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 Ultimo aggiornamento: 23.12.2013

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ASMA BRONCHIALE FISIOPATOLOGIA E CLINICA

 

  In considerazione della molteplicità dei fattori scatenanti, dei complessi e multiformi aspetti patogenetici e degli aspetti clinici notevolmente diversi con cui l'asma bronchiale si manifesta, i problemi della definizione e della classificazione dell'asma bronchiale risultano di difficile soluzione e non possono ritenersi ancora del tutto risolti.

Tra le molte definizioni proposte, riteniamo che possa ancora essere considerata valida una nostra non più recente definizione, secondo cui l'asma bronchiale si deve considerare "una sindrome di iperreattività delle strutture bronchiali nei confronti di sostanze eterogenee e di altri stimoli, insorgente soprattutto in soggetti predisposti. La sindrome asmatica è caratterizzata, dal punto di vista clinico, da ricorrenti crisi di dispnea a carattere espiratorio; dal punto di vista fisiopatologico, da stenosi bronchiolare diffusa e reversibile, broncospasmo, edema ed ipersecrezione; dal punto di vista etiologico, dalla molteplicità dei fattori scatenanti, tra i quali in primo piano quelli allergici" (Serafini, 1959-1967).

Per quanto riguarda la classificazione e l'inquadramento etiopatogenetico, deve essere ricordato che nei primi decenni del secolo attuale le ricerche e le acquisizioni sull'anafilassi hanno fatto prevalere il concetto dell'etiopatogenesi allergica di tutte le forme di asma bronchiale.

Si è dimostrato in seguito che soltanto in una certa percentuale di casi (30% circa, secondo alcune statistiche) l'etiopatogenesi dell'asma bronchiale deve ritenersi esclusivamente allergica; in altri casi i fattori di ordine allergico appaiono responsabili soltanto di una quota, più o meno rilevante, della sindrome, alla cui genesi concorrono altri fattori, in particolare infettivi, ma anche di altra natura; in altri casi, ancora, soltanto fattori non allergici risultano responsabili della sindrome.

In una seconda fase fu quindi proposto (Rackemann, 1931-1947) di distinguere l'asma bronchiale in due forme principali: a)asma estrinseco, ad etiopatogenesi allergica; b)asma intrinseco, di origine non allergica.

Nell'ultimo decennio, peraltro, questa distinzione è stata ritenuta superata, soprattutto sulla base delle osservazioni dell'esistenza, nella grandissima maggioranza degli asmatici, indipendentemente dall'etiopatogenesi della sindrome, di una broncoreattività aspecifica, in parte geneticamente determinata ed in parte acquisita, caratterizzata da un'abnorme risposta broncostenotica a stimoli diversi: farmacologici (inalazione di istamina, metacolina ecc.), fisici (inalazione di nebbia ultrasonica o di polveri inerti ecc.; esercizio fisico; brusche manovre respiratorie ecc.) o chimici (sostanze irritanti micromolecolari, soluzioni iper- od ipo-osmotiche ecc.).

D'altro canto, negli ultimi anni si sono intensificate le osservazioni, condotte su casistiche assai numerose e con tecniche rigorose, secondo cui la gravità dell'asma, qualunque sia l'etiopatogenesi, è correlata ad alcuni "marker" (elevati livelli di IgE totali sieriche, elevate percentuali di eosinofili nel sangue e nel liquido di lavaggio bronchiale ecc.), comunemente ritenuti caratteristici delle sindromi allergiche respiratorie.

Inoltre, a valorizzare queste teorie unificanti delle varie forme di asma bronchiale, deve essere ricordato che recenti indagini cliniche e sperimentali, anche istopatologiche, hanno dimostrato che in tutte le forme di asma bronchiale, particolarmente nelle forme ad evoluzione protratta, si rinviene un processo flogistico dell'epitelio bronchiale.

La flogosi delle vie aeree, conseguente alla liberazione dei mediatori mastocitari con conseguente contrazione della muscolatura liscia bronchiale, provoca edema intenso della mucosa bronchiale, con successiva riduzione della pervietà delle vie aeree e limitazione del flusso, aereo, oltre ad effetti secondari, quali la riduzione della "clearance" mucociliare.

Secondo le concezioni attuali, l'asma bronchiale è una sindrome che coinvolge tutte le strutture della parete bronchiale, cioè la muscolatura liscia, l'epitelio ed i vasi, oltre alle strutture neurovegetative terminali funzionalmente collegate ed ai recettori cellulari dei mediatori degli stimoli del sistema autonomo.

Le reazioni asmatiche sono prodotte dall'attivazione, primaria o secondaria, di cellule residenti, site a livello delle strutture bronchiali, o di cellule reclutate in sede di reazione per fenomeni chemiotattici.

I risultati delle indagini più recenti hanno esteso, quindi, il fulcro dei meccanismi patogenetici dell'asma bronchiale dai mediatori alle cellule.

La risposta delle vie aeree a stimoli diversi, in particolare a stimoli specifici (allergeni), può essere una reazione di tipo immediato o di tipo tardivo e, nelle forme persistenti o recidivanti, è caratterizzata da uno stato di flogosi cronica.

Alcune recenti definizioni dell'asma bronchiale sono basate, infatti, su queste nuove acquisizioni: per l'interessamento della mucosa epiteliale si è indicata la sindrome asmatica come una "malattia dell'epitelio", mentre, per sottolineare il ruolo fondamentale dell'infiltrazione cellulare eosinofila, è stato coniato il termine di "bronchite cronica eosinofila" (Barnes, 1989).

 

 

Fisiopatologia

 

I meccanismi patogenetici dell'asma bronchiale possono essere di ordine immunologico e di ordine non immunologico.

Per quanto riguarda i fattori etiologici (fattori scatenanti), si possono distinguere, secondo Cockroft (1987):

-fattori principali (flogogeni), quali gli allergeni, le infezioni virali e le sostanze chimiche a basso peso molecolare, in grado di produrre iperreattività bronchiale e flogosi;

-fattori secondari (sintomatici), di ordine fisico, chimico o psichico, che provocano soltanto broncospasmo, ma non iperreattività bronchiale o flogosi.

 

 

MECCANISMI IMMUNOLOGICI

 

Particolare rilievo rivestono i meccanismi immunologici, che sono stati di recente ampiamente studiati, con nuove acquisizioni di grandissimo rilievo.

I meccanismi immunologici che intervengono nell'asma bronchiale sono immunoreazioni di tipo I (IgE-mediate), dovute all'incontro dell'allergene con anticorpi IgE specifici fissati ai mastociti.

 

Gli allergeni più frequentemente responsabili di asma bronchiale sono i pollini ed altri allergeni da inalazione, più raramente alimenti o farmaci.

Come è noto, i pollini rappresentano gli agenti etiologici del 30 % circa dei casi di asma bronchiale allergico, che in tale evenienza si manifesta con una tipica sintomatologia periodica stagionale; la sindrome asmatica può costituire la prima manifestazione clinica della pollinosi, ma più spesso interviene, a varia distanza di tempo, come successione morbosa di un'oculo-rinite allergica stagionale. I pollini più frequentemente in causa, nel nostro Paese, sono quelli delle Graminacee e della Parietaria, meno spesso delle Composite, delle Oleacee e di alcune piante arboree.

Tra gli altri allergeni da inalazione, si ricorda che le sindromi asmatiche sono prodotte molto spesso dai Dermatofagoidi, acari presenti nella polvere ed in vari ambienti domestici, più raramente da spore fungine (in particolare, da Aspergilli) o da forfore e derivati animali.

Gli allergeni alimentari sono raramente in causa; comunque, soprattutto nell'età pediatrica, alcuni casi di asma bronchiale sono dovuti ad ipersensibilità al latte vaccino o ad altri alimenti.

L'asma bronchiale può anche rientrare nel quadro clinico dell'ipersensibilità a farmaci; va tenuto presente, però, che l'"asma da aspirina" ( o " asma da analgesici" ) è da considerare una reazione pseudo-allergica (PAR), dovuta a meccanismi extra-immunologici.

Una sindrome asmatica, ancora, può manifestarsi, seppur raramente, come effetto collaterale indesiderato in corso di immunoterapia specifica.

Anche numerose sostanze presenti negli ambienti di lavoro possono dar luogo ad asma bronchiale professionale, che in una parte dei casi è ad etiopatogenesi allergica. Tra gli agenti responsabili figurano al primo posto gli isocianati; seguono enzimi proteolitici, varie sostanze chimiche, polveri di legno, farine, tinture, cosmetici, fibre tessili ecc.

 

L'interazione tra l'allergene e le IgE specifiche fissate ai mastociti provoca attivazione mastocitaria e, successivamente, degranulazione mastocitaria e liberazione di istamina e di altri mediatori.

Il momento iniziale dell'attivazione mastocitaria risulta costituito dal legame di allergeni (almeno bivalenti) con due molocole contigue di IgE (Jegame a ponte o fenomeno del "bridging"), fissate con il frammento Fc ai recettori mastocitari ("cross-linking" recettoriale). L'interazione allergene-IgE specifiche induce aggregazione dei recettori mastocitari per le IgE (Fcc RI) e modificazioni allosteriche sulla molecola delle IgE, con esposizione di una struttura effettrice" localizzabile nel "domain" Ce4, che rappresenta uno stimolo idoneo a produrre la degranulazione mastocitaria.

Le principali tappe dell'attivazione mastocitaria IgE mediata sono schematicamente riportate nella fig.01x.

L'attivazione dei recettori di membrana per le IgE produce non soltanto la liberazione di mediatori preformati, ma stimola anche l'attivazione di alcuni sistemi enzimatici di membrana, con conseguente produzione di altri mediatori.

Si possono così distinguere mediatori primari (granulo-associati, preformati, e membrano-derivati, neoformati) e mediatori secondari, rilasciati successivamente da diversi elementi cellulari o da vari sistemi biologici (tab.01x).

 

Tra i mediatori granulo-associati, l'istamina costituisce quello noto da più tempo e, pertanto, meglio studiato. Oltre ad essere responsabile dello spasmo della muscolatura liscia bronchiale, l'istamina esplica un pronunciato effetto di dilatazione dei piccoli vasi e determina un rapido aumento della permeabilità capillare, con fuoruscita di liquidi e di proteine plasmatiche. Deve essere ricordato che gli effetti dell'istamina sono di tipo immediato, in quanto intervengono entro pochi minuti e si esauriscono dopo poche decine di minuti.

Il fattore chemiotattico per gli eosinofili  (ECF-A) sembra invece costituito da diversi tetrapoptidi acidi, che attirano gli eosinofili in sede di reazione.

Il fattore chemiotattico per i neutrofili (NCF-A) possiede poi la caratteristica di persistere piuttosto a lungo, prolungando così gli effetti flogogeni della reazione immunitaria.

Tra gli enzimi granulo-associati, particolare importanza riveste la callicreina, strettamente correlata al sistema della coagulazione, che è in grado di dissociare il fattore XII (fattore Hageman) e di liberare bradichinina dal precursore, cioè dal chininogeno; la bradichinina svolge una spiccata azione sulla muscolatura liscia, sulla vasodilatazione e sulla permeabilità capillare. Inoltre, la callicreina converte il plasminogeno in plasmina, iniziando il processo di fibrinolisi. Tra gli altri enzimi, sono da ricordare la triptasi, le chimasi, l'arilsulfatasi A, la beta-glicuronidasi e l'esosaminidasi A.

