Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione
endovenosa.
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro),
corrispondente a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa.
- [Vedi Indice]
Trattamento dell'ipercalcemia neoplastica (TIH).
�
Zometa deve essere utilizzato solo dai medici esperti nella
somministrazione endovenosa dei bisfosfonati.
Adulti e anziani
La dose consig1iata di Zometa nell'iperca1cemia (calcemia
corretta con albumina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) e di 4 mg come soluzione per infusione
ricostituita e diluita u1teriormente (diluita con 50 ml di soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata
al 5% p/v), somministrata per infusione endovenosa singola in 15 minuti. I pazienti devono essere
mantenuti in un buono stato di idratazione, prima e dopo la
somministrazione di Zometa.
Pazienti con compromissione della funzionalit� renale
Non � necessario l'adattamento della dose in pazienti con
compromissione della funzionalit� renale da lieve a moderata (creatinina sierica < 400 mcmol/l o <
4,5 mg/dl).
Ulteriore trattamento
Sono disponibili dati limitati riguardo all'ulteriore
trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Per informazioni sulle modalit� di ricostituzione e
diluizione di Zometa, vedere ii paragrafo 6.6
"Istruzioni per l'impiego e la manipolazione".
�
Zometa polvere per infusione endovenosa e controindicato in
gravidanza, nelle donne che allattano, nei pazienti con ipersensibilita nota ad acido
zoledronico, ad a1tri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione.
�
Durante la terapia con Zometa, e necessario monitorare
attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, qua1i i livelli sierici
di ca1cio, fosfato e magnesio. I pazienti con iperca1cemia non trattata presentano genera1mente
un certo grado di compromissione della funzionalit� renale, pertanto deve essere
considerato un attento monitoraggio della funziona1it� rena1e.
In considerazione del potenzia1e impatto di Zometa sulla
funzionalit� rena1e e della mancanza di dati in pazienti con grave insufficienza rena1e (creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl), l'uso di Zometa non pu� essere raccomandato
in questa popolazione di pazienti a meno che i benefici non siano superiori agli eventuali
rischi.
Nei pazienti con storia pregressa o con predisposizione a
grave disfunzionalit� renale i va1ori di creatinina sierica devono essere misurati prima di ogni somministrazione. I pazienti che mostrano un evidente e grave deterioramento della funzionalit�
renale devono essere valutati in modo appropriato e deve essere adottata particolare cautela
a meno che i potenziali benefici non siano superiori agli eventuali rischi.
Poich� i dati clinici disponibili nei pazienti con grave
insufficienza epatica sono limitati, non � possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa
popolazione di pazienti.
Deve essere evitata un'eccessiva idratazione nei pazienti a
rischio di insufficienza cardiaca.
La sicurezza e l'efficacia di Zometa in pazienti pediatrici
non sono state ancora determinate.
�
Negli studi clinici Zometa e stato somministrato in
concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici,
senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l'acido zoledronico ha
dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo
P450 (vedere il paragrafo 5.2 "Propriet� farmacocinetiche") ma non sono stati effettuati
studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso
in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poich� entrambi i farmaci
possono avere un effetto additivo che d� luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi pi�
prolungati di quanto richiesto.
Prestare attenzione all'eventuale comparsa di ipomagnesemia
durante il trattamento.
�
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di acido
zoledronico in gravidanza. Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali con acido zoledronico
hanno mostrato una tossicit� sulla funzione riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3, "Dati
preclinici di sicurezza"). Alla dose pi� bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) � stata
osservata distocia. Il potenziale rischio per l'uomo non � noto. Zometa non deve essere
somministrato in gravidanza.
Non � noto se l'acido zoledronico � escreto nel latte materno.
Zometa non deve essere somministrato a donne che allattano (Vedere paragrafo 4.3).
�
Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare
veicoli e sull'uso di macchine.
�
Le reazioni avverse a Zometa sono simili a quelle riportate
per gli altri bisfosfonati e ci si pu� aspettare che si verifichino approssimativamente nel 21% dei
pazienti trattati con la dose da 4 mg, nel 24% dei pazienti trattati con 8 mg e nel 17% dei
pazienti trattati con pamidronato 90 mg. L'effetto pi� comunemente associato alla somministrazione
endovenosa di Zometa � stato l'aumento della temperatura corporea che si � verificato in
circa l'11% dei pazienti. E' stata anche osservata una sindrome simil-influenzale con febbre (7%
per la dose da 4 mg e 10% per quella da 8 mg) e dolori alle ossa (1% per la dose da 4 mg e
1% per quella da 8 mg).
Occasionalmente sono stati riportati casi di artralgia,
affaticamento, confusione, sete, pancitopenia e bradicardia (1,2% solo per il dosaggio da 4
mg). Non sono disponibili informazioni sulla reversibilit� di queste reazioni
avverse.
