ e 4.3 ‘Controindicazioni’).

Insufficienza renale: la farmacocinetica di una singola dose di 50 mg di rofecoxib nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio in emodialisi non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito all’eliminazione in maniera trascurabile (clearance dialitica ~ 40 ml/min). (vedere 4.3 ’Controindicazioni’ e 4.4 ‘Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

Pazienti pediatrici: la farmacocinetica del rofecoxib nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il rofecoxib non è genotossico, mutagenico o cancerogeno.

In uno studio di tossicità cronica nel ratto, basato sull’esposizione sistemica, il rofecoxib ha provocato ulcere intestinali a dosaggi comparabili e lievementi superiori al dosaggio terapeutico per l’uomo. Nel ratto, dopo esposizioni diverse volte superiori rispetto al livello terapeutico per l’uomo, sono state indotte la basofilia tubulare renale e, dopo esposizioni più elevate, necrosi della papilla renale. Anche nel cane, dopo elevate esposizioni, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali.

Studi di tossicità sulla riproduzione hanno mostrato che il rofecoxib (al dosaggio uguale o superiore 2 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo basata sull’esposizione sistemica), ha ridotto la fertilità e la sopravvivenza embrio/fetale nel ratto. E’ stata anche osservata una riduzione del diametro del dotto arterioso correlata al trattamento che è noto essere associata ai FANS. Studi di tossicità sulla riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno dimostrato l’evidenza dello sviluppo di anomalie ad un dosaggio superiore a 50 mg/kg/die (nel ratto questo rappresenta circa 29 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo, sulla base dell’esposizione sistemica). (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’ e 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’.) Nel coniglio, tuttavia, il profilo dei metaboliti non è stato determinato; ciò quindi rende difficile stabilire la rilevanza clinica di questo modello animale.

Dati provenienti da uno studio sull’allevamento crociato hanno indicato una tossicità nel neonato probabilmente dovuta all’esposizione attraverso il latte delle nutrici trattate. (vedere 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’.)

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Gomma xantana, sorbitolo 70% (cristallizzabile), sodio citrato, acido citrico monoidrato, aroma di fragola (Givaudan Roure), ed acqua purificata. Sono aggiunti come conservanti sodio metile paraidrossibenzoato e sodio propile paraidrossibenzoato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

24 mesi.

- [Vedi Indice]

Non vi sono precauzioni speciali per la conservazione.

- [Vedi Indice]

Flacone di vetro color ambra con chiusura a prova di bambino contenente 150 ml di sospensione orale. Ciascuna confezione contiene un cucchiaio dosatore in polistirene da 5 ml.

1 flacone da 150 ml

2 flaconi da 150 ml

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Agitare bene prima dell’uso.

- [Vedi Indice]

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma

Consociata della Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

1 flacone di sospensione orale da 12,5 mg/5 ml                      AIC n. 034558318/M

2 flaconi di sospensione orale da 12,5 mg/5 ml                       AIC n. 034558320/M

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Giugno 2000

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Agosto 2002