I proteoglicani sono rappresentati essenzialmente dall'eparina, che svolge attività anticoagulante (inibendo la formazione della C3-convertasi), dal condroitinsolfato e dal dermatansolfato.

 

I mediatori membrano-derivati sono costituiti soprattutto da metaboliti dell'acido arachidonico (fig.02x).

Per quanto riguarda i composti della via ciclo-ossigenasica, si producono soprattutto PGD2, ad attività broncocostruttrice, mentre, per i composti della via lipossigenasica, il leucotriene B4 (LTB4) svolge una potente azione chemiotattica ed i leucotrieni C4, D4 ed E4 possiedono un effetto contratturante sulla muscolatura liscia bronchiale varie centinaia di volte superiore a quello dell'istamina. Attualmente, quella che un tempo veniva denominata "sostanza a reazione lenta" (SRS-A) viene identificata come una miscela di LTC4, LTD4 e LTE4. Nella patenogenesi dell'asma bronchiale questi sulfidopeptidoleucotrieni svolgono un ruolo di estrema importanza, tanto più che all'azione broncocostrittrice si associano altre azioni, quali l'aumento della permeabilità capillare, l'azione chemiotattica, l'azione ostacolante sulla "clearance" muco-ciliare e l'azione diretta sugli "irritant receptors" vagali. A differenza dell'istamina, che provoca delle reazioni di tipo immediato, i metaboliti dell'acido arachidonico producono reazioni tardive, che iniziano più lentamente e che persistono per un lungo periodo di tempo.

Un altro mediatore membrano-derivato è il fattore attivante piastrinico (PAF), un fosfolipide attualmente anche denominato AGEPC (alchil-gliceril-eterfosforilcolina), che induce aggregazione piastrinica e successiva liberazione di amine piastriniche (soprattutto serotonina). Negli ultimi anni sono state accertate altre attività biologiche del PAF: di particolare rilievo sono, oltre al potente effetto contratturante sulla muscolatura liscia bronchiale, il reclutamento e l'attivazione di eosinofili e di neutrofili; il PAF, inoltre, stimola la secrezione di LTC4 e di perossidasi dagli eosinofili.

Recentemente si è pervenuti ad importanti acquisizioni sulle correlazioni tra singoli mediatori ed alterazioni fisiopatologiche riscontrabili nell'asma bronchiale (tab.02x). In particolare, è stato documentato che:

-il ruolo predominante nello spasmo della muscolatura liscia bronchiale è sostenuto dai leucotrieni, dal trombossano, dal PAF e dall'adenosina;

-che l'edema della mucosa bronchiale è determinato prevalentemente dall'istamina, dai leucotrieni, dalle prostaglandine e dalle chinine;

-che l'infiltrazione di cellule infiammatorie delle mucose e sottomucose è attribuibile in prevalenza ad alcuni fattori chemiotattici, come l'ECF, il NCF, l'LTB4, il PAF, oltre che ad alcune citochine;

-che l'ipersecrezione mucosa è indotta soprattutto dall'istamina, dai leucotrieni e da un fattore di derivazione macrofagica (MMS = fattore macrofagico stimolante la secrezione di muco);

-che la desquamazione epiteliale e l'ispessimento della membrana basale conseguono all'azione di enzimi proteolitici, di proteine ad azione tossica, di citochine e di radicali dell'ossigeno.

Dati clinici e sperimentali suggeriscono che le componenti cellulari ed i relativi mediatori che intervengono nei singoli casi di asma bronchiale siano estremamente variabili in rapporto con lo stadio e con la gravità della sindrome asmatica.

 

I mediatori liberati o prodotti nel corso di una reazione IgE-mediata possono indurre alterazioni di tipo francamente flogistico, anche protratte nel tempo, dovute all'infiltrazione di neutrofili, eosinofili e cellule mononucleate, per l'azione dei mediatori ad azione chemiotattica.

Gli eventi associati all'attivazione mastocitari posson essere, infatti, distinti secondo Kay (1983-1990), in tre fasi (fig.03x):

-fase immediata, determinata dall'istamina, dalla PGD2 e dai leucotrieni LTC4, LTD4 e LTE4;

-fase tardiva, che compare dopo ore e si risolve anche dopo giorni, dovuta all'infiltrazione neutrofila, per azione di vari fattori chemiotattici (LTB4, NCF);

-fase flogistica, subacuta o cronica, che compare dopo ore ed è dovuta essenzialmente ad un'infiltrazione da parte di eosinofili e monociti, richiamati dall'ECF e dal LTB4.

 

Le reazioni tardive (LPR = Late Phase Reactions) sono, quindi, responsabili della flogosi allergica, che in alcuni casi di asma bronchiale è particolarmente intensa.

Deve essere considerata, inoltre, l'azione dei mediatori secondari, di origine cellulare od extra-cellulare, per cui il processo conseguente ad uno stimolo primario si mantiene con meccanismo autonomo.

Infine, va tenuto presente il ruolo dei neuropepiidi, cioè di peptidi che fungono da neurotrasmettitori, in grado di inviare segnali non soltanto tra cellule nervose ma anche tra cellule nervose ed altri elementi cellulari, per cui si comportano come neuromediatori. Ad esempio, la sostanza P facilita la degranulazione mastocitaria, mentre il VIP (Vasoactive Intestinal Polypoptide) svolge un'azione di segno opposto.

Nella flogosi allergica dell'asma bronchiale un ruolo di notevole importanza è sostenuto dai linfociti T e dalle linfochine.

Per quanto riguarda i linfociti T, nell'asma acuto si ritrovano significativamente aumentati  i linfociti con recettori per il IL-2 e HLA-DR e si riscontra un aumento dell'attività chemiotattica per i neutrofili derivata dai linfociti (apparentemente distinta da IL-1, IL-2 ed IFN-g).

Nella fase della flogosi allergica, inoltre, i linfociti T allergene-specifici possono andare incontro ad una riattivazione, con liberazione di interleuchine e di altre sostanze biologicamente attive, in grado di protrarre la flogosi tessutale e di scatenare una iperreattività tessutale aspecifica. Oltre all'azione diretta delle interleuchine, in precedenza ricordata, gli effetti della riattivazione dei linfociti T si esplicano con un'azione chemiotattica sugli eosinofili (ad opera di IL-5) e sui neutrofili (ad opera di IL-8), un'attivazione dei macrofagi alveolari (ad opera di IL-4, IFN-gamma e IFN-alfa), un potenziamento della liberazione di istamina (per azione di IL-3 e IL-4) e, infine, anche alterazioni epiteliali (basti ricordare che l'IFN-gamma provoca alterazioni delle "giunzioni strette" dell'epitelio bronchiale).

Nel complesso "network" delle reazioni immunitarie che intervengono nell'asma bronchiale un ruolo di primo piano spetta alle interleuchine (citochine), fattori solubili prodotti dalle cellule immunocompetenti, che agiscono come immunotrasmettitori, in quanto trasmettono segnali di crescita e di differenziazione ai diversi tipi cellulari. Basti pensare che l'interleuchina 4 (IL-4), secreta dai linfociti T attivati (ma anche da alcune linee di mastociti e di linfociti B) facilita la produzione di IgE, oltre ad agire come fattore di crescita e di differenziazione dei macrofagi e delle piastrine, insieme all'interluchina 6 (IL6). In merito alle altre citochine, l'intreluchina 3 (IL3) è soprattutto un fattore di crescita per mastociti e monociti, mentre l'interluchina 5 (IL5) facilita la proliferazione e l'attivazione degli eosinofili (fig.04x).

Il reclutamento, la proliferazione e l'attivazione ad opera delle interluchine T-derivate contribuiscono in maniera essenziale alla persistenza dell'immunoflogosi.

Tra l'altro, l'IL-3 può produrre una riattivazione mastocitaria, indotta anche dai mediatori liberati dalle cellule dell'infiltrato immunoflogistico.

Deve essere ancora ricordato che fattori liberatori di istamina (HRFs = Histamine Releasing Factors) vengono rilasciati, ad esempio, dai linfociti T e B, dai macrofagi, dalle piastrine, dai neutrofili e dagli eosinofili.

Sono poi da considerare i rapporti tra flogosi allergica e disregolazione neurovegetativa, per l'esistenza di numerosi neurotrasmettitori, alcuni dei quali possono indurre riattivazione mastocitaria e successiva nuova liberazione di mediatori, per cui viene a stabilirsi un complesso circolo vizioso. Tra i neuropeptidi che possono amplificare la flogosi allergica si ricordano, in particolare, le neurochinine A e B (NKA e NKB), il peptide correlato con il gene della calcitonina (CGRP) e la sostanza P (SP). Va altresì segnalato che nella flogosi allergica sussiste una diminuita produzione di encefalinasi, capace di scindere i neuropeptidi.

 

In merito all'attivazione di vari elementi cellulari che interviene delle sindromi asmatiche IgE-mediate, studi molto recenti hanno dimostrato la possibilità di un'attivazione degli eosinofili, dei macrofagi e delle piastrine, che possiedono recettori a bassa affinità per le IgE (Fce RII).

In particolare, è stata studiata l'attivazione degli eosinofili ed è stata anche dimostrata l'esistenza di una sottopopolazione di eosinofili ipodensi e parzialmente degranulati, cioè in stato di attivazione [si ricorda che nei granuli degli eosinofili sono contenute proteine dotate di notevole citotossicità, come la proteina basica maggiore (MBP) e la proteina cationica (ECP), oltre a diversi enzimi].

Nel liquido di lavaggio bronchiale (BAL) di pazienti asmatici l'aumento percentuale di eosinofili ipodensi e di mastociti degranulati costituisce il profilo citologico di più frequente riscontro; tra l'altro, la cellularità riscontrata nel BAL corrisponde quasi esattamente a quella osservabile nei prelievi bioptici.

Dopo test di provocazione con l'allergene specifico si osserva nel BAL, dopo 48 ore, un notevole incremento percentuale di eosinofili, neutrofili e linfociti T; dopo 4 giorni la percentuale di eosinofili e linfociti persiste elevata, mentre l'infiltrazione neutrofila scompare. Queste osservazioni, insieme a numerose altre, fanno ritenere che il ruolo degli eosinofili nella patogenesi dell'asma bronchiale sia senz'altro di primo piano.

Analogamente, è stata dimostrata la possibilità di un'attivazione delle piastrine, dimostrabile "in vitro", in presenza dell'allergene specifico, mediante un aumento della chemiluminescenza. Per quanto riguarda i mediatori piastrinici, un ruolo di notevole importanza nell'asma bronchiale è svolto dai radicali liberi dell'ossigeno, dotati di notevole citotossicità.

Un'attivazione dei macroiagi è stata dimostrata, in particolare, sui macrofagi alveolari ottenuti con la tecnica del BAL. Dai macrofagi attivati vengono liberati, tra gli altri, enzimi, PAF, leucotrieni e prodotti intermedi della via lipossigenasica e radicali liberi dell'ossigeno.

 

 

Le lesioni epiteliali causate dall'immunoflogosi assumono un'importanza fondamentale nel mantenimento delle reazioni asmatiche tardive e nell'instaurarsi di una broncoreattività aspecifica.

Un'azione citolesiva diretta sulle cellule epitelialiviene svolta anche dai mediatori secondari prodotti dalle cellule dell'infiltrato immunoflogistico (neutrofili, eosinofili ecc.); tra questi mediatori, particolare importanza rivestono l'elastasi e la proteina basica maggiore eosinofiloderivata.