Frequentemente, la ridotta escrezione renale di calcio �
accompagnata da una diminuzione dei livelli sierici di fosfato (3,5% dei pazienti) che non
richiede interventi terapeutici. La calcemia pu� diminuire fino a livelli di ipocalcemia asintomatici (6%
dei pazienti).
In seguito a somministrazione di Zometa, sono stati riferiti
casi di reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea (1% per la dose da 4 mg e 3% per quella
da 8 mg) e vomito (1% per la dose da 4 mg e 1% per quella da 8 mg). Sono state osservate
anche reazioni locali nel sito di infusione come ad esempio arrossamenti o edemi (0% per la
dose da 4 mg e 1% per quella da 8 mg ).
Sono stati osservati alcuni casi di rush (0% per la dose da 4
mg e 1% per quella da 8 mg), prurito (1% per la dose da 4 mg e 1% per quella da 8 mg) e
dolore al torace (1% per la dose da 4 mg e 1% per quella da 8).
Come con gli altri bisfosfonati, sono stati riportati casi di
congiuntivite (0% per la dose da 4 mg e 1% per quella da 8 mg) e ipomagnesemia (1% per la dose da
4 mg e 0% per quella da 8 mg).
Sono stati riportati alcuni casi di compromissione della
funzionalit� renale (2,3% per la dose da 4 mg e 3,1% per la dose da 8 mg); comunque anche altri
fattori di rischio potrebbero aver contribuito in questa popolazione di pazienti gravemente
malati.
I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella I, sono
stati tratti dagli studi clinici eseguiti con acido zoledronico nella TIH:
Tabella 1
Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di
frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto frequente (>1/10),
frequente (>1/100; <1/10), poco frequente (>1/1.000; <1/100), raro (>1/10.000;
<1/1.000), molto raro «1/10.000), compresi i casi isolati.
�
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Frequente: Pancitopenia
Poco frequente: Trombocitopenia
Alterazioni del sistema nervoso
Frequente: Confusione
Poco frequente: Cefalea
Alterazioni dell'occhio
Poco frequente: Congiuntivite
Alterazioni gastrointestinali
Frequente: Nausea
Poco frequente: Vomito
Alterazioni della pelle e dei tessuti sottocutanei
Poco frequente: Prurito, rash eritematoso
Alterazioni muscoloscheletriche, dei tessuti connettivi e
delle ossa
Frequente: Affaticamento, artralgia
Poco frequente: Dolori scheletrici
Alterazioni cardiovascolari
Frequente: Bradicardia
Alterazioni renali e urinarie
Frequente: Aumento dei livelli di creatinina
Molta rara: Insufficienza renale acuta
Alterazioni generali e nel sito di iniezione
Molto frequente: Febbre
Frequente: Alterazione del gusto, sete
Poco frequente: Dolore al torace
Anomalie nei valori di laboratorio
Frequente: Ipocalcemiaipo, fosfatemia
Poco frequente: Ipomagnesiemia
�
Non esistono dati di intossicazione acuta con Zometa. I
pazienti che hanno ricevuto dosi pi� alte di quelle consigliate devono essere attentamente
monitorati. L'ipocalcemia clinicamente significativa pu� essere corretta mediante somministrazione
per infusione endovenosa di gluconato di calcio.
�
Classe farmacoterapeutica: bisfosfonati, codice ATC: M05 BA
08.
L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e
agisce specificamente a livello osseo. E' un inibitore dell'assorbimento osseo
osteoclastico.
L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo e dovuta
alla loro elevata affinit� per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo
molecolare che determina l'inibizione dell'attivit� osteoclastica.
Studi a lungo termine nell'animale hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce ilriassorbimento osseo senza influenzare negativamente la
formazione, la mineralizzazione o le propriet� meccaniche dell'osso stesso.
Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno
dimostrato che l'effetto dell'acido zoledronico � caratterizzato da una diminuzione della calcemia
e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con
ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese
approssimativamente in un intervallo di 1,2-2,5 mg.
Per verificare gli effetti di Zometa in confronto a
pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici "pivotal", in pazienti con
TIH, sono stati aggregati per un'analisi pre-definita. Zometa alla dose di 8 mg, ha
dimostrato una normalizzazione pi� veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e,
alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:
Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta
completa, (per giorno) negli studi combinati nella TIH.
�
|
Giorno 4 |
Giorno 7 |
Giorno 10 |
| Zometa 4 mg (N=86) |
45,3% (p=0,104) |
82,6% (p=0,005)* |
88,4% (p=0,002)* |
| Zometa 8 mg (N=90) |
55,6% (p=0,021) |
83,3% (p=0,010)* |
86,7% (p=0,015)* |
| Pamidronato 90 mg (N=99) |
33,3% |
63,6% |
69,7% |
*valori di p a confronto con pamidronato 90 mg
�
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia � stato
di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con
albumina sierica > 2,9 mmol/l) � variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con Zometa
rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose
da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative
tra le due diverse dosi di Zometa.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che
erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di Zometa o 90 mg di
pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con Zometa 8 mg. La risposta al trattamento in
questi pazienti e stata circa del 52%.