Le lesioni dell'epitelio bronchiale, in corrispondenza delle "tight junctions", provocano esposizione dei recettori neuro-sensoriali ed abbassamento della soglia di irritazione dei recettori stessi; inoltre, si osservano un aumento delle secrezioni ghiandolari, una diminuzione della "clearance" muco-ciliare ed una diminuzione del fattore epiteliale ad azione rilassante sulla muscolatura liscia bronchiale.

Infine, deve essere ricordato che i vari mediatori che danno luogo alla flogosi allergica sono in grado di stimolare anche la proliferazione fibroblastica e, successivamente, la secrezione di collageno, con conseguenti lesioni a lungo termine, che intervengono dopo ripetuti episodi di immunoflogosi.

 

In conclusione, bisogna sottolineare che, per quanto le reazioni tardive siano conosciute da tempo, soltanto negli ultimi anni si è giunti alla dimostrazione che esse sono reazioni IgE-dipendenti.

Numerose indagini hanno posto in evidenza che le reazioni tardive e la flogosi delle vie aeree sono in grado di aumentare la reattività bronchiale; soprattutto, è stato dimostrato che le reazioni di tipo tardivo, e non quelle di tipo immediato, sono quelle che corrispondono più strettamente alla sintomatologia che si osserva nell'asma bronchiale: ad esempio, le reazioni "late" provocate nell'asmatico dopo inalazione di allergene sono associate ad un incremento della risposta bronchiale all'istamina ed alla metacolina, mentre le reazioni di tipo immediato non conducono ad un analogo aumento della reattività aspecifica.

Infatti, le reazioni bronchiali di tipo immediato sono caratterizzate clinicamente da crisi acute di asma bronchiale, conseguenti all'esposizione all'allergene specifico; si risolvono spontaneamente e la loro reversibilità è pronta e completa. Le alterazioni fisiopatologiche comprendono l'edema della mucosa, lo spasmo della muscolatura liscia e l'ipersecrezione mucosa.

Le reazioni di tipo tardivo, correlate con la flogosi, insorgono, invece, dopo un discreto intervallo di tempo (4-8 ore) dall'esposizione allergenica e possono prolungarsi nel tempo, essendo caratterizzate da particolari alterazioni fisiopatologiche di tipo flogistico (ostruzione delle vie bronchiali ad opera di tappi di muco, presenza costante di infiltrati cellulari, desquamazione epiteliale ecc.).

La broncoreattività specifica può essere messa in evidenza, clinicamente, con i test di provocazione bronchiale con l'allergene cui il paziente è sensibile.

 

 

MECCANISMI EXTRA-IMMUNOLOGICI

 

Negli ultimi anni, sulla base di numerose indagini cliniche e sperimentali, ha assunto sempre maggior consistenza l'orientamento, secondo il quale i meccanismi immunologici non possono essere considerati in ogni caso elementi patogenetici fondamentali dell'asma bronchiale.

  È stato, infatti, dimostrato che vari fattori, costituzionali od acquisiti, soprattutto flogistici, sono in grado di determinare, senza il concorso di anticorpi, una abnorme capacità di reazione dei tessuti bronchiali. Tale particolare situazione, denominata broncoreattività aspecifica, già molti anni or sono era stata considerata da Tiffeneau (1959) il substrato patologico fondamentale dell'asma bronchiale.

Soltanto da pochi anni, peraltro, si è reso possibile un approfondimento sulla natura della broncoreattività aspecifica, che può essere sostenuta da fattori diversi, che vengono schematicamente esposti nella tab.03x.

 

Per quanto concerne lo squilibrio della regolazione nervosa della broncomotilità, è nota da tempo l'esistenza negli asmatici di un'iperattività vagale. Negli ultimi anni è stato dimostrato che, nella sezione afferente vagale, si riscontra una riduzione della soglia dei recettori di irritazione; nelle vie vagali efferenti, invece, si registra un'esaltata risposta dei recettori muscarinici M1, dovuta ad un aumento del loro numero e/o della loro sensibilità, mentre si ipotizza un difetto dei recettori muscarinici M2 che inibiscono la liberazione di acetilcolina, quindi, la broncocostrizione vagale riflessa.

In merito al deficit dei recettori beta2adrenergici, trasmesso geneticamente o prodotto da fattori esogeni, soprattutto di natura infettiva virale, deve essere ricordato che in alcuni casi di asma bronchiale è stata dimostrata la presenza di autoanticorpi anti-beta2 recettori.

Sulla base di alcune indagini sperimentali è stata inoltre prospettata l'esistenza di alterazioni del sistema non-adrenergico/non-colinergico (NANC), con sbilanciamento dei rapporti tra neuropepudi ad azione broncodilatatrice (VIP, peptide istidina-isoleucina) e neuropeptidi ad azione broncocostrittrice (sostanza P e tachichinine). Deve essere considerato, in proposito, che nell'apparato respiratorio giungono numerosi peptidi circolanti (chinine, encefaline, angiotensina I, polipoptide atriale natriuretico ecc.), prodotti anche in sedi lontane, che potrebbero dar luogo ad una disregolazione del sistema.

 

Negli asmatici può sussistere anche uno squilibrio della regolazione chimica del tono broncomotore, soprattutto per uno sbilanciamento dei derivati dell'acido arachidonico, ad attività broncocostrittrice (PGF2a, PGD2, trombossani, LTC4, LTD4 e LTE4) e broncodilatatrice (PGE1, PGE2, PGI).

Uno sbilanciamento del sistema degli eicosanoidi si verifica, ad esempio, nel cosiddetto "asma da aspirina" (od asma da analgesici), che insorge nel 15-20% dei pazienti asmatici dopo ingestione di acido acetilsalicilico o di vari antiflogistici non steroidei. Questi farmaci hanno in comune la capacità di inibire la cicloossigenasi, provocando uno "shifting" del sistema verso la via della lipossigenasi, con maggior produzione di composti intermedi e di leucotrieni, a spiccata azione broncocostrittrice.

Risulta poi indubbio che una instabilità mastocitana, con facilitata liberazione di mediatori, costituisca uno dei principali fattori della broncoreattività aspecifica. Deve essere segnalato che un'attivazione mastocitaria, oltre ad essere IgE-mediata, può essere prodotta con vari altri meccanismi immunologici, oltre che con meccanismi extra-immunologici (tab.04x).

 

Altri fattori patogenetici della broncoreattività aspecifica sono rappresentati dalle alterazioni delle strutture epiteliali, mucose e sottomucose bronchiali, sempre presenti negli asmatici, indipendentemente dagli stimoli diversi (allergici, infettivi ecc.) che le hanno prodotte.

Infatti, in tutte le forme di asma bronchiale, in misura maggiore o minore a seconda dei vari elementi etiopatogenetici, i reperti istologici (bioptici od autoptici) permettono di dimostrare:

 

a)diminuzione del numero delle ciglia vibratili (fino al cosiddetto "epitelio calvo");

b)diminuzione della "clearance" mucociliare e, quindi, della velocità di trasporto del muco;

c)aumento della produzione di muco, per incremento delle cellule caliciformi e per iperplasia delle ghiandole sottomucose;

d)variazioni delle proprietà visco-elastiche del muco, che diviene molto più vischioso per diminuzione del contenuto in acqua e per un legame più stabile dell'acqua con le glicoproteine;

e)edema ed infiltrazione della mucosa, per azione di vari fattori chemiotattici.

  È stato poi ipotizzato che negli asmatici esista un'alterazione primitiva dei meccanismi di controllo della concentrazione del calcio, per cui stimoli diversi, immunologici od extra-immunologici, sarebbero in grado di indurre un'aumentata concentrazione di ioni calcio intracellulari, con conseguente facilitata contrazione della muscolatura liscia bronchiale.

Per quanto riguarda l'influenza sulla broncoreattività aspecifica di eventuali anomalie della muscolatura liscia bronchiale, è stata avanzata l'ipotesi che negli asmatici possa esservi uno "shifting" della muscolatura, dal tipo "multiunità" al tipo "unità singola", con conseguente aumentata attività contrattile spontanea ed una più elevata risposta ai segnali di controllo neuro-muscolare.

 

  È ormai, inoltre, dimostrato che la maggior parte dei fattori scatenanti l'asma bronchiale agisce inizialmente attraverso squilibri iono-osmolari, come nel caso dell'asma da esercizio fisico (aumento dell'osmolarità del liquido periciliare in seguito alla perdita di acqua con l'iperventilazione) o dell'asma da nebbia (diminuzione temporanea dell'osmolarità in corrispondenza del punto di impatto delle particelle aerosoliche); a questo squilibrio iono-osmolare farebbero poi seguito la stimolazione delle strutture sensoriali tracheo-bronchiali (recettori di irritazione, fibre C) ed il rilascio di mediatori dai mastociti intraluminali-intraepiteliali e dalle stesse cellule epiteliali.

Negli ultimi anni è risultata piuttosto sorprendente la dimostrazione che un farmaco ad azione natriuretica, la furosemide, somministrata per via inalatoria (ma non per via orale) è in grado di inibire o ridurre la broncocostrizione indotta da stimoli diversi, specifici (allergeni) od aspecifici (esercizio fisico, nebbia ultrasonica ecc.); viceversa, la furosemide per via inalatoria non esercita alcun effetto preventivo sulla broncocostrizione a riposo o sulla broncocostrizione indotta da metacolina (Bianco e Coll., 1988-1990).

Meno accertati sono tuttora i meccanismi attraverso cui la furosemide svolge il suo effetto protettivo. Il farmaco certamente inibisce il passaggio del cloro dall'esterno all'interno, attraverso il meccanismo di cotrasporto Na-Cl sito nella membrana baso-laterale delle cellule epiteliali, riducendo così la secrezione di cloro e di sodio nel lume delle vie aeree.

L'alterazione della composizione osmotica od ionica del liquido che bagna le cellule epiteliali potrebbe inibire o ridurre la liberazione di mediatori mastocitari; un'altra ipotesi è che la furosemide determini la liberazione di prostaglandine ad azione broncodilatatrice dall'epitelio delle vie respiratorie, analogamente a quanto è stato dimostrato per l'endotelio vascolare.

 

Uno dei problemi più discussi è se la reattività bronchiale aspecifica (RBA) sia geneticamente trasmessa ovvero acquisita.

A favore dell'esistenza di fattori genetici della RBA stanno i seguenti dati:

a)una RBA si riscontra nel 50% circa dei genitori sani ed in una discreta percentuale dei familiari di primo grado di pazienti asmatici, mentre è dimostrabile soltanto nel 10-15% della popolazione generale;

b)la concordanza per RBA appare significativamente più alta nei gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti, anche se sono riportati in letteratura dati discordanti;

c)in alcune specie animali esistono ceppi predisposti alla RBA.

Comunque, i dati a disposizione sembrano indicare che si eredita soltanto la tendenza allo sviluppo della RBA, per la cui estrinsecazione occorrono adeguati esogeni.

Invece, a favore dell'esistenza di fattori acquisiti nella genesi della RBA sono le osservazioni sull'insorgenza di una RBA in soggetti:

a)con pregressa virosi acuta delle vie respiratorie;

b)sottoposti a vaccinazioni con virus attenuati;

c)esposti, soprattutto per motivi professionali, a gas, polveri o sostanze irritanti micromolecolari.