Poich� questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo
con una dose da 8 mg, non � disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose
da 4 mg.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia
neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido
zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravit�.
�
Gli studi di fannacocinetica dopo infusione endovenosa singola
di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 32 pazienti con metastasi ossee
hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dal dosaggio.
L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, e
eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento
bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di (t1/2alfa) 0,23 e
(t;2ß) 1,75 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di
(t1/2Y) 167 ore. L'acido zoledronico non viene metabolizzato ed � escreto immodificato
per via rena1e. Dopo le prime 24 ore il 44+18% della dose somministrata � presente nelle
urine, mentre la parte restante � legata principa1mente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo
viene rilasciato lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La
clearance corporea � del 5,6+2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso,
et�, razza e peso corporeo.
L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha
prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine
dell'infusione ma non ha modificato il valore dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica
verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilit� tra pazienti dei
parametri farmacocinetici per acido zoledronico � risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l'acido
zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica o renale
severa. In vitro, l'acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450
umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull'animale una quantit�
< 3% della dose somministrata � stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi �
un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell'acido zoledronico.
L'acido zoledronico non ha mostrato affinit� per i componenti
cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche � basso (circa il 22%) ed �
indipendente dalla sua concentrazione.
�
Tossicit� acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa
singola � risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicit� subcronica e cronica
La tollerabilit� dell'acido zoledronico � risultata buona
dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4
settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di
0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nel cane fino a 52 settimane � risultata ben tollerata.
Il risultato pi� frequente negli studi a dosi ripetute consiste
nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo
approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attivit� farmacologica del prodotto sul
riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono
dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il
parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels -NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg)
e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato
conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La
somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima
utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi tratto
gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonch� nei siti di iniezione.
Studi di tossicit� sulla funzione riproduttiva
L'acido zoledronico si � dimostrato teratogeno nel ratto dopo
somministrazione sottocutanea di dosi >0,2 mg/kg. Nel coniglio � stata osservata tossicit� materna
sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicit�.
Mutagenesi e carcinogenesi
Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si �
dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.
�
Flaconcino polvere: mannitolo, sodio citrato.
Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
�
Al fine di evitare potenziali incompatibilit�, la soluzione
ricostituita di Zometa deve essere diluita con una soluzione salina allo 0,9% p/v o con una soluzione
glucosata a1 5% p/v.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata
con soluzioni contenenti calcio come ad esempio la soluzione Ringer.
Gli studi eseguiti sui flaconi in vetro cosi come su diverse
sacche e linee di infusione costituite da polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempite
con soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno dimostrato
incompatibilit� con Zometa.
�
3 anni.
La soluzione ricostituita e chimicamente e fisicamente stabile
per 24 ore a temperatura ambiente.
�
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione in condizioni sterili.
il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e
le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono sotto la responsabilit� del
medico. Il tempo totale tra la ricostituzione, la diluizione, la conservazione in frigorifero ad una temperatura
compresa tra 2 °C e 8 °C e la somministrazione non deve superare le 24 ore.
�
Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione
endovenosa e confezionato in astucci contenenti rispettivamente 1,4 o 10 flaconcini e 1,4 o 10
fiale di acqua per preparazioni iniettabili.
Non tutte le confezioni potrebbero essere
commercializzate.
Flaconcino polvere: flaconcini di vetro incolore da 6 ml,
vetro di grado idrolitico tipo I (Ph. Eur.)
Fiala solvente: fiala di vetro incolore da 5 ml.
�
La polvere deve essere ricostituita preventivamente in 5 ml
di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando l'apposita fiala inclusa nella confezione del
prodotto. La dissoluzione della polvere deve essere completa prima del prelievo della soluzione per
l'ulteriore diluizione. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita con 50 ml di soluzione per
infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v). La soluzione
conservata in frigorifero dovr� essere riportata a temperatura ambiente prima della
somministrazione.
Se � richiesta la somministrazione di una dose pari a 8 mg
(trattamento successivo), due fiale devono essere ricostituite ciascuna con 5 ml di acqua per
preparazioni iniettabili, come gi� descritto qui sopra, e i 10 ml della soluzione risultante dovranno essere
ulteriormente diluiti con 50 ml di soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v.
�
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
�
1 flaconcino 4 mg + 1 fiala solvente 5 ml
EU/1/01/176/001 Numero di identificazione nazionale: AIC n. 035263019/E
4 flaconcini 4 mg + 4 fiale solvente 5 ml
EU/1/01/176/002 Numero di identificazione nazionale: AIC n. 035263021/E
10 flaconcini 4 mg + 10 fiale solvente 5 ml
EU/1/01/176/003 Numero di identificazione nazionale: AIC n. 035263033/E
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20.03.2001
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Marzo 2001