Numerosi dati, clinici e sperimentali, dimostrano l'esistenza di stretti rapporti tra reattività bronchiale specifica ed aspecifica:

1)in modelli sperimentali di asma allergico la RBA aumenta parallelamente alla sensibilizzazione allergica;

2)soggetti con asma bronchiale allergico presentano una RBA nettamente maggiore rispetto ai normali ed agli allergopatici con sola rinopatia;

3)nell'asma allergico da pollini la RBA aumenta durante il periodo stagionale;

4)i test di provocazione bronchiale specifici possono indurre un aumento della RBA, spesso protratto per più mesi;

5)l'allontanamento del paziente dall'esposizione all'allergene determina, spesso, un netto miglioramento della RBA;

6)un trattamento protratto con sodio cromoglicato può prevenire, nei pollinosici, l'aumento stagionale della RBA;

7)l'immunoterapia specifica provoca spesso una diminuzione della RBA;

8)le reazioni IgE-mediate possono potenziare la RBA attraverso la flogosi allergica.

Quanto ai meccanismi di interferenza, essi appaiono essenzialmente unidirezionali, in quanto è soprattutto la broncoreattività specifica che influenza quella aspecifica, per l'azione dei mediatori ad azione flogogena.

Come dimostrato anche nell'asma sperimentale (nell'uomo ed in varie specie animali), nella sindrome asmatica, in particolare in condizioni di flogosi, si verificano essenzialmente tre distinte alterazioni fisiopatologiche, lo spasmo bronchiolare, l'edema e l'ipersecrezione, che corrispondono ad altrettante alterazioni degli elementi tessutali normali dei bronchi (muscolatura liscia, vasi ed epitelio), ivi comprese le formazioni neurovegetative funzionalmente collegate ed i recettori cellulari dei mediatori degli stimoli del sistema autonomo.

Queste diverse alterazioni fisiopatologiche intervengono, a seconda dei soggetti, in diversa combinazione tra loro; nello stesso soggetto, inoltre, possono essere variamente operanti da una crisi all'altra.

Nelle forme ad inizio brusco, senza secrezione bronchiale, l'edema sembra assumere un'importanza preminente, in associazione al bronchiolospasmo. Nelle forme, invece, ad evoluzione più lenta, accompagnate sin dall'esordio da manifesti fenomeni catarrali, è da ritenere predominante l'ipersecrezione; l'ostruzione permanente, prodotta da zaffi di muco viscido, che talvolta occludono completamente la maggior parte dei bronchioli, rappresenta il più comune meccanismo patogenetico delle forme croniche di asma.

L'ostruzione bronchiolare produce un aumento delle resistenze delle vie aeree al flusso, dando luogo ad una insufficienza ventilatoria di tipo ostruttivo. Per vincere questo aumento delle resistenze non sono più sufficienti le forze elastiche del polmone e del torace, per cui entrano in funzione anche i muscoli respiratori, soprattutto quelli espiratori.

 

Nei primi stadi dell'asma bronchiale vi è un'iperventilazione compensatoria, che si associa generalmente ad una lieve ipossiemia, talora con lieve ipocapnia. Sembra paradossale che l'iperventilazione si associ ad ipossiemia, ma bisogna ricordare che nell'asma bronchiale vi è una ventilazione ineguale, in quanto la distribuzione dell'ostruzione bronchiolare è tutt'altro che uniforme, per cui l'aria introdotta nell'inspirazione prende a preferenza le vie bronchiali in cui incontra minore resistenza; ad esempio, i distretti polmonari inferiori sovradistesi sono molto frequentemente poco ventilati.

Le modificazioni compensatorie del circolo polmonare sono insufficienti, per cui si verifica una maldistribuzione del flusso sanguigno, con conseguenti alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione, per cui la maggior parte degli alveoli risulta poco ventilata e normalmente perfusa, quindi con diminuzione del rapporto V/Q.

Si verifica anche un aumento dello "spazio morto" fisiologico, costituito dallo "spazio morto" anatomico e da quello alveolare: il primo rimane immodificato, mentre aumenta nettamente il secondo, in quanto molti alveoli non prendono parte agli scambi gassosi.

Altri distretti polmonari, invece, possono essere, nello stesso paziente asmatico, poco ventilati e poco perfusi, per cui il rapporto V/Q rimane quasi inalterato; all'estremo opposto, anche se più raramente, si possono trovare distretti polmonari discretamente ventilati e poco perfusi, quindi con aumentato rapporto V/Q.

In una evoluzione successiva, non più caratterizzata dall'iperventilazione, numerosi bronchioli divengono completamente ostruiti, per cui molti distretti alveolari non prendono parte agli scambi gassosi; si accresce il lavoro elastico della respirazione, diminuisce il volume corrente e diminuiscono anche, malgrado l'aumentata frequenza degli atti respiratori, la ventilazione/minuto e la ventilazione alveolare.

Infine, nello stato di male asmatico, in cui l'ostruzione delle vie aeree diviene ancora più serrata, subentra una relativa ipoventilazione, con grave ipossiemia e comparsa di ipercapnia. Poiché l'ipercapnia interviene spesso bruscamente, i meccanismi omeostatici non sono in grado di compensare l'alterazione dell'equilibrio acido-base, per cui si instaura una acidosi respiratoria scompensata.

Si viene in tal modo a creare un circolo vizioso, in quanto l'acidosi ipercapnica peggiora la funzionalità respiratoria, provocando un aumento del tono della muscolatura liscia bronchiale, un aumento delle secrezioni, una broncoplegia, una diminuzione della sensibilità allo stimolo broncodilatante dei farmaci beta2-agonisti.

La persistenza di uno stato ipercapnico riduce anche la sensibilità dei centri respiratori, che divengono meno eccitabili allo stimolo chimico rappresentato da un aumento della PaCO2; in caso di ipercapnia elevata, infatti, lo stimolo ipossiemico può divenire più importante dello stimolo ipercapnico nel mantenimento della ventilazione. Ciò riveste grande importanza pratica, in quanto una somministrazione inadeguata ed incontrollata di ossigeno sopprime lo stimolo ipossiemico, determinando un'ulteriore riduzione della ventilazione ed un ulteriore aumento della PaCO2.

L'acidosi ipercapnica, in associazione alla grave ipossia, provoca inoltre notevoli alterazioni dell'equilibrio idro-salino (ipoidratazione endocellulare, riduzione del potassio intracellalare ecc.) ed a carico di pressoché tutti gli organi ed apparati. Ad esempio, molteplici sono gli effetti sull'apparato cardio-circolatorio (ipertensione arteriosa, tachicardia, aumento delle resistenze del piccolo circolo ecc.); particolarmente importanti risultano anche gli effetti sul sistema nervoso, che possono giungere, in casi eccezionali, fino all'encefalopatia respiratoria.

 

 

Aspetti clinici

 

In questa sede, non risultando possibile una trattazione sistematica della clinica dell'asma bronchiale, che, peraltro, presenta molti aspetti ben noti, come quelli sintomatologici, ci si limiterà all'esposizione di alcuni aspetti di più attuale interesse, anche da un punto di vista pratico.

Saranno, pertanto, dapprima esposte alcune proposte di classificazione dell'asma bronchiale in stadi od in gradi, in rapporto alla gravità del quadro clinico ed alle alterazioni di alcuni parametri funzionali, per passare poi ad esaminare il problema della reversibilità dell'ostruzione delle vie aeree.

Verranno poi trattati, indipendentemente dall'asma clinico, alcuni aspetti dell'asma preclinico e dell'asma post-clinico, asintomatici.

 

 

CLASSIFICAZIONE DELL'ASMA BRONCHIALE

 

Sulla base di quanto riferito nel paragrafo precedente, l'asma bronchiale può essere distinto, secondo una classificazione personale (Serafini, 1969; Serafini e Bonini, 1971), in relazione all'intensità della sintomatologia, nonché ai risultati delle prove funzionali respiratorie e ad altri caratteri clinici, in:

-asma di I grado (asma lievissimo od apparentemente asintomatico), che si osserva quando il paziente presenta lievi crisi una o due volte all'anno, mentre è in grado di svolgere il suo lavoro quasi con regolarità, se non regolarmente. In questi casi il PEFR si aggira, in genere, intorno ai valori normali;

-asma di II grado (asma lieve), quando il paziente soffre di crisi episodiche o ricorrenti, che possono essere facilmente prevenute o controllate con i comuni trattamenti. Durante gli attacchi il paziente è costretto a rimanere in casa ed è incapace di svolgere, se non con difficoltà, qualsiasi lavoro; nell'intervallo tra due crisi la sintomatologia risulta scarsa. In tali casi il PEFR non scende di regola sotto i 300 l/min negli individui adulti di sesso maschile;

-asma di III grado (asma medio), quando le crisi sono frequenti e costringono il paziente in poltrona od a letto, per cui necessita una continua assistenza medica e le abitudini di vita appaiono considerevolmente alterate, con notevole diminuzione dell'attività lavorativa. Nell'intervallo tra due crisi è sempre presente una sintomatologia, seppur lieve. Il PEFR abitualmente varia tra 150 e 300 l/min;

-asma di IV grado (asma grave), quando le crisi sono più intense e frequenti e non recedono mai completamente. Il paziente è costretto a letto per parecchi mesi l'anno e necessita di una quasi continua assistenza terapeutica. In tali casi, durante i periodi di esacerbazione della sintomatologia, occorre subito iniziare una terapia intensa; spesso si rende necessaria anche l'ospedalizzazione. Il PEFR scende al di sotto di 150 l/min;

-asma di V grado (stato di male asmatico), quando gli attacchi sono straordinariamente gravi e frequenti, durano da uno a più giorni e non sono controllabili mediante somministrazione di glicocorticoidi, broncodilatatori od altri farmaci. Si rivela allora indispensabile il ricovero immediato in Centri con possibilità di trattamento intensivo. In tali casi il PEFR scende al di sotto di 100 l/min.

 

Un altro schema di classificazione dell'asma bronchiale, che ricalca il precedente, prende in considerazione lo stato della ventilazione, i valori del PEFR, della PaO2, della PaCO2 e del pH (tab.05x):

 

-I stadio (asma asintomatico), quale si può osservare nei periodi intercritici in pazienti che presentino una completa reversibilità della fenomenologia broncostruttiva. I reperti obiettivi sono del tutto normali, così come nei limiti della norma risultano essere tutti i test di funzionalità respiratoria;

-II stadio (asma lieve), con crisi episodiche o ricorrenti di scarsa entità, caratterizzate da una modesta iperventilazione e da modici segni di broncospasmo, con lieve riduzione dei test funzionali (PEFR sempre superiore a 300 l/min) e con minime variazioni dei dati emogasanalitici (lievissima riduzione della PaO2 e della PaCO2, quest'ultima a causa dell'iperventilazione);

-III stadio (asma di media gravità), caratterizzato da una notevole diminuzione dei valori di funzionalità respiratoria (con PEFR compreso tra 150 e 300 l/min), da un'ipossiemia discreta (PaO2 compresa tra 55 e 75 mm Hg) e da una frequente ipocapnia di grado variabile, legata all'iperventilazione, talora con modica alcalosi respiratoria;

-IV stadio (asma grave), non più caratterizzato dall'iperventilazione. La dispnea intensa si accompagna ad una grave diminuzione dei valori funzionali (ad esempio, PEFR compreso tra 100 e 150 l/min) e ad una notevole ipossiemia (PaO2 spesso inferiore a 50 mm Hg), mentre i valori della PaCO2 tendono ad aumentare. I reperti obiettivi, per contro, possono essere estremamente scarsi (fino al cosiddetto "silent chest"). Di estrema importanza è la valutazione dei fattori di rischio (tachicardia superiore a 130 battiti/min, comparsa di polso paradosso ecc.) e di determinati indici predittivi, il cui punto critico ("cross-over point") è costituito dall'incrocio tra la curva in discesa della PaO2 e la curva in ascesa della PaCO2. Soltanto in tal modo è possibile riconoscere tempestivamente la fase di pericolo ("danger phase") che, se non adeguatamente trattata, può condurre ad uno stato di male asmatico, potenzialmente fatale;

-V stadio (stato di male asmatico), caratterizzato da grave ipossiemia ed ipercapnia; poiché quest'ultima insorge spesso bruscamente, non intervengono in tempo i meccanismi di compenso, per cui può instaurarsi un'acidosi respiratoria scompensata, cui può associarsi un'acidosi metabolica. In questo stadio, caratterizzato da una parziale refrattarietà ai broncodilatatori, la terapia deve essere guidata da un monitoraggio continuo della funzionalità respiratoria e soprattutto dei dati gasanalitici, ematochimici ed elettrocardiografici.

 

 

REVERSIBILITA DELL'OSTRUZIONE DELLE VIE AEREE

 

Deve essere tenuto presente che una delle caratteristiche dell'asma bronchiale è rappresentata dalla reversibilità dell'ostruzione delle vie aeree, centrali e periferiche. Ciò corrisponde ad alcune definizioni, quanto mai sintetiche, che si sono volute attribuire all'asma bronchiale: "malattia caratterizzata da ampie variazioni, per brevi periodi di tempo, nella resistenza al flusso delle vie aeree" (Scadding, 1976); "malattia ostruttiva reversibile delle vie aeree" (Patty, 1978).

Si possono distinguere (Serafini,1980) diverse forme di reversibilità:

-spontanea;

-provocata da alcuni processi morbosi intercorrenti (epatiti virali, linfoma di Hodgkin, processi febbrili ecc.);

-indotta da farmaci comunemente impiegati nella terapia dell'asma bronchiale.

La reversibilità può essere totale o parziale (in quest'ultimo caso, può essere di entità diversa). In alcuni casi la reversibilità viene ottenuta facilmente con gli agonisti beta2-adrenergici, quando lo spasmo è il principale meccanismo operante; in altri casi, più numerosi, nei quali intervengono i meccanismi della flogosi, la reversibilità si ottiene con difficoltà ed è necessario somministrare, al fine di documentarla, glicocorticoidi ed altri medicamenti, in dosi adeguate e per parecchi giorni, come noi proponemmo molti anni or sono (Serafini e Di Nardo, 1955). Infatti, la reversibilità sarà di maggiore o minore rilievo in rapporto alle più o meno spiccate alterazioni anatomiche irreversibili delle strutture bronchiali.

I pazienti potrebbero pertanto essere distinti in tre gruppi, secondo lo schema di De Koch (1979):

1)pazienti nei quali sono presenti episodi di broncostruzione totalmente reversibile delle vie aeree, spontaneamente o dopo terapia;

2)pazienti con ostruzione delle vie aeree parzialmente reversibile. In detti pazienti concorrono una certa percentuale di ostruzione irreversibile ed un'altra che si concreta in episodi di ostruzione reversibile;

3)pazienti con broncostruzione irreversibile, con lesioni parenchimali e bronchiali e minime variazioni spontanee od in risposta al trattamento.

La distribuzione clinica dei pazienti affetti da sindrome broncostruttiva, secondo il quadro che abbiamo avanti delineato, offre, oltre ad un'immagine più aderente alla realtà clinico-funzionale dei singoli pazienti, anche una visione dinamica dell'evoluzione di ogni singolo caso, con possibilità di progressivo passaggio nel tempo da una situazione di broncostruzione reversibile ad una irreversibile. Ai fini diagnostici è evidente l'enorme importanza che rivestono al riguardo le prove di funzionalità respiratoria, intese a precisare la situazione fisiopatologica del soggetto affetto da una sindrome broncostruttiva, nonché il grado di reversibilità della stessa dopo opportuno trattamento (beta2-agonisti, glicorticoidi ecc.),  al fine di raggiungere il massimo valore ("the best") della reversibilità che è possibile ottenere nei singoli pazienti (Woolcock, 1989).

Il fenomeno della reversibilità deve tener conto, evidentemente, degli elementi patogenetici che hanno concorso a determinare l'ostruzione, e cioè l'edema della mucosa, la contrazione della muscolatura liscia bronchiale e le alterazioni delle secrezioni, ma deve considerare in particolare il processo flogistico dovuto ai complessi meccanismi patogenetici, immunologici e non immunologici, cui si è precedentemente accennato.

Da un punto di vista pratico, in conclusione, il medico dovrà in ogni caso di asma bronchiale proporsi di individuare la forma clinico-funzionale cui si trova di fronte, e cioè se si tratti di broncostruzione reversibile (totale o parziale) ovvero irreversibile.

Peraltro, ai fini della clinica, è essenziale distinguere due possibilità (Serafini, 1980-1983):

1)i "fast responders", nei quali una completa reversibilità dell'ostruzione è rapidamente ottenuta già dopo pochi giorni di trattamento adeguato;

2)gli "slow responders", nei quali la reversibilità dell'asma è meno pronta e spesso incompleta e può essere conseguita soltanto con un adeguato trattamento, intenso e prolungato, con glicocorticoidi. In questi casi è da ritenere che siano operanti reazioni flogistiche molto intense, di tipo "late".

 

Per una più appropriata valutazione va anche tenuto presente che la reversibilità, come risulta dalle ricerche del nostro gruppo (Toccaceli e Coll., 1982), è correlata all'età del paziente ed alla durata della malattia.

Per quanto riguarda l'età dei pazienti, la reversibilità clinica e funzionale è stata di circa il 90% nei soggetti al di sotto dei 40 anni, mentre in quelli al di sopra di età più avanzata si è dimostrata nettamente minore (dal 38 al 50%).

 

Con riferimento, poi, alla durata dell'asma, la reversibilità, clinica e funzionale, è stata-e questo ci sembra un dato di eccezionale importanza-del 100% e del 90% rispettivamente, qualora la durata della malattia sia stata minore di 2 anni, mentre la reversibilità è risultata progressivamente diminuita, fino al 42%, con l'aumento della durata della malattia stessa.

 

 

ASMA PRECLINICO

 

A prescindere dall'asma clinico, in questi ultimi tempi si è venuta delineando una diversa possibilità, quella dell'esistenza di una situazione particolare, prodromica della sindrome broncostruttiva più tipica, e cioè dell'asma bronchiale. A questo stato, che potrebbe essere definito asma pre-clinico, abbiamo dedicato e dedichiamo da tempo le nostre ricerche (Serafini, 1979-1988).

Il campo di indagine è notevolmente esteso ed è rappresentato dallo stato premorboso, che si può configurare nel complesso terreno costituzionale e nei diversi fattori predisponenti, che consentono ai fattori "trigger" di divenire operanti.

Su questo stato pre-morboso stanno affiorando in questi ultimi anni alcune acquisizioni di notevole interesse. I dati attualmente disponibili dimostrano chiaramente che alcuni individui presentano alterazioni umorali (elevati livelli sierici di IgE totali, positività dei test cutanei e/o del RAST ecc.) o funzionali respiratorie (positività dei test di broncoreattività aspecifica ecc.) caratteristiche dell'asma bronchiale ancor prima che questo si riveli, e possono essere considerati pertanto come asmatici potenziali, ovvero in uno stadio pre-clinico dell'asma bronchiale.

Poiché talune evidenze possono precedere o, comunque, preannunciare la comparsa dell'asma bronchiale, le abbiamo definite come "fattori di rischio", che possono essere distinti in maggiori o minori.

Fattori maggiori di rischio sono quei quadri clinici pre-asmatici che precedono l'asma clinicamente manifesto (asma probabile).

La comune osservazione clinica dimostra che in numerose malattie il successivo svilupparsi di asma bronchiale è più frequente di quanto potrebbe verificarsi per pura casualità. Tali affezioni, che sono da considerare quadri clinici pre-asmatici, comprendono la rinopatia vasomotoria (allergica e non allergica), la poliposi nasale, la dermatite atopica, la tracheobronchite spastica e le infezioni bronchiali ricorrenti.

Ci sia consentito, con riferimento alla rinopatia vasomotoria, ricordare alcuni dati risultanti dalle indagini condotte dal nostro gruppo (Toccaceli  eColl., 1981) in uno studio retrospettivo su 1100 pazienti allergopatici consecutivi. Su 555 asmatici, in ben 239-e cioè in una percentuale pari al 43,1%-il primo sintomo era stato rappresentato da una rinite. Un'ulteriore analisi dei singoli fattori in grado di favorire l'insorgenza dell'asma nei pazienti rinitici consentiva inoltre di documentare l'esistenza di un rischio più accentuato nei soggetti di sesso femminile, con rinite perdurante da più di 5 anni e con test cutanei positivi (soprattutto se con sensibilizzazione al Dermatophagoides pteronyssinus). Un dato di notevole interesse è inoltre emerso, nell'ambito della stessa indagine, dallo studio funzionale di un gruppo di pazienti con rinite allergica alle Graminacee, seguiti per un periodo di 4 anni. Nonostante l'assenza di sintomatologia clinica e la normalità dei comuni test spirometrici, in alcuni casi era possibile rilevare alterazioni della conduttanza specifica (sGaw) e/o del MMEF 25/75% e del "closing volume".

Tali alterazioni apparivano ancora più marcate ed interessavano un maggior numero di soggetti durante il periodo stagionale. In alcuni casi, inoltre, era presente una risposta positiva al test da sforzo ed un'abnorme labilità bronchiale.

Fattori minori di rischio comprendono quelle condizioni biologiche o funzionali che possono essere seguite dal successivo svilupparsi dell'asma (asma possibile).

A tale gruppo appartengono alcune anormalità di ordine immunologico, quali ad esempio una positività isolata dei test cutanei e/o del RAST (allergia latente), un deficit di IgA, un deficit di alcune sottoclassi linfocitarie T o del sistema complementare ed alcune anormalità di ordine non immunologico, quali ad esempio l'esistenza di una positività dei test di provocazione bronchiale con metacolina, istamina o esercizio fisico ovvero l'esistenza di una abnorme labilità bronchiale circadiana (Serafini e Bonini, 1979).

In uno studio condotto da Bonini e Coll. (1980) su 79 soggetti apparentemente sani, con o senza storia familiare di atopia, il 15 % dei soggetti con anamnesi familiare positiva per atopia mostrarono una positività del RAST per alcuni allergeni, pur in assenza di sintomi allergici; i soggetti con RAST positivo avevano, inoltre, un più alto titolo di IgE totali sieriche rispetto ai soggetti con RAST negativo. Ciò suggerisce il possibile valore predittivo della determinazione delle IgE totali e specifiche.

Lo studio della possibilità di considerare la positività del RAST come fattore rischio per lo sviluppo di un'allergia clinica è stato condotto su 20 soggetti apparentemente sani con RAST positivo. Dopo 2 anni di osservazione,3 dei 20 soggetti con storia familiare di atopia e RAST positivo svilupparono allergia clinica, mentre nessuno dei 20 soggetti di controllo presentava alcuna malattia.

Tra i fattori funzionali che possono essere considerati come fattori-rischio per asma si può ricordare l'esistenza di una anormale iperreattività bronchiale, dimostrata da differenti test di provocazione bronchiale (istamina, metacolina, esercizio fisico ecc.).

Nell'ambito della diagnosi pre-clinica dell'asma bronchiale un notevole rilievo riveste la possibile rilevazione di markers genetici. Allo stato attuale delle conoscenze si può affermare che non risulta una chiara ereditarietà delle "malattie allergiche" o delle singole malattie (asma, eczema, rinite ecc.) e neanche del tipo di sensibilizzazione, mentre sulla base degli studi condotti da Bonini e Coll. (1983) su 100 coppie di gemelli atopici si può considerare indubbio che esistono nell'asma bronchiale due fattori geneticamente determinati di maggior rilievo.

Il primo è rappresentato dalla tendenza a formare elevati livelli di IgE (e di IgG4). Il tipo di sensibilizzazione presentata da un soggetto con tendenza a formare elevati livelli di IgE specifiche dipenderà, invece, prevalentemente dalle occasioni ambientali di esposizione agli allergeni. Vari Autori hanno posto in evidenza l'importanza del rilievo di alti livelli di IgE nel sangue del cordone ombelicale o nel siero nella prima settimana di vita. Studi prospettici dimostrano che soggetti con alte IgE totali alla nascita presentano un elevato rischio a manifestare allergia clinica durante i primi due anni di vita, rispetto al resto della popolazione.

Il secondo è costituito dalla tendenza a liberare con maggior facilità mediatori da basofili e mastociti ("releasability") (Marone e Coll., 1986-1990). L'effetto genetico sulla "releasability" dei basofili circolanti è, peraltro, indipendente da quello sui livelli sierici di IgE.

 

Pur essendo noti alcuni dati favorevoli ad una trasmissione genetica dell'iperreattività bronchiale, essa appare molto spesso correlata a fattori ambientali.

 

 

ASMA POST-CLINICO (ASMA DURANTE LA REMISSIONE)

 

Tutti i soggetti asmatici che abbiano sofferto periodi di asma clinico od anche che abbiano presentato solo una volta un episodio asmatico, e che poi diventano asintomatici, rientrano in questo gruppo (Serafini e Bonini, 1986).

Peraltro, in tale evenienza soltanto ricerche molto accurate possono dimostrare se essi siano ancora da considerare come asmatici, anche se asintomatici per un lungo periodo di tempo, o se presentino qualche segno che possa essere utile ai fini della prevenzione delle ricorrenze della malattia.

Differenti prove possono essere usate per studiare la funzione ventilatoria degli asmatici durante la remissione. Queste includono prove statiche, come la spirometria e la pletismografia, e prove dinamiche come i test di provocazione bronchiale e le ripetute misurazioni dell'ostruzione bronchiale.

La maggior parte degli asmatici che sono stati studiati durante la remissione presentavano, nonostante il valore normale del FEV1, ostruzioni bronchiali subcliniche interessanti le grandi e le piccole vie aeree, come dimostrato da anormali valori della conduttanza specifica /sGaw e/o del MMEF 25-75% e del "closing volume" (Bonini e Coll., 1977). Anche i test di provocazione, specifici ed aspecifici, sono spesso positivi negli asmatici asintomatici. Si sono trovati il 43,7% di test da esercizio fisico positivi in una serie di asmatici asintomatici per lungo periodo di tempo.

Le variazioni circadiane dell'ostruzione bronchiale, di regola alte durante la fase acuta dell'asma, sono spesso elevate anche durante il periodo di remissione.   È interessante notare che alcuni pazienti rinitici mostrano una elevata labilità bronchiale (Bonini e Coll. 1980).

D'altra parte, i reperti ottenuti dalle biopsie bronchiali o dal liquido di lavaggio bronco-alveolare dimostrano l'esistenza di lesioni molto evidenti anche nelle forme lievissime di asma bronchiale (asma in remissione), tali da far pensare ad una flogosi bronchiale permanente.

 

 

Terapia

 

La precisazione, quando possibile, dei fattori etiologici e dei meccanismi patogenetici che determinano l'insorgenza ed il mantenimento delle sindromi asmatiche rappresenta la premessa indispensabile per una corretta impostazione terapeutica.

Nei casi di asma bronchiale in cui siano stati individuati i fattori etiologici responsabili delle manifestazioni cliniche, vanno attuati quei provvedimenti che consentono di attuare la cosiddetta terapia specifica.

Nel trattamento delle sindromi asmatiche, inoltre, assumono notevole importanza i provvedimenti terapeutici compresi sotto la generica espressione di terapia aspecifica, che deve tener conto dei numerosi fattori che concorrono in varia associazione al determinismo dell'affezione. In questa sede ci si limiterà ad alcune precisazioni di carattere generale, rinviando per i dettagli al capitolo dedicato alla terapia delle sindromi allergiche.

 

 

TERAPIA SPECIFICA

 

La terapia specifica delle sindromi asmatiche ad etiopatogenesi allergica si attua precipuamente con l'impiego di due metodi: l'eliminazione dell'esposizione agli allergeni responsabili e l'immunoterapia specifica.

 

L'eliminazione dell'esposizione agli allergeni responsabili della sensibilizzazione rappresenta pur sempre, qualora realizzabile, il metodo di elezione. Purtroppo, essa risulta attuabile in maniera completa soltanto in un numero limitato di casi e per alcune categorie di allergeni da inalazione o da ingestione.

Nelle sindromi asmatiche da Dermatofagoidi o da altri allergeni ambientali deve essere, comunque, sempre consigliato ai pazienti di migliorare le condizioni igieniche dell'abitazione, eliminando soprattutto vari ricettacoli di polvere. Particolare attenzione deve essere rivolta agli effetti letterecci: materassi e cuscini di lana o piume vanno eliminati e sostituiti con altri, ad esempio in gommapiuma, da rinnovare frequentemente, anche ogni 2-3 anni.

  È stato proposto anche l'uso di acaricidi per il trattamento di materiali di imbottitura, tappeti e moquettes. In alcuni casi è anche utile la quantificazione del contenuto in acari di determinati ambienti, attualmente facilitata dall'impiego di semplici test colorimetrici, che si basano sull'escrezione di prodotti azotati, sotto forma di guanina, da parte di artropodi cheliferi, come i Dermatofagoidi.

Deve essere altresì consigliato l'allontanamento di animali domestici, non soltanto nei casi di pazienti con accertata ipersensibilità a derivati animali, ma in tutti i casi di asma bronchiale. Infatti, i derivati animali possiedono un elevato potere allergenico, per cui può venirsi a creare una nuova sensibilizzazione; ancora, la polvere ambientale può facilmente essere veicolata dagli animali, con conseguente maggiore esposizione dei pazienti.

Questi semplici provvedimenti, in apparenza banali, risultano invece di estrema importanza e possono condurre di per sé ad un sostanziale miglioramento clinico nelle forme di asma bronchiale da allergeni ambientali e ad una riduzione della broncoreattività specifica ed aspecifica, indipendentemente da ogni altro trattamento, immunoterapico specifico o farmacologico (Platts Mills, 1988).

I problemi risultano, ovviamente, più complessi nei casi di asma bronchiale professionale, dovuti a sostanze presenti esclusivamente nell'ambiente di lavoro; in tali casi può essere soltanto suggerito al paziente di cambiare attività lavorativa o almeno, nel caso di lavorazioni industriali, di chiedere di essere trasferito ad altro reparto lavorativo, in modo da evitare l'esposizione diretta all'allergene.

 

L'immunoterapia specifica (ITS), che consiste nella somministrazione di estratti allergenici specifici per via sottocutanea a dosi progressivamente crescenti, consente di ottenere ottimi risultati nella grande maggioranza dei casi di asma bronchiale ad etiopatogenesi allergica, come documentato in maniera ineccepibile da numerosi studi rigorosamente controllati (Serafini e Coll., 1980; Bousquet e Coll., 1987).

Deve essere ricordato che negli ultimi anni sono state proposte, oltre alla classica via sottocutanea, vie alternative di somministrazione dell'ITS (orale, sublinguale, inalatoria); per un giudizio definitivo su questi nuovi schemi di ITS è necessario attendere i risultati di studi controllati e su vaste casistiche.

L'indicazione elettiva dell'ITS è rappresentata, infatti dalle sindromi allergiche respiratorie da allergeni da inalazione, sostenute da reazioni IgE-mediate, la cui diagnosi etiologica appaia documentata dalla positività dei test cutanei e/o dei test sierologici per la dimostrazione di IgE specifiche, nelle quali la concordanza di questi dati con quelli anamnestici assegni un indiscutibile significato etiologico alla sintomatologia clinica presentata dal paziente.

L'ITS, che deve essere considerata essenzialmente un trattamento a carattere preventivo, va attuata nelle fasi di remissione della sintomatologia e deve essere protratta per più anni consecutivi.

 

Di particolare importanza appaiono alcune recenti osservazioni secondo cui viene praticata con dosaggi sufficientemente elevati di estratti allergenici e protratta per più anni, provoca la scomparsa od una netta riduzione delle risposte tardive dopo test di provocazione specifico, oltre ad una frequente riduzione della broncoreattività aspecifica.

I meccanismi attraverso cui l'ITS agisce sono complessi e molteplici (produzione di anticorpi bloccanti della classe IgG, diminuita sintesi di IgE specifiche, progressiva iposensibilizzazione delle cellule-bersaglio ecc.) ed intervengono in varia misura nei singoli casi.   È di comune riscontro, comunque, una riduzione della reattività bronchiale specifica, dimostrabile mediante valutazione comparativa della soglia allergenica necessaria per produrre una positività dei test ovvero dei livelli dei diversi mediatori, che possono essere dosati nel liquido di lavaggio bronchiale. La minore reattività cellulare nei confronti dell'allergene specifico può essere anche valutata in vitro: ad esempio, nella maggior parte dei pazienti trattati con ITS con risultati favorevoli si osserva una riduzione della "releasability di mediatori, della proliferazione linfocitaria e della produzione di linfochine indotte dall'allergene specifico. Anche l'intensità delle positività dei test cutanei all'allergene specifico può risultare diminuita dopo ITS, sebbene questi reperti non appaiano sempre strettamente correlati al risultato clinico.

 

 

TERAPIA ASPECIFICA

 

La terapia farmacologica, che può essere impiegata anche come coadiuvante della terapia specifica, deve essere rivolta essenzialmente a prevenire ed a combattere la flogosi che, come riportato in precedenza, è alla base di tutte le forme di asma bronchiale.

Oltre alla terapia sintomatica ad azione broncodilatatrice, debbono essere attuate una terapia antiflogistica ed una eventuale terapia collaterale, che vanno praticate con vari farmaci e con modalità diverse nelle varie fasi dell'asma bronchiale, come sarà esposto nell'ultimo paragrafo, che comprenderà alcuni schemi di condotta terapeutica.

 

In merito alla terapia sintomatica ad azione broncodilatrice, debbono essere presi brevemente in esame gruppi diversi di farmaci: simpaticomimetici (beta2-agonisti adrenergici), anticolinergici (antimuscarinici) e teofillinici.

 

I simpaticomimetici possiedono vari effetti utili nel trattamento della crisi asmatica acuta: infatti, oltre alla ben nota azione rilasciante sulla muscolatura liscia bronchiale, stimolano la "clearance" muco-ciliare e, attraverso l'aumento del cAMP cellulare, riducono la liberazione di mediatori indotta da stimoli immunologici od extra-immunologici.

Tra i beta2-agonisti adrenergici si ricordano il salbutamolo, il fenoterolo e, di più recente disponibilità, il carbuterolo, il clenbuterolo, il procaterolo, il pirbuterolo e il reproterolo. Sono stati già registrati o sono in fase avanzata di sperimentazione clinica alcuni profarmaci (bitolterolo, ibuterolo, bambuterolo, broxaterolo ecc.); i cui principi attivi vengono liberati ad opera di enzimi esterasici a livello bronchiale, così da evitare la maggior parte degli effetti collaterali legati alla stimolazione dei recettori adrenergici a livello cardiaco e muscolare (tachicardia, tremori ecc.).

Tra i beta2-agonisti di più recente sintesi, saranno presto disponibili il salmeterolo ed il formoterolo, a cui lunga durata d'azione, in grado di attenuare anche le reazioni asmatiche di tipo ritardato.

Per quanto concerne la via di somministrazione, la via inalatoria deve essere considerata elettiva, anche perché consente di ottenere risultati terapeutica mente efficaci con dosi relativamente modeste di un farmaco, pressoché scevre da effetti collaterali.

Nella crisi asmatica acuta le dosi dei  beta2-agonisti per via inalatoria debbono essere largamente superiori a quelle abituali, in quanto, oltre all'esistenza di una parziale refrattarietà dei beta2-recettori, l'entità della broncodilatazione aumenta in rapporto lineare non con la dose del beta2agonista ma con il suo logaritmo. Ad esempio, in una crisi asmatica grave possono essere somministrate per via inalatoria dosi di 1000-2000 mcg di fenoterolo ovvero di 500-1000 mcg di salbutamolo, cioè l'equivalente di 5-10 puff. I migliori risultati si ottengono somministrando l'intera dose del beta2-agonista in maniera frazionata, ad esempio con due erogazioni per volta, da ripetersi ad intervalli di 10-15 minuti in caso di necessità.

 

Un problema di non trascurabile importanza è quello del frequente uso scorretto degli erogatori dosati: infatti, a parte l'abuso, a volte smodato, che non pochi pazienti ne fanno, con numerose erogazioni in rapida sequenza, si nota sovente una mancanza di sincronismo tra erogazione ed inspirazione, con conseguente deposizione del farmaco nell'orofaringe e sua successiva ingestione, la qual cosa riduce gli effetti terapeutici validi. In alcuni casi è utile l'impiego di "adattatori" interposti tra l'erogatore e la bocca del paziente; queste "camere di nebulizzazione" non soltanto permettono l'ingresso nell'albero tracheo-bronchiale di quantità sufficienti del farmaco anche in caso di mancato sincronismo tra erogazione ed inspirazione ma trattengono altresì le particelle aerosolizzate più grandi, che verrebbero altrimenti ingerite o depositate sulla mucosa oro-faringea.

 

Per via parenterale, soprattutto endovenosa, si possono raggiungere in brevissimo tempo livelli ematici molto elevati e si ottengono quasi sempre, anche negli stadi più avanzati dell'asma bronchiale, buoni effetti terapeutici. Tuttavia, in considerazione degli effetti collaterali, in particolare di quelli cardiostimolanti, aggravati spesso dalle particolari condizioni fisiopatologiche del paziente (ipossiemia, acidosi respiratoria ecc.) e del contemporaneo impiego di teofillinici, la somministrazione endovenosa di beta2-agonisti andrebbe riservata agli ambienti ospedalieri, in cui sia possibile un monitoraggio della funzionalità respiratoria e cardiocircolatoria.

Per via orale i beta2-agonisti vengono assorbiti più lentamente, per cui l'azione broncodilatatrice è piuttosto tardiva, anche se prolungata; inoltre, sono necessarie dosi molto più elevate di quelle somministrate per via inalatoria, con possibilità di più frequente insorgenza di fenomeni collaterali. Per questi motivi, a nostro avviso, la via orale può trovare indicazioni, in alternativa alla via inalatoria, soltanto nelle forme lievi di asma bronchiale e nelle fasi intercritiche, quale terapia di mantenimento, per assicurare una persistente riduzione del tono bronchiale.

 

L'impiego degli anticolinergici nella terapia dell'asma bronchiale era stato limitato in passato dai notevoli effetti collaterali; nell'ultimo decennio, però, sono stati sintetizzati farmaci antimuscarinici (soprattutto l'ipratropium bromuro ma anche l'oxitropium bromuro e la telenzepina), dotati di buona azione broncodilatatrice e pressochè privi di effetti collaterali, in quanto agiscono quasi esclusivamente a livello dei recettori M1.

 

Anche secondo la nostra esperienza l'attività broncodilatatrice degli antimuscarinici risulta inferiore e meno rapida rispetto a quella dei beta2-agonisti, anche se più duratura. Per queste caratteristiche gli antimuscarinici sembrano più idonei per un impiego nelle fasi intercritiche che per il trattamento della crisi asmatica acuta.

Di maggiore utilità, in questo senso, appaiono le associazioni precostituite di antimuscarinici e beta2-agonisti, che svolgono anche un certo effetto sulla broncoreattività aspecifica.

 

Gli effetti terapeutici dei teofillinici sono legati essenzialmente al rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e, in parte, alla riduzione della liberazione di mediatori; entrambe queste azioni appaiono correlate all'inibizione delle fosfodiesterasi, con conseguente aumento del cAMP cellulare.Recenti indagini, comunque, sembrano dimostrare altre attività dei teofillinici: un effetto sulla distribuzione intracellulare del calcio; un'azione antagonista nei confronti di alcune prostaglandine; un'azione di stimolo sulla liberazione di catecolamine endogene; un potenziamento dell'attività dei beta2-agonisti; un effetto inibente sul cGMP; un'azione antagonista sui recettori per l'adenosina; un effetto migliorativo sulla contrattilità del diaframma.

Per quanto riguarda la farmacodinamica e la farmacocinetica, è dimostrato che l'azione broncodilatatrice è correlata alla concentrazione plasmatica di teofillina, iniziando da concentrazioni di  5 mcg/ml e divenendo ottimale con valori di teofillinemia superiori a 10 mcg/ml. Va rilevato, però, che effetti collaterali da sovradosaggio (cefalea, nausea, vomito, ipotensione arteriosa, tachicardia, comparsa di aritmie, convulsioni ecc.) si osservano con valori di teofillinemia superiori a 20 mcg/ml.   È dunque evidente che, al fine di ottenere effetti terapeutici utili, in assenza di effetti indesiderati, è necessario che la teofillinemia rimanga entro un "range" compreso tra 10 e 20 mcg/ml.

Attualmente si conosce che numerosi fattori sono, però, in grado di influenzare il metabolismo della teofillina: una ridotta "clearance" si osserva, infatti, in varie condizioni (prematurità od età avanzata, obesità, epatopatie ecc.), mentre, all'inverso, un'aumentata "clearance" si rileva nell'infanzia e nell'adolescenza, nei forti fumatori, nei soggetti a diete povere di carboidrati ecc. Inoltre, può osservarsi un'ampia variabilità individuale nella risposta al trattamento teofillinico. Tutto ciò concorre a rendere indispensabile un monitoraggio dei livelli teofillinemici, al fine di adeguare i dosaggi al singolo caso, fino a giungere ad un dosaggio personalizzato.

Nelle fasi acute delle sindromi broncostruttive si impiegano derivati solubili della teofillina; la preparazione più largamente impiegata è l'aminofillina (teofillina-etilendiamina), che contiene l'86% di teofillina. In merito alla via di somministrazione, la via endovenosa rimane quella elettiva nelle fasi acute delle sindromi asmatiche. La modalità più adeguata di somministrazione consiste, a nostro parere, in un carico iniziale (5 mg/kg), per fleboclisi rapida, della durata di 20 minuti circa, seguita da una dose di mantenimento in fleboclisi lenta (0,9 mg/kg/h). Il calcolo del dosaggio da utilizzare nel singolo paziente può essere facilmente eseguito con l'ausilio di un semplice monogramma.

Una volta superata la fase acuta, si può passare alla via orale, per continuare il trattamento a scopo preventivo. La via orale, giudicata in passato poco efficace, è stata invece recentemente rivalutata, soprattutto in seguito all'introduzione in commercio di preparati di teofillina anidra a cessione controllata, per i quali è sufficiente la somministrazione due volte e, per alcuni farmaci, anche una sola volta al giorno. Il problema fondamentale del trattamento con teofillinici per via orale è quello della tolleranza: infatti, i dosaggi considerati necessari per raggiungere in fase di "steady state" una teofillinemia compresa nel "range" terapeuticamente utile sono, in genere, mal tollerati, con la comparsa di frequenti, anche se non gravi, fenomeni indesiderati (disturbi dispeptici, tachicardia, cefalea ecc.).

 

Una terapia antiflogistica preventiva, volta ad inibire (o ridurre) la liberazione di mediatori si è resa possibile, negli ultimi decenni, mediante l'impiego del sodio cromoglicato (SCG), un derivato della semne del cromom, sommmistrato per via inalatoria, sotto forma di polvere micronizzata (60-80 mg/die, in 3-4 somministrazioni) od in aerosol pressurizzato (10 mg 4/die).

Del tutto recentemente è stato sintetizzato un nuovo composto, il sodio nedocromile (sale sodico dell'acido piranochinolindicarbossilico), che si è dimostrato molto efficace nel prevenire le crisi asmatiche indotte da allergeni, esercizio fisico, nebbia ultrasonica ed anche da anidride solforosa e da adenosina, su cui il SCG esercita una scarsa azione preventiva. Tra l'altro, il farmaco previene non soltanto la reazione asmatica di tipo immediato ma anche, seppure in grado minore, l'eventuale reazione tardiva, svolgendo pertanto una spiccata azione antiflogistica. Questo farmaco, inoltre, inibisce o riduce l'attivazione di vari elementi cellulari (piastrine, eosinofili ecc.) provvisti di recettore a bassa affinità per le IgE e la chemiotassi neutrofila ed eosinofila. In studi clinici controllati il sodio nedocromile, somministrato per via inalatoria mediante erogatore dosato pressurizzato (2 puff da 2 mg ogni 6 ore), ha mostrato un buon effetto preventivo in tutte le forme di asma bronchiale, in assenza di effetti collaterali.

 

Nell'ambito di un trattamento preventivo possono essere presi in considerazione gli antistaminici di sintesi. Quelli di prima generazione non si sono dimostrati in grado (almeno nella specie umana, a differenza di quanto si è osservato in alcuni animali da esperimento) di antagonizzare-gli effetti dell'istamina sulla muscolatura liscia bronchiale.

Tra gli antistaminici di seconda generazione, di largo impiego clinico è il chetotifene, dotato non soltanto di attività antistaminica, ma anche di attività stabilizzante la membrana mastocitaria e, in parte, di attività anti-PAF, come documentato da varie indagini sperimentali. Il farmaco viene somministrato per via orale e si dimostra spesso in grado di prevenire l'asma bronchiale indotto da stimoli diversi, specifici ed aspecifici. Il trattamento deve essere protratto per più settimane (l'unico effetto collaterale di rilievo è rappresentato da un discreto effetto sedativo) prima di giudicare sull'efficacia del farmaco.

Gli antistaminici più recenti (loratadina, cetirizina ecc.) sembrano poter svolgere un ruolo utile, soprattutto a scopo preventivo. Questi farmaci, infatti, oltre ad essere dotati di un'ottima selettività nei confronti dei recettori H1 e ad essere privi di attività sedativa, presentano i vantaggi di un assai rapido inizio d'azione e di una lunga emivita, per cui può risultare sufficiente un'unica somministrazione giornaliera. Oltre all'attività antistaminica, la loratadina e la cetirizina esplicano un'azione inibente sul rilascio di istamina e di vari altri mediatori, nonché sul reclutamento e sull'attivazione di diversi elementi cellulari (eosinofili, neutrofili ecc).

 

 

Per quanto riguarda i glicocorticoidi, è ben noto che i risultati terapeutici indotti nell'asma bronchiale da questi ormonifarmaci sono da attribuire essenzialmente alla loro attività antireattiva ed antiflogistica.

Essi, infatti, oltre ad un'intensa azione antipermeabilizzante ed antiedemigena, svolgono un'azione inibente sulla proliferazione e sulla migrazione di vari elementi cellulari implicati nella risposta flogistica, esercitando anche un effetto di stabilizzazione delle membrane cellulari e subcellulari, soprattutto lisosomiali, con conseguente inibizione della liberazione di idrolasi acide, che possono incrementare e prolungare la risposta flogistica.

Di particolare importanza, per l'attività antiflogistica dei glicocorticoidi, è l'inibizione della fosfolipasi A2 (PLA2), enzima che rappresenta un elemento cruciale della risposta flogistica. Infatti, i glicocorticoidi, inibendo la PLA2, determinano una minore disponibilità di acido arachidonico libero precursore, prevenendo così la formazione di eicosanoidi (prostaglandine, leucotrieni, trombossani), importanti mediatori della flogosi.

L'inibizione della PLA2 da parte dei glicocorticoidi non è dovuta ad un effetto diretto sull'enzima, ma dipende dalla capacità degli steroidi di indurre la formazione di lipocortine, cioè di proteine ad effetto inibente sulla PLA2, che agiscono come "secondo messaggero" dell'effetto antiflogistico dei glicocorticoidi.

La via elettiva di somministrazione dei glicocorticoidi nell'asma bronchiale è quella inalatoria (2 puff di beclometasone dipropionato, flunisolide, budesonide, fluticasone ecc. 3-4 volte al giorno), in quanto consente di portare il farmaco direttamente a livello dell'organo bersaglio, cioè dell'albero bronchiale, evitando la comparsa degli effetti legati alla somministrazione sistemica.

Questo trattamento topico, praticato regolarmente ed a dosi sufficientemente elevate, appare in grado di modificare sostanzialmente il decorso dell'asma bronchiale, senza produrre, almeno alle dosi comunemente impiegate, effetti collaterali (l'unico effetto indesiderato di un certo rilievo è rappresentato, nei trattamenti protratti, da una frequente candidosi del cavo orale).

Nelle forme di asma bronchiale più gravi (stato di male asmatico e stadi più gravi dell'asma, resistenti a qualsiasi altro presidio terapeutico) i glicocorticoidi debbono essere, invece, somministrati per via generale, anche perché gli steroidi per uso topico risultano inefficaci nell'attacco asmatico acuto, in quanto, a causa dell'intensa ostruzione bronchiolare, non riescono a raggiungere le vie aeree inferiori.

Per quanto riguarda le modalità del trattamento con glicocorticoidi per uso sistemico nell'asma bronchiale, bisogna preliminarmente distinguere i trattamenti intensivi a breve termine ed i trattamenti a lungo termine.

Nel trattamento intensivo a breve termine dell'attacco asmatico acuto i glicocorticoidi debbono essere somministrati, a nostro parere, a dosi elevate (ad esempio, 40-80 mg/die di metilprednisolone ovvero 8-12 mg/die di betametasone in soggetti adulti ovvero, in età pediatrica, dosi equivalenti a 1-2 mg/kg/die di prednisone), frazionate nel corso della giornata, preferibilmente per via parenterale.

Come già accennato in precedenza, la remissione della crisi asmatica, con reversibilità totale o parziale dei vari parametri di funzionalità respiratoria, può intervenire con varie modalità: bruscamente, sin dalle prime ore o dai primissimi giorni di trattamento ("fast responders"); gradualmente, nell'arco di alcuni giorni di trattamento ("slow responders"); molto lentamente, dopo un periodo divari giorni in cui non si rileva alcuna variazione dei parametri funzionali respiratori ("apparente irreversibilità").

A nostro avviso, le dosi elevate di glicocorticoidi vanno mantenute finché gli indici di reversibilità continuino a migliorare, cioè fino a quando non si sia raggiunta una stabilizzazione di questi indici, quale massimo grado di reversibilità ottenibile nel singolo paziente in una determinata fase della sindrome asmatica. Soltanto allora si potrà procedere ad una graduale riduzione dei dosaggi, con somministrazione dei glicocorticoidi per via orale e secondo schemi terapeutici basati sulle moderne acquisizioni della cronofarmacologia (dose unica al mattino od a giorni alterni ecc.). La sospensione dei glicocorticoidi per via generale potrà poi avvenire quando dosi molto ridotte, equivalenti a l mg di betametasone a giorni alterni, si dimostrino sufficienti ad assicurare una persistente remissione della sintomatologia.

Deve essere ribadito che nelle crisi asmatiche gravi e nello stato di male asmatico, potenzialmente fatali, i glicocorticoidi costituiscono "life-saving drugs", cioè medicamenti in grado di salvare spesso la vita del paziente, per cui il rapporto costi/benefici risulta nettamente a favore di questi ormoni-farmaci, dovendo essere accettati anche gli effetti collaterali, i quali peraltro appaiono modesti nei trattamenti a breve termine.

Sulla base di questo principio, è evidente che la mancata somministrazione dei glicocorticoidi nelle crisi gravi di asma bronchiale, ed anche la loro somministrazione a dosi inadeguate, costituiscono gravi errori di omissione.

Nel trattamento a lungo termine, da noi ritenuto non consigliabile e comunque da attuare soltanto in casi assolutamente eccezionali e ben selezionati di pazienti cortisono-dipendenti, debbono essere impiegate, invece, dosi modeste di glicocorticoidi, generalmente per via orale, cioè le dosi minime sufficienti per evitare riacutizzazioni della sindrome asmatica, al riparo da eccessivi effetti collaterali. Inoltre, periodicamente, almeno una volta l'anno, deve essere effettuato un tentativo di sospensione del trattamento steroideo.

 

 

SCHEMI DI CONDOTTA TERAPEUTICA

 

Nella terapia dell'asma bronchiale deve essere ricordato che gli asmatici rappresentano un gruppo estremamente eterogeneo di pazienti, in cui si possono riscontrare: a)diversi fattori scatenanti la crisi asmatica; b)una diversa localizzazione dell'ostruzione delle vie aeree; c)un diverso grado di reversibilità; d)una disposta ai vari farmaci; e)una diversa suscettibilità alla comparsa di effetti collaterali causati dai singoli farmaci.

Da questa premessa deriva la necessità pratica di attuare la terapia dell'asma bronchiale con più farmaci a diverso meccanismo d'azione, in modo da realizzare una vera e propria strategia terapeutica, personalizzata anche per quanto riguarda il dosaggio di ciascun farmaco. Infatti, la terapia deve essere sempre individualizzata e periodicamente modificata, nei singoli pazienti, in rapporto all'evoluzione clinico-funzionale della sindrome broncostruttiva.

La condotta terapeutica, in effetti, dovrebbe essere impostata non soltanto sulla base dei dati clinici, ma anche sulla base di alcuni parametri funzionali. Ciò, ovviamente, è più facilmente realizzabile in ambiente ospedaliero; in ogni caso, comunque, alcune attrezzature semplici ed economiche, ma in grado di fornire dati sufficientemente significativi (come gli spirometri portatili o gli apparecchi per la rilevazione del picco di flusso espiratorio), sono alla portata di ogni medico e degli stessi pazienti.

 

Pur tenendo conto dei limiti sopra accennati, possono essere suggeriti i seguenti schemi di condotta terapeutica:

1)nell'asma asintomatico, cioè nelle fasi intercritiche della sindrome asmatica, deve essere attuata una terapia preventiva, basata sull'immunoterapia specifica, nelle forme in cui vi siano indicazioni a tale trattamento, e sulla somministrazione di farmaci ad azione inibente sulla liberazione di mediatori (sodio cromoglicato, nedocromile sodico ecc.). Inoltre, può risultare utile un trattamento "longterm" con broncodilatatori, in modo da assicurar una persistente riduzione del tono basale bronchiale; a questo scopo possono essere impiegati teofillinici ad azione ritardo, qualora ben tollerati, od anche beta2-agonisti, per via inalatoria o per via orale;

2)nell'asma lieve è in genere sufficiente la somministrazione di beta2-agonisti (o di associazioni con antimuscarinici) per via inalatoria o di glicocortzcoidi per uso topico;

3)nell'asma di media gravità il trattamento può essere iniziato con aminofillina in fleboclisi continua; un'alternativa è costituita dalla somministrazione di beta2agonisti e di glicocorticoidi per uso topico. Qualora non si riesca ad ottenere lo sblocco della broncostruzione, è necessario instaurare un trattamento con glicocorticoidi per via generale;

4)nell'asma grave il trattamento elettivo è con glicocorticoidi ad alte dosi per via generale, in associazione con aminofillina in fleboclisi continua. Di estrema importanza, inoltre, è l'attuazione di una ossigenoterapia controllata, oltre ad una terapia favorente l'eliminazione delle secrezionibronchiali (idratazione,farmaci fluidificantiilmuco ecc.) ed aterapie collaterali (antibiotici, cardiocinetici ecc.);

5)nello stato di male asmatico uno schema di trattamento, che può essere modificato nei singoli casi, comprende:

-glicocorticoidi ad alte dosi, anche per via venosa in infusione continua;

-aminofillina, in infusione continua, monitorando i livelli teofillinemici;

-beta2-agonisti per via parenterale, anche in fleboclisi lenta, quando non esistano precise controindicazioni (tachicardia intensa, aritmie ecc.) e sempre sotto controllo gasanalitico ed elettrocardiografico;

-ossigenoterapia controllata;

-rimozione delle secrezioni bronchiali (anche con la bronco-aspirazione);

-terapia antibiotica, mirata od a largo spettro, per combattere le frequenti sovrapposizioni infettive;

-correzione degli eventuali squilibri idro-elettrolitici (idratazione ecc.);

-correzione dell'acidosi respiratoria e metabolica;

-cardiocinetici, per combattere la frequente insufficienza cardio-circolatoria.

Quando l'evoluzione clinica (documentata, ad esempio, dalla comparsa di segni di encefalopatia respiratoria) ed i dati gasanalitici (ad esempio, aumento della PaCO2 al di sopra di 60 mmHg) indichino che il paziente non riesce a superare il periodo critico dell'insufficienza respiratoria acuta, si impone il suo immediato trasferimento in Unità di Terapia intensiva, dove possa essere praticata una ventilazione assistita.

 

 

Letture consigliate

 

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U. SERAFINI

Professore Emerito di Clinica Medica,

Università “La Sapienza”, Roma

 

E. ERRIGO

Professore Associato di Allergologia e

Immunologia Clinica,

Università “La Sapienza”, Roma

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